News in angiology and hemostasis. BOEHLEN, Françoise, BLONDON, Marc, FONTANA, Pierre. Abstract

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1 Article News in angiology and hemostasis BOEHLEN, Françoise, BLONDON, Marc, FONTANA, Pierre Abstract This update describes contemporary studies of clinical relevance in angiology and hemostasis. We discuss newer developments for the treatment of haemophilia, with a focus on drugs with longer-half lives. Direct anticoagulants (DOAC: rivaroxaban, apixaban, edoxaban and dabigatran) and their approved prescription in Switzerland are summarized, with a description of antidotes that will be available in the near future. We will present new data on the utility of cancer screening at the diagnosis of idiopathic venous thromboembolism (VTE) and on the evaluation of DOAC in patients with cancer-related VTE. Finally, new studies evaluating the clinical risk-benefit of anticoagulation bridging for patients with vitamin K antagonists undergoing procedures do not support the use of such bridging in the majority of patients. Reference BOEHLEN, Françoise, BLONDON, Marc, FONTANA, Pierre. News in angiology and hemostasis. Revue Medicale Suisse, 2016, vol. 12, no. 500, p PMID : Available at: Disclaimer: layout of this document may differ from the published version. [ Downloaded 20/12/2016 at 08:38:38 ]

2 Nouveautés en médecine 2015 Angiologie et hémostase Drs FRANÇOISE BOEHLEN a, MARC BLONDON a et Pr PIERRE FONTANA a Rev Med Suisse 2016 ; 12 : 13-6 L année 2015 a vu se développer de nouveaux agents thérapeutiques, tant pour les traitements des patients avec hémophilie que pour le traitement de la maladie thromboembolique veineuse et la fibrillation atriale. De nouvelles données nous éclairent également sur la conduite à tenir en cas de maladie thromboembolique veineuse idiopathique et sur la pertinence d un relais périinterventionnel chez les patients traités par antivitamine K ; nous avons choisi de traiter ces sujets dans cet article. News in angiology and hemostasis This update describes contemporary studies of clinical relevance in angiology and hemostasis. We discuss newer developments for the treatment of haemophilia, with a focus on drugs with longer-half lives. Direct anticoagulants (DOAC: rivaroxaban, apixaban, edoxaban and dabigatran) and their approved prescription in Switzerland are summarized, with a description of antidotes that will be available in the near future. We will present new data on the utility of cancer screening at the diagnosis of idiopathic venous thromboembolism (VTE) and on the evaluation of DOAC in patients with cancer-related VTE. Finally, new studies evaluating the clinical risk-benefit of anticoagulation bridging for patients with vitamin K antagonists undergoing procedures do not support the use of such bridging in the majority of patients. Facteurs antihémophiliques de longue durée d action L hémophilie est une anomalie héréditaire de la coagulation due à un déficit en facteur VIII (hémophilie A) ou en facteur IX (hémophilie B). Elle est à l origine de complications hémorragiques graves, notamment chez les patients présentant une hémophilie sévère (facteur VIII ou IX < 1 %). Le traitement actuel est basé sur l injection intraveineuse de concentrés de facteurs de coagulation (produits autrefois dérivés du plasma et actuellement recombinants). Ce traitement peut être effectué en prophylaxie (pour prévenir les complications hémorragiques) ou à la demande (en cas d hémorragie). Un traitement prophylactique chez un hémophile A sévère nécessite l injection de facteur VIII à long terme toutes les 48 heures. En effet, les produits à disposition actuellement ont une demi-vie très courte (8 à 12 heures pour le facteur VIII et 18 à 24 heures pour le facteur IX). a Service d angiologie et d hémostase, Département des spécialités de médecine, HUG, 1211 Genève 14 francoise.boehlen@hcuge.ch marc.blondon@hcuge.ch pierre.fontana@hcuge.ch Les recherches se sont donc orientées sur le développement de facteurs de coagulation ayant une demi-vie plus longue. Certaines modifications chimiques (comme la pégylation) permettent d allonger la demi-vie des facteurs de coagulation. Une autre stratégie est de fabriquer des protéines de fusion (association d un facteur de coagulation avec une protéine ayant une demi-vie plasmatique beaucoup plus longue, par exemple le frag ment Fc d une immunoglobuline G ou l albumine). 