PHARMACOCINETIQUE DES ANTIBIOTIQUES. Apports et limites des dosages tissulaires
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- Ségolène Clément
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1 PHARMACOCINETIQUE DES ANTIBIOTIQUES Apports et limites des dosages tissulaires
2 HOTE (défenses immunes, pathologie(s) sousjacentes(s)) pharmacocin étique site d infection infection défenses immunitaires ANTIBIOTIQUE (caractéristiques physicochimiques) sensibilisation/résistance pharmacodynamie PATHOGENES CMI, phase de croissance, inoculum, relation dose/effet/toxicité
3 Quand CHOIX HISTORIQUE D UNE ANTIBIOTHERAPIE choix de l antibiotique et choix du schéma posologie reposaient sur sa pharmacocinétique de base et son activité antibactérienne Conc. plasm., clairance systémique T1/2 rythme d administration biodisponibilité antibiogramme in vitro,cmi,cmb dose Maintenir les concentrations sériques supérieures à la CMI du germe et inférieures à la concentration toxique
4 DE LA PHARMACOCINETIQUE SERIQUE A LA PHARMACOCINETIQUE TISSULAIRE Pharmacocinétique sérique absorption métabolisme élimination Cmax, T1/2, Vd prop.physicochimiques extrapolation de la distribution extravasculaire
5 APPROCHE ACTUELLE DE L ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES ANTIBIOTIQUES AU NIVEAU TISSULAIRE localisation tissulaire localisation intracellulaire localisation subcellulaire bioactivité intracellulaire relation avec microorganisme à développement intracellulaire activité pharmacodynamique
6 BLOOD PERFUSION AND DRUG TRANSPORT Vein Capillary Interstitial Cell Artery
7 TISSUE COMPONENTS Interstitial fluid = 20% Cells = 80%
8 DOXYCYCLINE 10 mg/l mg/kg Concentration of doxycycline in serum, muscle and muscle tissue fluid following i.v. infusion of 10 mg/kg in rabbits.
9 20 NORFLOXACIN Concentration (mg/l, mg/kg) muscle tissue (mg/kg) Subcutaneous tissue fluid (mg/l) Muscle tissue fluid (mg/l) Serum conc. (mg/l) Time (minutes)
10 10.00 Concentrations mg/l, mg/kg Ampicillin concentrations in plasma and maxillary bone
11 MODELES DE DISTRIBUTION EXTRAVASCULAIRE théorique : approximation par le Vd espace interstitiels artificiels : volontaires sains vésicules cutanées cages souscutanées poreuses implantées microdialyse malades par succion par application de cantharidine espaces cellulaires
12 SITES DE DIFFUSION EXTRAVASCULAIRE diffusion passive : spaces liquidiens de grand volume (physio ou pathologique) liquide articulaire, pleural, péricardiaque, abcès, ascite diffusion active : liquides de sécrétion ou d excrétion : urine, bile, salive, sécrétions bronchiques, liquide auriculaire, sécrétions sinusales, larmes, sperme, sécrétions prostatiques diffusion avec «barrières» œil, LCR, prostate homogénats tissulaires : tissus complets : muscles, foie, cerveau, amygdale, tissu cardiaque, appareil génital, parenchyme pulmonaire
13 diffusion passive dépend de TYPES DE DIFFUSION loi de Fick caractères physiochimiques liposolubilité facteurs susceptibles de modifier l équilibre de diffusion ionisation (pka, ph) fixation aux protéines exemples : tétracyclines, rifampicine, chloramphénicol, fluoroquinolones, isoniazide. diffusion active à l aide d un transporteur saturabilité, spécificité, compétitivité, inhibition exemples : macrolides, clindamycine.
14 FACTEURS LIES AUX ANTIBIOTIQUES propriétés physicochimiques aille et poids moléculaire lipo ou hydrosolubilité pka et degré d ionisation liaison aux protéines plasmatiques et cellulaires variable réversible, en équilibre constant 90% (teico., ac. fusidique, ceftriaxone) modalités d administration rôle de : poso., rythme et voie d administration à rapprocher : débit sanguin tissulaire local existence ou non d un système de transport (in et out) fi organes à capillaires non poreux : SNC, œil, prostate fi importance de la liposolubilité.
