MAT et Grossesse. CJN MARSEILLE Mars 2010 Yahsou DELMAS Service de Néphrologie CHU Bordeaux

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1 MAT et Grossesse CJN MARSEILLE Mars 2010 Yahsou DELMAS Service de Néphrologie CHU Bordeaux

2 Définitions

3 Définition : microangiopathie thrombotique Anémie Hémolytique Mécanique Thrombopénie Périphérique Défaillance d organe

4 Définitions des termes obstétriques HTA gravidique (HTG) : PAS >140 mm Hg et/ou PAD >90 mm Hg après 20 SA et disparaissant avant fin 6ème sem postpartum Prééclampsie (PE) = HTG + protéinurie (> 0,3 g/24h) PE Sévère = PE + HTA sévère (PAS > 160 mm Hg et/ou PAD > 110 mm Hg) Et/ou atteinte rénale : oligurie ou créat > 135µM ou protu >5 g/j OAP ou barre épigastrique persistante ou HELLP syndrome éclampsie ou atteinte SNC (tb visuels, ROT polycinétiques,céphalées), Plq < /mm 3 Hématome Rétro Placentaire (HRP) ou retentissement foetal. PE précoce : survenant avant 32 SA HELLP syndrome : hémolyse + cytolyse hépatique + Tp Jan 2009 : Recommandations formalisées d experts communes SFAR/CNGOF/SFMP/SFNN

5 MAT et Grossesse =? Prééclampsie 5% des G HELLP 5% des PE SHAG PTT SHU.

6 Données de physiopathologie

7 Données de physiopathologie Préeclampsie

8 Prééclampsie : Anomalie de l invasion trophoblastique 1/ Invasion trophoblastique de la décidua NORMAL 2/ Vascularisation du trophoblaste 3/ Remodelage des A spiralées par le trophoblaste PREECLAMPSIE Karumanchi SA, Kidney Int 2005

9 Défaut de différenciation trophoblaste Normalement : switch phénotype épithélial endothélial CYTOTROPHOBLASTE INVASIF Placenta Normal Placenta Prééclampsie E Cadherine, α6β VE cadherine αvβ Défaut de coopération maternelles NK // trophoblastiques fœtales (Parham P, J exp med 2004) O2 faible ( 9 SA): favorise phénotype invasif avec mitoses (prolifération) du CT élevé (10 SA< ): favorise différenciation «vasculaire-endothéliale» du CT

10 Balance anti/pro angiogénique Soluble fms-like tyrosine kinase-1 : sflt-1 Variant du récepteur membranaire Flt-1 du VEGF et de PlGF Maynard SE, J Clin Invest 2003

11 Balance anti/pro angiogénique Soluble fms-like tyrosine kinase-1 : sflt-1 Variant du récepteur membranaire Flt-1 du VEGF Libéré par le placenta dans la circulation maternelle sflt-1 surexprimé chez la rate gestante HTA, protéinurie et endothéliose glomérulaire Maynard SE, J Clin Invest 2003

12 Balance anti/pro angiogénique Dysfonction endothéliale Karumanchi SA, Kidney Int 2005

13 Levine R, N Engl J Med 2004

14 Prééclampsie : Dysfonction endothéliale Soluble endoglin : seng Forme clivée, tronquée d un co-récepteur de TGF exprimé par la E et le syncytiotrophoblaste Dans la prééclampsie 2-3 mois avant les S. cliniques // Sévérité de la prééclampsie Inhibition de l action de TGF 1 sur la E (altération liaison au R) (-) activation enos (-) vasodilatation ( prostacycline) Venkatesha S, Nat Med 2006

15 Prééclampsie : valeur prédictive couple sflt et seng Odds Ratios ajustés pour prééclampsie préterme (A) ou à terme (B) selon le ratio sflt1:plgf et le taux de seng Si élevés, risque x 31!! Levine K, NEJM 2006