1 Ces nouvelles molécules permettent d obtenir une prophylaxie adéquate avec une injection tous les quatre jours chez les patients avec une hémophilie A sévère et une injection par semaine chez les patients avec une hémophilie B sévère. Bien sûr, ce traitement reste très lourd, mais l allongement de la demi-vie permet tout de même de diminuer le nombre d injections et d améliorer le confort thérapeutique. Une de ces substances est déjà disponible aux Etats-Unis et devrait arriver sur le marché suisse en Ces nouveaux traitements ne permettront toutefois pas de résoudre un autre problème majeur lié au traitement de l hémophilie A notamment, c est-à-dire l apparition d anticorps contre le facteur perfusé. En effet, certains patients développent des inhibiteurs qui neutralisent l effet des facteurs de substitution. La recherche se focalise donc aussi sur le développement de produits ayant une moindre immunogénicité. Un autre axe de recherche est le développement d anticorps monoclonaux qui pourraient mimer l action du facteur VIII. Ce traitement pourrait être efficace chez les patients ayant développé des anticorps contre le facteur VIII. Finalement, les recherches sur la thérapie génique se poursuivent, l objectif étant d arriver à la guérison de l hémophilie. Une injection intraveinese d un gène introduit dans un virus non pathogène (vecteur) permet d acheminer ce gène vers les cellules hépatiques où est fabriqué le facteur de coagulation manquant. Cette technique ne permettra probablement pas (pour l instant) de guérir l hémophilie, mais une seule injection de cette molécule permet d obtenir un taux de facteur de coagulation suffisant pour empêcher les hémorragies spontanées pendant plusieurs mois chez les premiers patients traités. A noter toutefois que ces premiers essais ont montré des effets secondaires au niveau hépatique qui nécessitent une adaptation de la technologie. 2,3 Anticoagulants oraux directs : molécules et indications en 2016 L année 2015 a vu l indication du dabigatran (Pradaxa) s étendre en Suisse au traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l embolie pulmonaire (EP) après un traitement initial d au moins cinq jours par voie parentérale (fondaparinux, héparine de bas poids moléculaire (HBPM), héparine non fractionnée (HNF)), de même qu à la prévention au long cours des récidives de TVP ou d EP. De plus, l edoxaban (Lixiana) est également arrivé sur le marché suisse avec pour indication le traitement de la TVP et de l EP après un traitement initial d au moins cinq jours par voie parentérale, la préven janvier

3 REVUE MÉDICALE SUISSE tion de l embolie systémique lors de fibrillation atriale (FA) non valvulaire et la prévention au long cours des récidives de TVP ou d EP. Le tableau 1 résume les modalités d utilisation des anticoagulants oraux directs (ACOD) actuellement disponibles pour le traitement de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) et la prévention de la récidive, de même que la prévention des embolies systémiques lors de FA. Il est important de noter que les indications aux doses réduites d ACOD sont différentes selon les anticoagulants et dépendent également de l indication initiale pour le dabigatran, le rivaroxaban et l apixaban. Antidotes des anticoagulants oraux directs Même si nous sommes habitués depuis de nombreuses années à la prescription d anticoagulants pour lesquels nous n avons pas d antidote spécifique (fondaparinux, HBPM ou argatroban par exemple), la mise sur le marché des ACOD a multiplié les patients traités au long cours par ces molécules, posant la question de la gestion des accidents hémorragiques sous ces traitements. Leur fenêtre thérapeutique relativement large de même que leur courte demi-vie font que l utilité d antidotes spécifiques est débattue. 4,5 Des études de sous-groupes montrent en effet que le devenir des patients avec hémorragie majeure est similaire, voire même un peu meilleur chez les patients traités par ACOD par rapport à ceux traités par antivitamine K (AVK). 6,7 Il n en reste pas moins que le consensus général est en faveur du développement d antidotes spécifiques et que, même si leur demi-vie est courte, la possibilité d antagoniser rapidement l effet des ACOD est probablement bénéfique et certainement rassurante pour la prescription de ces médicaments au long cours. 8 Idarucizumab L idarucizumab (Praxbind, Boehringer Ingelheim) est le premier antidote qui sera mis sur le marché, probablement en 2016, et qui ciblera spécifiquement le dabigatran. C est un fragment d anticorps monoclonal de souris humanisé qui n a pas d effet sur la coagulation mais a une grande affinité pour le dabigatran circulant. 