Antifibrinolytiques et Fibrinogène. ne. Dr.Anne-Sophie. DUCLOY-BOUTHORS, Christine NOBECOURT, Pr. Brigitte JUDE pour l ensemble l des anesthésistes

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1 Hémorragie obstétricale tricale : Antifibrinolytiques et Fibrinogène. ne. Dr.Anne-Sophie DUCLOY-BOUTHORS, Christine NOBECOURT, Pr. Brigitte JUDE pour l ensemble l des anesthésistes sistes obstétriciens triciens - sages-femmes - hématologues des centres EXADELi (Lille, Lyon croix rousse, Louis Mourrier,, Valenciennes, Roubaix, St Vincent de Paul, St Joseph, Toulouse)

2 Hémorragie obstétricale, tricale, première cause de mortalité et de morbidité maternelle En France = 25 à 30% des morts obstétricales directes = 10 décès / an Evitable dans 80 % des cas. =18 à 20% des admissions péripartum en réanimation Morbidité maternelle = 6,7 pour 1000 naissances (6,0 à 7,5): choc hémorragique, anémie sévère, complications des transfusions massives, insuffisance rénale, nécrose hypophysaire Dans le monde décès par an soit une femme toutes le 4 minutes. La moitié des morts surviennent dans les 24 heures qui suivent la naissance

3 Quels éléments cliniques associés à la gravité de l HPP? Quels éléments cliniques associés à la gravité de l HPP? maternels: âge, BMI, PMA, taux bas de facteurs de coagulation (Chauleur NOHA JTH JTH 2008); obstétricaux: multiparité, infection, grossesse multiple, hydramnios, foetaux: macrosomie, mort foetale du travail: dystocie, césarienne, pathologiques: d insertion du placenta, HRP,embolie amniotique de la délivrance: atonie, lésions filière CIVD - Fibrinolyse CIVD - Fibrinolyse 0.1 «Life threatening» PPH 0.4 Massive PPH 1500 ml 1.2 PPH 1000 ml 5 PPH 500 ml 100 births Subtil et al, J Gynecol Obstet Biol Reprod, 2004

4 Le clivage du fibrinogène (FG) en fibrine est la dernière étape de la coagulation plasmatique essentielle pour la formation du caillot et l agrégation plaquettaire. Le taux plasmatique du FG est élevé (4 à 7g/l) pendant la grossesse et le post-partum. Une diminution du taux plasmatique du FG est associé à un risque hémorragique excessif dans tous les domaines de la chirurgie Fibrinogène Monomères fibrine A Alpha Béta B Gamma Quelle est la part de ces anomalies de l hémostase l dans la sévérits rité de l HPPl HPP? Alpha A Béta B Gamma Ca ++ Thrombin IIa + fibrinopeptides A B Polymères fibrine stabilisée Fibrine Plasmine t-pa XIIIa t-pa t-pa t-pa = D Dimères + X Oligomères

5 Quelle est la part de ces anomalies de l hémostase l dans la sévérits rité de l HPPl HPP? Dans l HPP Tous les auteurs qui décrivent les grandes catastrophes hémorragiques obstétricales soulignent la part de l hypocoagulabilité Torrielli Bick Kobayashi Maki Pfanner (haemost 2008) Huissoud (BJOG 2009) Ducloy (Thromb Res 2007) Bell (IJOA 2010) Annecke (blood coag fibrinolysis 2010) La concentration du fibrinogène est le seul paramètre indépendant qui prédise une évolution sévère de l HPP. Taux FI > 4 g/l = VPN 79% [68-89%], Taux FI < 2 g/l = VPP 100% [71-100%]. Charbit J Thromb Haemost. 2007;5(2): Le maintien d un taux plasmatique du FG est crucial en association avec le traitement de l atonie dans le traitement de l HPP Pfanner (haemost 2008) Bell (IJOA 2010) Annecke (blood coag fibrinolysis 2010

