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1 Traitements Antibiotiques courts Jean-Pierre Bru Maladies infectieuses Centre hospitalier Annecy Genevois Courts?

2 Comment définir la durée d un Comment définir a l du rée d un traitement traitement antibiotique antibiotique?? Durée nécessaire et suffisante pour obtenir la guérison complète et définitive de l infection Largement fondée sur des données empiriques Guérison difficile à affirmer, possibilité de rechute tardive de certaines infections Exprimée le l pus souvent sous la forme d une fourchette Rarement mentionnée dans l AMM des antibiotiques Sources u: ov rages médicaux I( PL LY, POPI E, G NetPi, ),

3 Traitements Antibiotiques la juste durée Jean-Pierre Bru Maladies infectieuses Centre hospitalier Annecy Genevois

4 Le genre bactérien est le plus grand succès de vie sur terre S.J. Gould In: la vie est belle In bacteria we trust Adaptation Quantité variable microbes humains facteur Nb sur terre 5 X X Masse(tonne) 5 X X Tps génération 30 mn 30 ans 5 X 10 5 Durée sur terre 3.5 X X

5 Qui a inventé la pénicilline?

6 Alexander Flemming 1928 September the 3rd From the publication of Flemming announcing the discovery of penicillin British Journal of Experimental Pathology 1929

7 Antibactérien champignon Pénicilline Céphalosporine Aminosides Penicillium chrysogénium Cephalosporium Streptomyces Quinolones Macrolides Rifamycines Tétracyclines Phénicolés Glycopeptides Acide fucidique Streptomyces erythreus Nocardia mediterranei Streptomyces aureofaciens Streptomyces venezuelae Amycolatopis orientalis Fusidium coccineum

8 Mechanisme de l action antimicrobienne Membrane bactérienne Aminoside quinolone macrolide DNA gyrase Ribosome Protein binding penicillin Beta lactamine Paroie bactérienne

9 Macrolides: mode d action

10 Macrolides: mode d action

11 Les résistances bactériennes Naturelle la souche sauvage est naturellement insensible à l antibiotique Acquise la bactérie a acquis un /des mécanismes de résistance

12 Les 4 phases de la résistance bactérienne 1 l événement génétique et ses conséquences 2 la sélection des bactéries exprimant le mécanisme 3 transmission à un autre individu 4 amplification dans la collectivité

13 macrolides: méchanismes de résistance enzymatique méthylase CH3 plasmid Plasmid: acquired (and transferable) génétic material Code for enzymes synthesis : méthylase Enzymes will méthyl site of fixation of the macrolide

14 Macrolides kétolides: mécanismes de résistance enzymatique kétolide macrolide méthylase CH3 Plasmid Gène ermb inductible induction Plasmide: materiel génétique acquis par la bacterie (et transferable) Code pour synthese d enzymes: méthylase Les Enzymes méthylent le site de fixation du macrolide

15 Beta lactamines: méchanismes de résistance enzymatique yyyyyyyyyyy Enzyme synthesis plasmid inhibition PBP Béta-lactamine Plasmid: acquired (and transferable) génétic material Code for enzymes synthesis : méthylase Enzymes will fix on the bétalactam molecule and lyse it

16 Beta lactam: resistance by target modification Bacterial membrane DNA gyrase yyyyyyyyyyy Synthèse protéine PBP 2 Protein binding penicillin Beta lactam Cell wall

17 Quinolones: résistance par mutation Membrane bactérienne quinolone DNA gyrase Ribosome Protein binding penicillin Paroie bactérienne

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19 Origine des gènes de résistance L exemple EBLSE TEM SHV CTX-M

20 Jpb Belle Ile 02709/08

21 Origine des gènes de résistance

22 Origine des gènes de résistance Antibiotiques produits naturels Microorganismes disposant d un mécanisme de protection sont sélectionnés

23 1) L événement génétique PHÉNOMÉNE INDEPENDANT MUTATION ACQUISITION D UN GENE ETRANGER

24 Le trafic de gènes Echange connu de gènes de résistance entre différentes espèces bactériennes (Tenover CID 2001) Gram - Gram + Pseudomonas Staphylocoque Enterobactéries Enterocoque Vibrio cholerae Campylobacter Streptocoque Pneumocoque 10 échange G+/G+ ou G-/Géchange G+/G- Sandra Fournier, MURS/AP-HP, 07/12/06

25 Les 4 phases de la résistance bactérienne 1 l événement génétique et ses conséquences 2 la sélection des bactéries exprimant le mécanisme 3 transmission à autre individu / bactérie 4 amplification dans la collectivité

26 Résistance microbienne: phénomène d adaptation Évènement génétique Mutation du matériel génétique du microbe Acquisition de matériel génétique Mutation ANTIBIOTIQUE transmission R

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28 L état de bonne santé cellules eukariotes Hôte Pluri cellulaire bactéries flore endo flore exo

29 Flores bactériennes antibiotiques et résistances Relations à l échelon de la bactérie Individuel collectif Les 3 écosystèmes humains

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33 Flores bactériennes antibiotiques et résistances