16 Prééclampsie : Dysfonction endothéliale Système Rénine-Angiotensine Grossesse normale : SRA (rénine ovarienne et déciduale)// densité de R à AgII réponse vasoconstrictrice à l AgII Prééclampsie : SRA // sensibilité des R à AgII Hétérodimérisation R à AgII et R à bradykinine (AT1-B2) 1 AC anti AT1 facilitants, implication de R 1 adrénergiques 2 Stimulant la sécrétion de sflt Chez 70% PE, - chez 80% Ctr 4 1_AbdAlla &al, Nat Med _Wallukat &al, J Clin Invest _ Zhou &al, Hypertension _Herse &al, Hypertension 2009

17 Dysfonction endothéliale : rôle du SRA Shah DM, Am J Physiol Renal Physiol 2005

18 Voie COMPT 2 ME 2 Me oestradiol, placenta [2 Me O] pendant la G Déstabilise les microtubules et inhibe HIF-1 α G chez souris Comt-/- vs Comt +/+ délivrance prématurée, perte fœtale >, poids placenta/decidua <, Nb infarctus placentaire > sflt 1 et HTA, pu Chez les humains? Kanasaki, Nature Jun 19;453(7198):1117

19 Voie COMPT 2 ME 2 Me oestradiol, placenta [2 Me O] pendant la G Déstabilise les microtubules et inhibe HIF-1 α G chez souris Comt-/- vs Comt +/+ délivrance prématurée, perte fœtale >, poids placenta/decidua <, Nb infarctus placentaire > sflt 1 et HTA, pu Chez les humains? Kanasaki, Nature Jun 19;453(7198):1117

20 Voie COMPT 2 ME 2 Me oestradiol, placenta [2 Me O] pendant la G Déstabilise les microtubules et inhibe HIF-1 α G chez souris Comt-/- vs Comt +/+ délivrance prématurée, perte fœtale >, poids placenta/decidua <, Nb infarctus placentaire > HTA, pu Chez les humains? Kanasaki, Nature Jun 19;453(7198):1117

21 Voie COMPT 2 ME 2 Me oestradiol, placenta [2 Me O] pendant la G Déstabilise les microtubules et inhibe HIF-1 α G chez souris Comt-/- vs Comt +/+ délivrance prématurée, perte fœtale >, poids placenta/decidua <, Nb infarctus placentaire > HTA, pu Chez les humains? Kanasaki, Nature Jun 19;453(7198):1117

22 Sb des CE vasculaires au climat anti angiogénique Balance anti/proangiogénique Ischémie Placentaire? Adaptation Beaufils et al. d après Sibai B, Lancet 2005;365:785

23 Facteurs favorisants L ischémie placentaire apparaît d autant plus que: l utérus est primipare (vascularisation peu développée) les besoins en O 2 sont accrus (grossesse gémellaire) s il existe une hypovolémie les Vx sont pathologiques (athérome, diabète, collagénose, ) il existe une thrombophilie (Mutation de Leiden,II, SAPL,

24 Prééclampsie : Dysfonction endothéliale Cardiovasculaire Vol Plasma RVP et PA PCap pulm ou PVC Contractilité Poumons OAP SDRA Reins Endothéliose glomérulaire Protéinurie DFG Créatininémie NTA, nécrose corticale Dysfonction endothéliale Activation // Altération Agents prostanoïdes, procoagulants, vasoconstricteurs Expression de molécules d adhésion Fœtus RCIU Mort foetale Foie Dépots de fibrine Nécrose périportale Enzymes hépatiques Hémorragie sous capsulaire HELLP SNC Oedeme Ischémie//infarctus//Hémorragie Vasospasme Troubles visuels Encéphalopathie hypertensive Eclampsie

25 Données de physiopathologie Conséquences SHAG

26 L histoire de Mme F 29 ans Pas d ATCD notable G1P0 H clinique pour métrorragie Présente depuis 5j : OMI, ictère Pas de notion d HTA Constat MFIU, accouchement par voie basse car début de W spontané