15 PKa DES ANTIBIOTIQUES acide faible pénicillines (2,7 9,6) tétracyclines (3,3 7,3) rifampicine fluoroquinolones (6 7) amphotéricine B (5,5) sulfaméthoxazole (5,6) base faible macrolides (8 9) lincomycines (7,5) aminosides (7,2) triméthoprime (6,4)
16 FACTEURS LIES AUX ANTIBIOTIQUES propriétés physicochimiques aille et poids moléculaire lipo ou hydrosolubilité pka et degré d ionisation liaison aux protéines plasmatiques et cellulaires variable réversible, en équilibre constant 90% (teico., ac. fusidique, ceftriaxone) modalités d administration rôle de : poso., rythme et voie d administration à rapprocher : débit sanguin tissulaire local existence ou non d un système de transport (in et out) fi organes à capillaires non poreux : SNC, œil, prostate fi importance de la liposolubilité.
17 LIAISON DES ANTIBIOTIQUES AUX PROTEINES PLASMATIQUES (%) liaisons fortes liaisons moyennes liaisons faibles (80100%) (5080%) (<50%) pénicilline V pénicilline ampicilline oxacilline Gcarbénicilline amoxicilline cloxacilline céfalotine méticilline céftriaxone céfapirine céfaloridine céfazoline céfamandole céfalexine teicoplanine minocycline céfaclor doxycilline TMP aminosides érythromycine SMX tétracyclines lincomycine polymyxine B novobiocine ac. fusidique colistine vancomycine chloramphénicol sulfadiazine LIAISON DES ANTIBIOTIQUES AUX PROTEINES CELLULAIRES (β lactamines, tétracyclines : hémoglobine, anhydrase carbonique) polymyxines : membranes cellulaires tétracyclines : mitochondries macrolides : lysosomes
18 FACTEURS LIES AUX ANTIBIOTIQUES propriétés physicochimiques aille et poids moléculaire lipo ou hydrosolubilité pka et degré d ionisation liaison aux protéines plasmatiques et cellulaires variable réversible, en équilibre constant 90% (teico., ac. fusidique, ceftriaxone) modalités d administration rôle de : poso., rythme et voie d administration à rapprocher : débit sanguin tissulaire local existence ou non d un système de transport (in et out) fi organes à capillaires non poreux : SNC, œil, prostate fi importance de la liposolubilité.
19 FACTEURS LIES AU PATIENT, SUSCEPTIBLES D INTERFERER AVEC LA DISTRIBUTION TISSULAIRE ET CELLULAIRE DE L ANTIBIOTIQUE paramètres pharmacocinétiques sériques modifiés par : IH, IR âge pathologies cardiovasculaires infections respiratoires sévères variation des taux d albumine ascite, brûlures, grossesse site de l infection caractéristiques histologiques du site (ratio surface/volume) inflammation : hypervascularisation, afflux de PMN, œdème, taux protéine caractéristiques biochimiques locales : ph acide, anaerobiose, chimie du liquide extravasculaire, pus, débris cellulaire et microbiens. inoculum bactérien élevé (10 10 bact./g) bactéries en phase de croissance stationnaire, bactéries adhérentes, facteurs de virulence, sécrétions enzymatiques infections intracellulaires type cellulaire pénétration, localisation (lysosomes), bioactivité intracellulaire, fixation, efflux.