6 Comment détecter d ces anomalies de l hémostase l associées à l HPP? Saignement artériel chirurgical Coagulopathie examens de laboratoire Temps de coagulation TC ROTEM Pentapharm Germany TEG Haemometics USA INR Coagucheck Roche diagnostics France

7 ROTEM en surveillance rapprochée e des paramètres de l hémostasel Corrélation excellente entre Le taux plasmatique du fibrinogène et Le MCF et l amplitude à 5 et 15min du FIBTEM Fg 10,00 8,00 6,00 groupe: Controle interne Fg 10,00 8,00 6,00 4,00 groupe: Hemorragie 4,00 2,00 2,00 0,00 0,00 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 A15 Information pertinente cliniquement et précoce 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 A15 Cyril Huissoud BJOG 2009

8 Objectifs du traitement : Obturer les plaies vasculaires et restaurer le potentiel coagulant Obturer les plaies vasculaires Traitement de l atonie utérine, Ligatures artérielles, Embolisation, Hystérectomie d hémostase Restaurer le potentiel coagulant Maintenir l hémostase primaire Moduler la génération de thrombine Maintenir le potentiel coagulant plasmatique Stabiliser le caillot Bloquer l excès de fibrinolyse

9 Techniques d hémostase d chirugicales et radiointerventionnelles Interruption du flux sanguin utérin Embolisation Triple ligature Capitonnage Compression internes des parois utérines B-Lynch Cho Robert Debré Hystérectomie hémostase

10 Maintenir l hémostase l primaire NP >50 G/mm3 Gp Ib-IX GRANULES α PL F IIa Transfuser des concentrés plaquettaires Gp IIb-IIIa F Ia 0.5 à1 CPA / 10kg pds sous réserve correction de la numération globulaire et du taux plasmatique du fibrinogène

11 Bloquer la fibrinolyse excessive et stabiliser le caillot EXTEM APTEM CT 66 s normal (38-79) CFT 274 s allongé (34-159) α 53 abaissé (63-83) MCF 40 mm abaissé (50-72) CT 56 s normal CFT 95 s normal Α 71 normal MCF 63 mm normal Allongement du tps de constitution du caillot diminution de la vitesse de constitution diminution de la fermeté du caillot Normalisation in vivo par aprotinine 20µl

12 Antifibrinolytiques Aprotinine SHER G., STATLAND B.E. Abruptio placentae with coagulaopathy: a rational basis for management. Clin.Obstet.Gynecol. 1985;28: Placental abruptio = hématome rétroplacentaire 40 patientes stade IIIB = BB DCD CIVD arrêt WO, Aprotinine 1 M vs enzyme Foy réduit le nombre de césariennes pour sauvetage maternel 1/22 vs 13/18 réduit le nombre de morts maternelles 0/22 vs 2/18

13 Essai clinique randomisé contrôlé évaluant l impact d un traitement antifibrinolytique sur le volume de l hémorragie du post-partum EXADELI étude prospective multicentrique Maternité Saint Vincent de Paul, Paris. Maternité Jeanne de Flandre, Lille. Maternité de la Croix-Rousse, Lyon. Maternité Notre Dame Bon Secours, Paris Maternité Monaco, Valenciennes. Maternité Louis Mourrier, Colombes Maternité Paul Gellée, Roubaix. Maternité Paule de Viguier, Toulouse Anne-Sophie DUCLOY-BOUTHORS Maternité Jeanne de Flandre CHRU de LILLE et l ensemble des équipes anesthésistesobstétriciens-sages-femmes-hématologues des 8 centres EXADELI

14 Mode d action de l acide tranexamique Alpha 2 antiplasmine TAFI u-pa, t-pa Acide tranexamique Molécule de synthèse Analogue de la lysine LBS H COOH H COOH Lys Lysine H 3 N H H 3 N H Chaine α Fibrine Bloque de façon réversible un des sites de liaison LBS du plasminogène et de la chaîne lourde de la plasmine (kringle 5) à la fibrine Ce mécanisme prévient la fibrinolyse: la plasmine formée ne peut se lier au fibrinogène et à la fibrine