27 L histoire de Mme F 29 ans Hémorragie de la délivrance Tableau de CIVD avec persistance hémorragie Hb 5.6g/dl Plq TP 27% Fg 0.7g/L Transfert CHU pour embolisation utérine après 3CGR, 3PFC, 2.5L de remplissage

28 L histoire de Mme F 29 ans A J2 transfert néphrologie en raison oligurie créatinine > 400µM, diagnostic HELLP Hb 9.9g/dl, PNN 15500, Plq 64000, LDH 1110, Hpt <0.3g/L, protéinurie 1.5g/L (hématurie++) Schizocytes 2-1% ASAT 3N, ALAT 2N, GGT 4N, PAL 2N Bili totale 240µM dont 139µM conjuguée TP 39%, FV 48%, fg 1.4g/L (N2-5)

29 L histoire de Mme F 29 ans Interrogatoire : symptômes avant H Polyuro-polydispsie normo à hypoglycémique Vomissements+++ Avant l accouchement et l hémorragie Hb 16g/dl, Plq , TP 43%, fg 1.2g/L ASAT 4N, ALAT 7N, PAL 5N Créatinine 300µM, hyperuricémie 600µM Tableau typique de Stéatose Hépatique Aigue Gravidique ou «SHAG»

30 SHAG : des chiffres approximatifs 1/10000 accouchement? Sous estimé? Parfois associé HTAG (50%), HELLP (20%) Grossesses multiples, nulliparité 3 ème Trimestre Symptômes évocateurs : à rechercher +++ : outre la polyuro-polydipsie normog

31 Nécrose périportale, dépôts de fibrine (HELLP) Microvésicules lipidiques (SHAG) Vigil-De Gracia P, Int J Obst Gyn, 2001

32 SHAG et anomalie de la béta oxydation des acides gras SHAG dans 31 à 79% des grossesses dont le fœtus déficitaire en enzyme LCHAD. oxydation des AG = au niveau mitochondrial, source ATP CŒUR, MUSCLE, glucogénèse au niveau du foie.

33 SHAG et anomalie de la béta oxydation des acides gras JEUN, hypercatabolisme voie de secours avec oxydation des AG acetyl CoA source Energie Déficit HomoZ fœtus, HétéroZ mère : accumulation systémique AG + TG + dérivés toxiques surcharge lipidique diffuse (foie, rein, ) dysfonction endothéliale

34 SHAG et anomalie de la béta oxydation des acides gras Déficit chez l enfant, avec période néonatale ou qques mois // FD = jeun +++ Risque métabolique chez l enfant : Hypoglycémie sans cétose Stéatose à encéphalopathie hépatique Cardiomyopathie dilatée ou hypertrophique Rhabdomyolyse Convulsions Rétinopathie pigmentaire Mort subite

35 SHAG et anomalie de la béta oxydation des acides gras «En cas de HELLP syndrome sévère et surtout en cas de SHAG, il est possible de discuter un dépistage néonatal du déficit en LCHAD. A défaut, il est conseillé une surveillance attentive du nourrisson et la réalisation d un profil des acides gras à chaîne longue»* Maman = Vigilance 2 ème trimestre :créatinine, ac urique, AT III Alerte si anorexie, vomissements, fièvre Bébé= Profil acyl carnitine +/- rech m1528 G>C LCHAD *Jan 2009 : Recommandations formalisées d experts communes SFAR/CNGOF/SFMP/SFNN

36 Données de physiopathologie HELLP // ADAMTS 13, cpt// SHUa

37 HELLP, facteur Von Willebrand La dysfonction endothéliale: ratio propeptide/mature vwf vwf actif dans circulation générale + activité ADAMTS 13 Hulstein & al, J Thromb Haemost 2006

38 HELLP et régulation de la voie alterne du complément? Fakhouri & al,blood. 2008;112: )

39 Et complément-shua-grossesse? 21 SHUa associé à une G dont 18 an cpt + 79% poussée post-partum (data sur 19 ptes) Termes des poussées per-g 4, et 36 SA 14% précédé de PE 81% Hémodialyse et 62% IRT Pour les mutations du H : moins centrées sur SCR Risque max de poussée SHU parmi mutation cpt au cours 2ème G Sur 103 G chez 44 patientes an cpt : 4,7% perte BB, 7,7% preeclampsie, 17,4% poussée SHU Fakhouri et al., JASN 9 mars 2010!!