20 DIFFUSION TISSULAIRE DES ANTIBIOTIQUES bétalactamines : extracellulaire équilibre rapide avec sérum aminosides : dose unique : extracellulaire dose répétée : accumulation intracellulaire lentement progressive plus rapide dans les organes excréteurs (rein) liaison irréversible (organites intracellulaires, lysosomes) microbiologiquement inactif quinolones : 60% intracellulaire faible fixation, réversible fraction intracellulaire active glycopeptides : extra et intracellulaire? (teico.) macrolides, cyclines : intracellulaire marquée
21 DIFFUSION DES ANTIBIOTIQUES DANS LE POUMON Barrière hématoalvéolaire Très riche vascularisation (150 m 2 ) Structure complexe : pneumocytes type I, II «tight junctions» transports transcellulaires Influence des conditions pathologiques film alvéolaire macrophage alvéolaires Bronches et escalator mucociliaire Cellules ciblées et cellules à mucus Substances bactérienne ciliostatiques
22 CONCENTRATIONS DES ANTIBIOTIQUES DANS L ARBRE RESPIRATOIRE antibiotiques pic sérique (mg/l) parenchyme (mg/kg) p/s bronche (mg/kg) b/s Sécrétions bronch. (mg/l) Amoxicilline 1g IV 6,90 4,405,60 0,80 2,7 0,7 0,52 Céfotaxime 2g IV ,30 1,45 Céftriaxone 2g IV ,40 0,45 CéfuroximeAxétil 500 mg per os 3,40 3,8 0,6 1,003,50 Imipénème 1g IV 69 6,60 0,10 0,94 Gentamicine 5 mg/kg IV ,00 1,83 Amikacine 500 mg IV ,80 6,70 Erythromycine 1g per os 3 6,50 2,10 7,2 2,3 1,28 Azithromycine 500mg per os 0,200,40 0,807, , ,239,50 Ciprofloxacine 500mg per os 1,60 2,204,50 2,703,50 4,4 2,6 1,302,30 Ofloxacine 200mg per os 25 6,707,30 3,50 10,213,0 5,3 1,50 Doxycycline 100 mg per os 2,70 5,4023,00 2,008,40 1,05
23 CONCENTRATIONS DES ANTIBIOTIQUES DANS LES MACROPHAGES ET LE FILM ALVEOLAIRE Antibiotiques dose sérum (mg/l) film alvéolaire (mg/l) macrophages (mg/l) rapport I/C Amoxicilline 500 mg per os 2,56 2,00 CéfuroxineAxétil 600 mg per os 1,04 1,20 Imipénème 1g IV 19,00 24,10 Azithromycine 500 mg per os 0,13 1,40 23, Erythromycine 500 mg per os 22,00 17 Ciprofloxacine 10mg/l 4,00 45,20 5,5 Péfloxacine 800 mg 7,46 97,70 102,80 Vancomycine 15 mg/kg IV 24,00 4,50
24 DIFFUSION PULMONAIRE DES ANTIBIOTIQUES MACROLIDES concentrations tissulaires maximales (µg/g) pic sérique parenchyme pulmonaire muqueuse bronchique sécrétions bronchiques sinus amygdales prostate sphère gynéco érytro 3 6,5 7,2 1,28 0,5 spira 2,4 19, ,3 14 roxythro 10 5,6 6,0 4,2 2,6 2,8 clarithro 0,7 8,8 16,7 6,8 azithro 0,1 4,0 4,0 0,239,50 2,3 4,5 9
25 DIFFUSION DES ANTIBIOTIQUES DANS LE LCR Caractéristiques : 4 compartiments : espace extracellulaire barrière hématoencéphalique du tissu nerveux capillaire cérébraux et cellules espace intracellulaire (neurones et cellules gliales) sang plexus choroïde et arachnoïde gliales, jonctions étanches barrière hématoméningée (capillaires fenêtrés et cellules épithéliales des plexus, jonctions étanches) LCR barrière méningoencéphalique ph plasma : 7,4, ph LCR : 7,3 extraction active (plexus choroïde) inflammation méningée : rupture des jonctions gradiant de ph
26 Diffusion des antibiotiques dans le LCR forte diffusion chloramphéricol (30 50%) cotrimoxazole (TMP : 18% SMX: 12%) métronidazole fosfomycine fluoroquinolones (10 60%) isoniazides (90%) pyrazinamide (90%) bonne diffusion à forte dose et en cas de méningite péni G péni A inhibiteur de bétalactamases carbapénèmes monobactames (1 40%) faible diffusion aminosides ac. fusidique C1G C2G macrolides cyclines Diffusion des antibiotiques dans le tissu cérébral bonne diffusion dans tissu sain (tissu/serum > 30%) diffusion moyenne mauvaise diffusion métronidazole chloramphénicol fluoroquinolones (péflo) céphalosporines péni. G, M, A aminosides cyclines macrolides forte Diffusion des antibiotiques dans les abcès cérébraux métronidazole (70%) clindamycine ac. fusidique (50%) vancomycine (80%) moyenne chloramphénicol moxalactam mauvaise pénicillines aminosides