9 Les données cliniques présentées en 2015 une analyse intérimaire d une étude de phase 3 sur la réversion de l effet anticoagulant du dabigatran chez 90 patients présentant une hémorragie majeure ou avant une chirurgie urgente démontrent que l idarucizumab normalise les temps de coagulation en quelques minutes et que l effet perdure 24 heures. 10 Sur les 36 patients ayant reçu l idarucizumab dans le cadre d une chirurgie urgente, 33 avaient une hémostase clinique décrite comme «normale» après l'injection et trois comme «faiblement perturbée». Les auteurs rapportent tout de même dix-huit décès parmi les 90 patients inclus, dont cinq étant liés spécifiquement à l événement hémorragique (trois hémorragies intracrâniennes et deux chocs hémorragiques). Andexanet alpha L andexanet alpha (Annexa, Portola Pharmaceuticals) est une protéine recombinante qui ressemble au facteur Xa sans activité procoagulante, mais avec une affinité pour les inhibiteurs du facteur Xa. 11 Ce produit pourrait donc être efficace pour antagoniser toutes les molécules ayant une activité contre le facteur Xa, que ce soit les ACOD (rivaroxaban, apixaban, edoxaban), le fondaparinux et l'activité anti-xa des HBPM. Chez des sujets traités par du rivaroxaban ou de l apixaban, l administration IV du produit corrige rapidement l activité anti-xa et l effet anticoagulant apparaît à nouveau une heure après l arrêt de la perfusion, suggérant qu une administration en IV continue est nécessaire pour obtenir un effet persistant de la réversion. 8 L adexanet alpha devrait être disponible fin Dépistage d une néoplasie en cas de MTEV idiopathique La présence d une néoplasie occulte lors d un événement thrombotique veineux est une préoccupation majeure des patients et de leurs médecins. L incidence cumulée de cancer de 5-10 % à un an après un événement idiopathique pourrait Tableau 1 Posologie et indications des anticoagulants oraux directs Traitement de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) et prévention des événements thromboembolique lors de fibrillation atriale (FA). TVP/EP : thrombose veineuse profonde/embolie pulmonaire. Dose réduite : Rivaroxaban : si clairance à la créatinine entre 30 et 49 ml / min («prudence» si entre 15 et 29 ml / min). Dabigatran : «patients avec risque hémorragique» et / ou clairance à la créatinine ml / min. Apixaban : âge > 80 ans, poids corporel < 60 kg, créatinine sérique > 133 mmol / l (au moins 2 des 3 critères). Edoxaban : si poids 60 kg, utilisation d inhibiteurs forts de la P-gp ou clairance à la créatinine ml / min. TVP/EP Prévention au long cours de la MTEV FA non valvulaire Dose normale Dose réduite Dose normale Dose réduite Dose normale Dose réduite Rivaroxaban (Xarelto) Dabigatran (Pradaxa) 15 mg 2 x / j (3 sem) puis 20 mg 1 x / j puis 150 mg 2 x / j Apixaban (Eliquis) 10 mg 2 x/j (7 j) puis 5 mg 2 x / j Edoxaban (Lixiana) puis 60 mg 1 x / j puis 30 mg 1 x / j 20 mg 1 x / j 20 mg 1 x / j 15 mg 1 x / j 150 mg 2 x / j 110 mg 2 x / j 150 mg 2 x / j 110 mg 2 x / j 2,5 mg 2 x / j 5 mg 2 x / j 2,5 mg 2 x / j 60 mg 1 x / j 30 mg 1 x / j 60 mg 1 x / j 30 mg 1 x / j janvier 2016

4 Nouveautés en médecine 2015 être jugée suffisante pour justifier un dépistage oncologique systématique dans ces situations. Toutefois, de nouvelles données solides ne soutiennent pas la nécessité d un dépistage extensif. Une étude randomisée canadienne d excellente méthodologie, portant sur 854 patients après un premier événement idiopathique (45 % d EP, 55 % de TVP), a comparé un dépistage néoplasique selon les symptômes/signes d appel et selon les recommandations d usage dans la population générale à un dépistage similaire complété par un CT abdomino-pelvien avec colonoscopie et gastroscopie virtuelles. 12 A une année du diag nostic de MTEV, l incidence de tous les nouveaux cancers (3,2 % vs 4,5 %) et des nouveaux cancers non retrouvés au dépistage initial (0,9 % vs 1,2 %) était similaire, sans aucune différence de rendement entre le dépistage simple et extensif. Malgré les limitations de cette étude (sélection de participants avec prévalence de cancers moins élevée qu attendu et plutôt jeunes, chez qui le dépistage colique n est pas recommandé), ces données n encouragent pas à prescrire des examens de dépistage oncologique extensifs après un premier événement de MTEV. Il semble préférable de se limiter, en plus d examens guidés par l anamnèse ou l examen physique, aux analyses biologiques simples, à une radiographie du thorax en l absence de CT pulmonaire diagnostique et au dépistage du cancer du sein, du col, du côlon et de la prostate dans les catégories d âge recommandées pour la population générale. Traitement de la MTEV chez les patients cancéreux L utilisation des ACOD pour le traitement de la MTEV chez les patients avec cancer est en cours d évaluation. 