40 En pratique.?

41 En pratique.? Vigilance sur les maladies rares Où il existe des conduites préventive ou thérapeutique SPECIFIQUE délivrance placenta Par exemple le PTT

42 Melle D, 23 ans ATCD IVG en 1999 Césarienne à 24 SA en 2002 tableau de HELLP syndrome (?), pas de signes neuros, perte du BB à J3. Résolution spontanée Pas d anomalie du bilan (?) au décours 2003 hospitalisation à 17 SA d une troisième grossesse pour

43 Céphalée, asthénie, ecchymoses cutanées, TA 130/90, pas d oedeme Anémie (8,2 g/dl), hémolytique (LDH > 3000, Hpt < 0,01), COOMBS -, Schizocytes + (dans un 2nd temps) Thrombopénie /mm3, TCA, TP, Fg N Uricémie 200 µm, ASAT, ALAT N Urée 3,7 mm, Créatininémie 59 µm Protéinurie : +++, hématurie : -, leucocyturie : Plasmaphérèse quotidienne au PFC Corticothérapie orale 1 mg/kg/ j RCIU majeur et ITG décidée, enfant décédé in utéro la veille à 24 SA.

44 Normalisation de tous les paramètres biologiques sous plasmaphérèse et après l accouchement, sevrage rapide Bilan auto-immun Pas d ATCD d ictère néonatal non lié à une incompatibilité rhésus Aucun ATCD familial de thrombopénie

45 POURTANT Bilan à 2 mois de la dernière plasmaphérèse : Activité protéase du VWF effondrée < 5% Absence d inhibiteur Sœur jumelle homozygote, idem Parents profil hétérozygote, père et mère respectivement à 45% et 32% d activité (N %)

46 Classiquement, dans le PTT : ATCD personnel Ictère néonatal sévère thrombopénie, diagnostic PTI Période de survenue Premiers symptômes 55% 2ème TRI (Martin et al. AJOG 2008) Pas de correction à la délivrance CONTRE-EXEMPLE

47 ATCD Mlle B, 24 ans Tabagisme modéré, poursuivi 5 cig/j pdt grossesse Première grossesse, Hospitalisation à 30 SA pour prééclampsie = HTA (170 TAS) + albuminurie., Céphalées, myodesopsies, oedeme du visage Douleurs épigastriques et basi-thoraciques se projetant entre les omoplates

48 Césarienne en urgence = J0 Petit garçon de 1320g Maman : ASAT max 94, ALAT max 162 UI/L, J-2, J-1 Hb min>9g/dl, plq min J2, schizocytes : ND Haptoglobine 0,45 J-1, <0,08 J0 puis?? LDH 348 J-1 à max 848 J+4 puis?? Créat max 70 µm Résolutif SPONTANEMENT sans plasma Traitement par Loxen + HBPM 1 mois post partum

49 Enfant décédé à 6 semaines de vie d hémorragie digestive en rapport avec la prématurité Autopsie = entérocolite hémorragique. Placenta 230g pour 300g attendu. Infarctus multiples.