15 T1: AVB HPP > 800ml dans les 2 heures aprés la delivrance (sac recueil systematique) Bilan biologique Changement sac gradué Pas de traitement procoagulant entre T1 et T3 C (-) RANDOMISATION En 30 minutes: sondage, DA RU, révision filière HEA et gélatines pertes pour pertes Ocytocin 30 IU T2: T minutes Bilan + hémocue Volume sac et pesée Compte arrêt HPP If débit HPP > 50 ml/10 min, Nalador 500µg / 60 min T3 : T minutes Bilan + Hémocue Volume sac et pesée Compte arrêt HPP E(+) 4g/60 min then 1g/h over 6 h If débit > 100 ml/20 min, Ressources ultimes: Fibrinogéne concentrés, FFP, rfviia / embolisation, ligatures, hystérectomie T4: T1 + 6 hrs: Bilan + Volume + compte arrêt hémorragie A tous les temps, si le débit de l hémorragie est incontrôlable = 2500 ml or > 500 ml/30 minutes, autre traitement procoagulant supplémentaire et accélération protocole autorisés Pas de traitement procoagulant autre que l exacyl entre T1 et T3

16 Résultats Réduction du volume de l HPP Entre T2 et T3 de 46% p= Entre T2 et T4 de 49% p= , ,00 80,0 0 ] Error Bars show 95,0% Cl of Mean Vol_T3T2_ml ] Réduction de volume de l HPP Entre T1 et T3 de 22% NS Entre T1 et T4 de 26% NS 40,0 0 0,00 1,00 c0_e1 en PP, Analyse de covariance ajustée sur le centre et sur le volume initial et tests non paramétriques Significatif en mitt entre T2 et T3 (p=0.037 ) T2 et T4 (p=0.049) Vol_T4T2_ml 200,00 100,00 0,00 ] ] 0,00 1,00 c0_e1 Error Bars show 95,0% Cl of Mean

17 Figure P=NS P=NS P=0.013 Vol_before_T1 Vol_T2T1 Vol_T3T2_ml Vol_T4T3_ml P= Blood loss (ml) T1,00 T2-T1 T3-T2 T4-T3 Control group T1 C0_TXA1 1,00 T2-T1 T3-T2 T4-T3 TXA group

18 Réduction significative du délai d d arrêt d de l HPP Délai d'arrêt de l'hpp ,00 400,00 S S délai en minute entre T1 et l'arrêt de l'hpp délai_t1_arrêt_hpp 300,00 S patientes dans chaque groupe C E 200,00 A A A S 600 délai T1 - Embolisation Hystérectomie C délai T1 - Embolisation E 100,00 S S A , ,00 1,00 c0_e pour un délai d embolisation identique

19 Groupe (n) Résultats morbidité Groupe Control n=74 Groupe E n=78 P HPP SEVERE HPP PERSISTANTE à T Chute hémoglobine > 4g/dl Transfusion (n) T4//J42 Total CGUA Prostaglandines // // <0.001 NS // <0.001 NS Embolisation Ligature Hystérectomie NS NNS NS

20 Group (n) Nombre de patientes Tolérance Control group n=74 4 TXA group N=78 17 p <0.01 Troubles visuels Vertiges Pas de crise d épilepsie Pas de variation de l urée sanguine et de la créatininémie Pas d altération de la diurèse Dans les deux groupes <0.01 Nausées Vomissements 1 11 <0.01 Thrombose veineuse superficielle membre supérieur / VVP 2 3 ns

21 L hypercoagulabilité gravidique persiste après s l accouchement l non hémorragique h et diminue significativement après s accouchement hémorragiqueh End Pregnancy EXTEM MCF (mm) Non Haemorrhagic post-partum Haemorrhagic post-partum Non Pregnant Haemorrhagic post-partum 2hrs CT CFT Temps (min)

22 Et cette diminution est partiellement corrigée e par l administration précoce d acide d tranéxamique End Pregnancy EXTEM MCF (mm) Haemorrhagic post-partum Exacyl 4g Haemorrhagic post-partum 2hrs Temps (min)