13 Les analyses de sous-groupes de patients avec cancer des grandes études comparant le rivaroxaban, l apixaban et le dabigatran à la warfarine pour le traitement de l EP et de la TVP donnent des signaux rassurants. Les risques de récidive de MTEV et d hémorragie cliniquement pertinente montrent une tendance favorable aux ACOD, avec des OR à 0,63 (IC 95 % : 0,37-1,10) pour le risque de récidive de MTEV et 0,85 (IC 95 % : 0,62-1,18) pour le risque hémorragique. 14 Ces données ne permettent toutefois pas de recommander actuellement l utilisation des ACOD chez les patients oncologiques. En effet, les patients inclus dans ces études ne sont pas représentatifs de la population cancéreuse générale, étant globalement à moins haut risque de récidive thrombotique, 15 et les ACOD n ont pas été comparés aux HBPM, qui restent le traitement de choix de la MTEV dans cette situation. Les ACOD pourraient par contre représenter une alternative aux AVK lors du traitement à long terme (après six mois d HBPM), en particulier s il existe une instabilité de l INR lors du traitement par AVK. Relais péri-interventionnel des antivitamines K : synthèse des données Lorsqu une intervention chirurgicale élective à haut risque hémorragique doit être effectuée chez un patient prenant un traitement anticoagulant oral, la question se pose de la nécessité d effectuer un relais par de l'héparine, que ce soit de l HBPM par voie sous-cutanée ou de l'hnf par voie intraveineuse. Dans certaines situations à très haut risque thrombotique, il est clair que ce relais doit être effectué. C est par exemple le cas des patients ayant présenté une MTEV récente (< 3 mois), une FA avec un antécédent d accident vasculaire cérébral ou une embolie systémique récente (< 3 mois) ou une valve cardiaque mécanique en position mitrale. Dans d autres situations (notamment en cas de FA sans antécédent récent d embolisation artérielle), l indication au relais est discutable. Les stratégies et les conséquences de ces relais d anticoagulation ne sont pas toujours bien connues et les recommandations sont basées sur des données relativement limitées. Deux études ont été publiées en 2015 concernant le relais d anticoagulation chez les patients présentant une FA. La première étude rapporte les données d un registre de patients avec une FA et nécessitant un arrêt transitoire de leur anticoagulation orale pour un geste invasif. 16 Cette observation a porté sur 2803 interruptions de l anticoagulation, et a comparé un groupe de patients chez lesquels l anticoagulation a été arrêtée sans relais (76 %) et un groupe de patients ayant eu une interruption avec un relais (24 %) soit par une HBPM (73 %), soit par de l HNF (15 %), soit par une autre molécule (12 %). Les résultats montrent que les complications hémorragiques et / ou thrombotiques à un mois de l arrêt de l anticoagulation sont plus fréquentes dans le groupe ayant eu un relais d anticoagulation (6,3 % dans le groupe sans relais et 13 % dans le groupe avec relais, p = 0,0001). Même si cette étude a beaucoup de limites, elle confirme que les relais peuvent être dangereux et qu ils ne sont pas toujours nécessaires chez les patients avec FA. La seconde étude est une étude randomisée, en double aveugle, contre placebo, effectuée chez des patients présentant une FA et qui ont nécessité une interruption périopératoire de leur traitement de warfarine (AVK avec une demi-vie d environ 40 heures). 