27 DIFFUSION DES ANTIBIOTIQUES DANS L OS caractéristiques infection aiguë : tissu inflammatoire infection chronique : tissu cortical et spongieux liquide synovial, cartilage infection facilitant la diffusion antibiotiques de bonne diffusion (>40%) fluoroquinolone (40 250%) lincosamides (50 80%) synergistine (25 50%) rifampicine (40%) antibiotiques de moyenne diffusion (20 40%) penicillines (ampi, amox, oxa) C1G, C2G, C3G carboxy et uréidopénicillines (carbé, pipéra, ticar) monobactams, pénems glycopeptides phénicolés ac. fusidique, fosfomycine antibiotiques de faible pénétration aminosides TMPSMX antibiothérapie locale croissance bactérienne sclérose, hypovascularisation matériel étranger croissance bactérienne
28 SITES DE MULTIPLICATION DES BACTERIES extracellulaire Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, Staph. aureus, Neisseria sp. Escherichia coli, Klebsiella sp., Enterobacter sp., Proteus sp., Pseudomonas sp., Bacteroides fragilis, Haemophilus influenzae. Actinomycetes intracellulaire obligatoire : Chlamydia, Rickettsia, Coxiella, Ehrlichia facultatif : Mycobacteria, Listeria, Legionella, Yersinia, Salmonella, Shigella, Brucella, Treponema occasionnel : Staphylococcus
29 LOCALISATION INTRACELLULAIRE DES MICROORGANISMES phagosome mycobacteria chlamydia legionella toxoplasma trypanosome cytoplasme rickettsia H. influenzae virus trypanosome phagolysosome brucella listeria staphylocoque coxiella yersinia leishmania salmonela histoplasma
30 DIFFUSION INTRACELLULAIRE DES ANTIBIOTIQUES 1 PENETRATION Mécanisme actif Diffusion passive LOCALISATION? (cytosol phagosome) INACTIVATION? 4 RELARGAGE? FIXATION MEMBRANAIRE
31 DIFFUSION INTRACELLULAIRE DES ANTIBIOTIQUES les techniques molécules radiomarquées fluorescence HPLC bioactivité isolement des cellules : étape critique les paramètres : quantité (ng/pmn) rapport d accumulation (C/E) techniques de fractionnement cellulaire : ph, t e, inhibiteurs métaboliques mécanismes de transport efflux
32 PENETRATION INTRALEUCOCYTAIRE DE QUELQUES ANTIBIOTIQUES (C/E) céfamandole 0,01 lincomycine 1,70 céfazoline 0,01 chloramphénicol 2,23 céfotaxime 0,04 rifampicine 2,43 imipénem 0,09 éthambutol 3,27 peni G 0,25 érythromycine 8,16 céfalexine 0,57 triméthoprime 8,23 gentamicine 0,83 clindamycine 10,46 métronidazole 1,03 josamycine 21,40 izoniazide 1,50 roxithromycine 33,83
33 antibiotique C/E localisation caractéristiques bétalactamines sauf pénèmes < 3 membrane cytosol réversible efflux? quinolones 2 10 cytosol diffusion efflux rapide macrolides cytosol (50%) +granules (50%) diffusion efflux rapide ou modéré aminosides 0,6 0,9 cytosol pinocytose cyclines 2 4 cytosol liposolubilité rifampicine 28 cytosol liposolubilité glycopeptides 4 52 membrane? fixation protéïque fosfomycine TMP SMX INH 1,8 2, ,7 1,51 efflux rapide liposolubilité
34 CONSEQUENCES DE L ACCUMULATION DES ANTIBIOTIQUES DANS LE POLYNUCLEAIRE activité bactéricide intracellulaire transport spécifique modulation des fonctions cellulaires activité antiinflammatoires? activité immunomodulatrice?
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