23 Stabilité du caillot: déficit acquis en facteur XIIIa CLI60 EX > 12% + Lysis can not be inhibited by aprotinin FG 2.4 g/l <==> 16mm Fibrogamin Behring Germany 1250 IU Factor XIII 250 IU Factor XIII/25 ml NaCl 20 µl in 300 µl citrated blood in vitro Inhibition of Lysis! 1250 IU Factor XIII in vivo stops bleeding

24 Générer de la thrombine Objectif: Renforcer la coagulation plasmatique en générant un excès de thrombine PCC Beriplex Behring Germany 1 U PCC /kg Quick 1% Novoseven rfviia Novonordisk Dk 60µg/kg = 5 à 7,5mg Plaquettes Adhésion Activation FvW Agrégation réversible Agrégation irréversible XI VIII Ca ++ V XIIa IX Va XIa Ca ++ VIIIa II XII VIIa IXa Xa IIa Ca ++ PL PL Ca ++ Fibrinogène XIII Ca ++ Ca ++ X IIa Facteur tissulaire Ca ++ VIIa Fibrine XIIIa Ca ++ VII Caillot de fibrine

25 a c Sous réserve r e de la normalité de la température, n du calcium, du ph, t de a la numération plaquettaire et i du taux plasmatique du fibrinogène ne r e Césarienne transplacentaire: : Evolution du ROTEM avant et après Novoseven E v o l u t i o n d u R O T E M Embolie amniotique : Evolution du ROTEM avant et après procoagulant pack = Fibrinogène ne PFC CPA aprotinine + Novoseven

26 Générer de la thrombine Objectif: Renforcer la coagulation plasmatique en générant un excès de thrombine Novoseven rfviia Novonordisk Dk 60µg/kg = 5 à 7,5mg 113 observations 86.7% succès Peu d EII: 4 TVP, 1 infarctus, 1 rash cutané.

27 Restaurer le potentiel coagulant plasmatique Objectif: Maintenir le taux plasmatique du fibrinogène > 4 g/l et Maintenir l activité des autres facteurs > 30% Fibrinogène : 3 à 12g = 1 à 4 flcs 1,5g Clottafact LFB France, Haemocomplettan Behring Germany Cryoprécipités PFC : ml/kg = 6 à 8 U Ratio PFC- CGR = 1 / 1

28 Restaurer le potentiel coagulant plasmatique FFP Faktor /10ml/kg /30ml/kg p - Wert F I (g/l) TRALI 18% vs 4%; p = L / 80 kg bw F II (IU/dl) F V F VII F VIII F IX F X <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 Saqih crit care med 2005;33:11 F XI F XII <0.05 <0.05

29 Restaurer le potentiel coagulant plasmatique Concentrés s de fibrinogène ne Huissoud BJOG 2009;116: The median fibrinogen incremental recovery was 10.0 (g/l)/(g/kg) Ducloy-Bouthors Critical Care 2008, 12(Suppl 2):P224 AFE Annecke Blood Coagul Fibrinolysis 21: Nathan SFAR CARO 2007 Table 2 Comparison of cost and quantity of FFP, fibrinogen concentrate and cryoprecipitate required to raise plasma fibrinogen concentration by 1 g/l in a 70-kg adult Bell IJOA 2010 FFP 4 units (1000 ml) 384 <==>Cryoprecipitate 13 units (260 ml) 478 <==>Fibrinogen concentrate 2 g (100 ml) 440

30 Restaurer le potentiel coagulant «pack procoagulant» Bilan Dès la phase II d HPP persistante (début PGE) en 20 minutes Bilan Fibrinogène ne 3g Acide tranéxamique 2g arrêt HPP Acide tranéxamique 0.5gh pdt 6h Bilan HPP >50ml/10min ou > 2500ml Bilan Bilan Fibrinogène ne 3 à 9g Acide tranéxamique 2g FFP ratio 1/1CGR (FV) CPA (NP) PCC (FII FX) FXIII arrêt HPP Acide tranéxamique 0.5gh pdt 6h Bilan r FVIIa