50 3 mois post-partum Normalité de la TA Normalité du bilan NFS, LDH, Hpt, Protéinurie Bilan de thrombophilie négatif ACAN négatifs ADAMTS 13 fait sur plq, contexte d hémolyse à minima 5%, sans inhibiteur Activité père 22%, mère 52%

51 PERSPECTIVES thérapeutiques pour PTT congénital Restitution de l activité protéase du VWF Infusion de 10 à 15 ml/kg de PFC pour un ADAMTS 13 à 15%? Une très faible activité protéase suffit Périodicité à définir : toutes les 2 à 4 sem? Ou + souvent car production de multimères ++ pendant la grossesse

52 SUIVI Melle B. pour deuxième grossesse PFC 1200 ml/2sem

53 SUIVI Melle B. pour deuxième grossesse PFC 1200 ml/2sem 1200 ml/sem

54 SUIVI Melle B. pour deuxième grossesse 1200 ml/2sem 1200 ml/sem

55 SUIVI Melle B. pour deuxième grossesse

56 ADAMTS 13 et grossesse N Baisse progressive à partir fin 1er Tri-début 2e (moy 52%, range 22-89%) Nullipares 65% < multipares 83% 94% 64% 64% (Sanchez-Luceros A, Thromb Haemost 2004; 92:1320) En parallèle, augmentation du facteur VonWillebrand Activité protéase et G normale Mannucci et al., Blood 2001

57 PTT et grossesse Grossesse = mode de présentation du PTT dans 10-25% des cas (Ezra Am J Hematol 1996, McCrae Semin Hematol 1997) 60-90% de risque de récidive pdt G (Vesely SK, Transfusion 2004; 44:1149) Premiers symptômes 55% 2ème TRI, 12% 1 ier TRI, 33% 3 ème TRI (Martin JN, AJOG 2008; 2008;199(2):98) RCIU et infarctus placentaires (Wurzei JM, N Engl J Med 1979; 301:503)

58 Cas rapportés PTT et G Etude , Tennessee Mortalité Maternelle 2/11 Perte Fœtale 3/10 Egerman Am J Obstet Gynecol 1996 Oct;175(4 Pt 1):950-6

59 Cas rapportés PTT et G 2006 : Scully, Blood Coagul Fibrinolysis, 17: patientes, diagnostic préalable ou pendant la grossesse de PTT (centre de référence Londres) Sous aspirine au long cours, ajout HBPM au diagnostic de G si pas déjà TTT (patiente 3), sauf 1 patiente (HBPM post-p), patiente 5.

60 Patiente, âge PTT ATCD ATCD G Début TTT TTT par PFC Evolution BB Patiente 1, 1 épisode 31 a G+ MF 21 SA 14 SA 6 S post p EP 1/2sem Césa 37SA OK 2720g Patiente 2, 1 épisode 33 a G+ MF 25 SA FCS 10 SA 14 SA EP 1 /2S 30 SA :1/S AVB 37SA déclenché HTA, PU OK 2150g Patiente 3, 5 épisodes 27a SNC, emb pulm AC SA EP 8-14 SA EP//perf 14-30SA EP 30- AVB 40SA déclenché OK 2800g Patiente 4, 21a Diag PTT à 18 SA SNC 18 SA EP 3-7/S Ritux /S 29SA-S+1 2EP/j péri partum Césa 32SA Suite crise comitiale OK 1045g - - Césa 41SA Pour arrêt du travail OK 3480g AC -!! Patiente 5, 1 épisode 29a Hémato - 6 ans. AC? 2006 : Scully, Blood Coagul Fibrinolysis, 17:459

61 Dosage activité ADAMTS13 % Patiente, âge Avant G 1er TRI 2e TRI 3e TRI 6 S postpartum Patiente 1, 31 a <5 ND ND 49 ND Patiente 2, 33 a < <5 Patiente 3, 27a (AC+) <5 < Patiente 4, 21a NA < Patiente 5, 29a : Scully, Blood Coagul Fibrinolysis, 17:459

62 PTT ou PTT + PE?? Etude rétrospective 166 G avec PTT Ratio LDH / AST 13 /1 vs 29 / 1 Dans PTT + PE vs PTT seul Valeur prédictive =?? Martin et al., AJOG 2008