17 Les patients avec une valve mécanique cardiaque, une embolie artérielle < 3 mois, une hémorragie majeure < 6 semaines, une clairance à la créatinine < 30 ml/mn, une thrombopénie < 100 G/l ou nécessitant une chirurgie cardiaque, cérébrale ou spinale ont été exclus de cette étude. Les patients ont été randomisés soit dans un groupe recevant un relais d anticoagulation par une HPBM (daltéparine 100 UI/kg 2 x/jour par voie sous-cutanée), soit dans un groupe recevant un placebo (injection sous-cutanée 2 x/jour). La warfarine a été arrêté cinq jours avant la procédure et recommencée 24 heures après le geste. La daltéparine a été commencée trois jours avant l'intervention, arrêtée 24 heures avant l'intervention et reprise ensuite pour une période de cinq à dix jours après le geste. Au total, 1884 patients ont été inclus. Les résultats ne montrent pas de différence en ce qui concerne les complications thromboemboliques artérielles entre les deux groupes (0,4 % dans le groupe placebo et 0,3 % dans le groupe HBPM) avec, cependant, plus d événements hémorragiques dans le groupe avec relais (1,3 % dans le groupe placebo et 3,2 % dans le groupe HBPM) avec un risque relatif de 0,41 (IC 95 % : 0,20-0,78). Ces études montrent donc qu un relais d anticoagulation n est pas nécessaire chez les patients présentant une FA sans antécédent récent d embolisation artérielle. L arrivée des ACOD devrait faciliter la gestion des interventions chirurgicales électives car leur demi-vie est plus courte que celles des AVK. De plus, la reprise de l anticoagulation est facilitée avec ces nouvelles molécules car, contrairement aux AVK, leur pic d action est obtenu 3 à 5 heures après la prise janvier

5 REVUE MÉDICALE SUISSE Conflit d intérêts : Le Pr Fontana a reçu des honoraires pour des conférences par Bayer, AstraZeneca et Daiichi-Sankyo. Le Dr Boehlen a reçu des honoraires pour des conférences par Bayer. Le Dr Blondon n'a déclaré aucun conflit d'intérêts avec cet article. Implications pratiques Les antidotes spécifiques pour les anticoagulants oraux directs semblent efficaces et devraient arriver sur le marché très prochainement Une recherche extensive de néoplasie n est pas conseillée en cas d événement thromboembolique veineux idiopathique en l absence de signes évocateurs Les relais péri-interventionnels par héparine chez les patients anticoagulés par antivitamines K doivent être réservés à des patients à haut risque thrombotique 1 Tiede A. Half-life extended factor viii for the treatment of hemophilia a. J Thromb Haemost 2015;13(Suppl. 1): S Nathwani AC, Reiss UM, Tuddenham EG, et al. Long-term safety and efficacy of factor ix gene therapy in hemophilia b. N Engl J Med 2014;371: High KH, Nathwani A, Spencer T, et al. Current status of haemophilia gene therapy. Haemophilia 2014;20(Suppl. 4): Roldan V, Marin F. Pro : «Antidote for new anticoagulants» specific target of inhibition requires a specific target for neutralisation. Thromb Haemost 2012;108: Eerenberg ES, Levi M, Buller HR. Contra : «Antidotes for novel anticoagulants?» do we really need them. Thromb Haemost 2012;108: Majeed A, Hwang HG, Connolly SJ, et al. Management and outcomes of major bleeding during treatment with dabigatran or warfarin. Circulation 2013; 128: Piccini JP, Garg J, Patel MR, et al. Management of major bleeding events in patients treated with rivaroxaban vs. Warfarin : Results from the ROCKET AF trial. Eur Heart J 2014;35: * Ansell JE. Universal, class-specific and drug-specific reversal agents for the new oral anticoagulants. J Thromb Thrombolysis 2015 ; epub ahead of print. 9 Schiele F, van Ryn J, Canada K, et al. A specific antidote for dabigatran : Functional and structural characterization. Blood 2013;121: Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med 2015;373: * Lu G, DeGuzman FR, Hollenbach SJ, et al. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nat Med 2013;19: * Carrier M, Lazo-Langner A, Shivakumar S, et al. Screening for occult cancer in unprovoked venous thromboembolism. N Engl J Med 2015;373: van Es N, Di Nisio M, Bleker SM, et al. Edoxaban for treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Rationale and design of the hokusai vte-cancer study. Thromb Haemost 2015; 114: Vedovati MC, Germini F, Agnelli G, et al. Direct oral anticoagulants in patients with vte and cancer : A systematic review and meta-analysis. Chest 2015; 147: Carrier M, Cameron C, Delluc A, et al. Efficacy and safety of anticoagulant therapy for the treatment of acute cancer-associated thrombosis : A systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2014;134: Steinberg BA, Peterson ED, Kim S, et al. Use and outcomes associated with bridging during anticoagulation interruptions in patients with atrial fibrillation : Findings from the outcomes registry for better informed treatment of atrial fibrillation (ORBIT-AF). Circulation 2015;131: Douketis JD, Spyropoulos AC, Kaatz S, et al. Perioperative bridging anticoagulation in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2015;373: * à lire ** à lire absolument janvier 2016