63 Grossesse et Upshaw Schulman Fujimura, Br J Haematol Nov 26 9 femmes / 6 familles diagnostic PTT à leur première G 6/9 ATCD Tp dans l enfance : étiqueté PTI Tp durant 2ème trimestre pour leurs 15 G 16 BB (1 GG) 8 morts nés ou décès néonatal 7 prématurés sauf 1 suivi prospectif en plasmathérapie dès 8 SG

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65 Diagnostic de présomption de purpura thrombotique thrombocytopénique ou SHU devant : 1. Hémato : Thrombopénie sévère et anémie hémolytique mécanique s aggravant à > J3 postpartum. Coagulation normale et CIVD résolutive 2. Neuro : Altération sévère des fonctions supérieures, anomalies focales (aphasie, déficit moteur), crises convulsives hors contexte HTA sévère ou à > J3 post-partum 3. Néphro : IRA oligurique 4. Systémique : HTA résolutive, 5. LDH augmentent // correction transaminases.

66 En cours à Bordeaux, travail sur PTT et Grossesse Rétrospectif sur requête informatique des NFS en provenance des maternités en 2008 Thrombopénies < signes atypiques ou de gravité de la MAT Thrombopénies < Hors contexte pathologique déjà connu (PTI, HPN..) acouchements, 17 dosages / 44 ptes à faire: 3 déficits sur 7 dosages réalisés (5%, 7%, 11%)

67 Diagnostics différentiels : signes discriminants MAT PE HELLP PTT SHU SHAG S Cliniques +/- OMI 70%Chaussier 40%Nausées Vomissements 30%Céphalées SNC T HTA ++ +/- +/- + +/- I rénale aigue - +/- +/ Plq IHC - +/ ATIII N Parfois N N Asthénie Vomissements Polyuro-dipsie Ictère

68 Diagnostics différentiels : signes discriminants MAT PE HELLP 1er TRIMESTRE PTT 12% 2ème TRIMESTRE 55% 3ème TRIMESTRE 80% ante partum Médiane 32 SA Post Partum 20% 33% SHUa SHAG

69 Dosage ADAMTS 13 fait oui/non?

70 Polyuro-polydipsie normoglycémique, ictère, vomissements* ASAT, ALAT, GGT, PAL, Bili* Glycémie, fibrinogène, TP, facteur V, PNN* *Si cytolyse hépatique + signes clin ou insuff. hépatocellulaire : SHAG? : recherche mutation LCHAD

71 Indication doppler des A rénales sera posée par le néphrologue à M3 Anomalie des protéines régulatrices du complément : modalités de dépistage à définir

72 Conclusion : vigilance sur pathologies d aspect similaires 1. Déficit en ADAMTS 13 : chez qui le rechercher? 2. Bétaoxydation des ac gras, dans SHAG 3. Penser aux dysrégulation du complément si «HELLP» avec atteinte rénale non résolutive ou du post-partum. 4. Coopération multidisciplinaire Cliniciens (Obstétriciens, Néphrologues, Internistes, Pédiatres,.) Hémato-immuno biologistes Anatomopathologistes

73 Conclusion Aujourd hui dans la PE, Délivrance après normalisation TA et PU.correction FDR cardio-vasculaires, aspirine pour G futures Demain : Portée future des découvertes physiopath récentes? Discrimination Plasmathérapie, ADAMTS 13 recombinant Traitement Me Oestradiol, antagonistes sflt, peptide bloqueur AT1-AA

74 Merci de votre attention

75 Fakhouri et al., JASN 9 mars 2010!!

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77 Quelles sont les propositions vraies?. Le SHU atypique avec mutation du complément survient classiquement au cours du premier trimestre de la grossesse. Une poussée de PTT chez une déficiente congénitale en ADAMTS 13 peut régresser spontanément. L insuffisance rénale aiguë est exceptionnelle dans la stéatose aiguë gravidique. Une anomalie génétique chez l enfant peut entraîner un HELLP syndrome chez la mère. Le PTT est la microangiopathie où le taux de plaquettes est souvent le plus haut