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38 Temporal Trends in pneumocoque macrolide resistance and macrolides use, in Spain Total macrolides use Macrolide use (twice a day) Macrolide use (3 times a day) Macrolide use (once a day) Erythromycin resistance Time correlation (macrolides use x rate of MRSP) : r = 0.94, p<.001 Granizo JJ et al. JAC. 2000; 46:

39 H. Goossens Lancet Fev 2005

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41 2- Risque écologique collectif : ex des bactéries à Gram négatif et FQ (Neuhauser MM et al. JAMA 2003;289:885-8) 41

42 effet sélectionnant de l antibiotique P. Aeruginosa cipro R % Consomation ciprofloxacine DDD/1OOO J Pt Hôpital Vega Baja

43 Conso DDD / 1000j pts Résistance % Résistance de Streptocoque A à l érythromycine Finlande Conso erythromycine Résistance à l érythromycine Seppala NEJM 1997;337:441

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45 Nb de jours d antibiotiques Nb BGN résistants Avant Après 0 (Gruson et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:837-43) 45

46 Rôle sélectionnant de l antibiotique Tous les antibiotiques sélectionnent! Exposition de toute la flore Facteurs aggravants Quantité d antibiotique nombre et durée Oui ++++ Nature de l antibiotique Modalités d utilisation Oui ++ Oui ++ Mutation / transmission Largeur du spectre Sélection chez un malade d une population bactérienne résistante conduisant à un inoculum élevé Jpb Belle Ile de 02709/08 résistance disponible

47 Sélection sous traitement par tétracyclines de E.coli avec R plasmidique Flore fécale population communautaire Moller AAC 1977

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49 Sélection de mutants résistants sous traitement par fluoroquinolone Flore cutanée Hoiby LANCET 1997

50 Antibiotiques résistance et flore : rôle de la durée Flore fécale Traitements par cefotaxime Probabilité d émergence d entérobactéries résistantes Prévots AAC 1986

51 Antibiotiques résistance et flore : rôle de la durée

52 Clostridium difficile facteurs de risque durée antibiothérapie Épidémie Québec Pépin CID 2005

53 Clostridium difficile facteurs de risque durée antibiothérapie G Privitera AAC :208-10

54 Traitements Antibiotiques la juste durée Jean-Pierre Bru Maladies infectieuses Centre hospitalier Annecy Genevois Le plus court possible

55 Liens Antibiotique infection Mécanismes de résistance Micro-organisme Mécanisme d action Mécanisme agression antibiotique infection Pharmacocinétique Diffusion Métabolisme toxicité hôte Mécanisme défense

56 Comment définir la durée d un Comment définir a l du rée d un traitement traitement antibiotique antibiotique?? Durée nécessaire et suffisante pour obtenir la guérison complète et définitive de l infection Largement fondée sur des données empiriques Guérison difficile à affirmer, possibilité de rechute tardive de certaines infections Exprimée le l pus souvent sous la forme d une fourchette Rarement mentionnée dans l AMM des antibiotiques Sources u: ov rages médicaux I( PL LY, POPI E, G NetPi, ), Conférences de Consensus, Recommandations AFSSAPS / ANSM / HAS, Conférences d Experts

57 RECOMMANDATIONS INFECTIONS RESPIRATOIRES HAUTES DE L ADULTE ET DE L ENFANT SPILF-GPIP-SFP

58 Recommandations SPILF/GPIP-SFP La prescription d antibiothérapie doit être proscrite (au regard des conséquences individuelles et collectives qu elle entraîne) dans les situations suivantes : Rhinopharyngite, même en cas de sécrétions nasales d aspect purulent ou muco-purulent, Angine à TDR- ou en l absence d utilisation de TDR Otite congestive de l enfant Otite séro-muqueuse de l enfant 58

59 L amoxicilline est la molécule recommandée en première intention dans l immense majorité des situations où les antibiotiques sont justifiés Enfants Otite moyenne aiguë purulente Sinusite maxillaire Angine à streptocoque du groupe A mg/kg/j 2 prises/jour 2 ans : pendant 8 10 jrs > 2 ans : pendant 5 jrs mg/kg/j 2 prises/jour pendant 8 10 jrs 50 mg/kg/j 2 prises/jour pendant 6 jrs

60 L amoxicilline est la molécule recommandée en première intention dans l immense majorité des situations où les antibiotiques sont justifiés Adultes Otite moyenne aiguë purulente Sinusite maxillaire Angine à streptocoque du groupe A 1 gr 3 fois par jour : pendant 8 jours 1 gr 3 fois par jour : pendant 8 jours 1 gr 2 fois par jour : pendant 6 jours

61 Les exceptions à l amoxicilline en première ligne Allergie aux pénicillines (1) OMA purulente ou sinusite, ou angine en cas d allergie aux pénicillines sans allergie aux céphalosporines Enfant : cefpodoxime 8 mg/kg/j en 2 prises par jour sans dépasser la dose adulte Durée 5 jours pour l angine Identique à l amoxicilline pour les autres indications Adulte Cefpodoxime» 400 mg/j en 2 prises par jour pour les otites et sinusites (durée identique à l amoxicilline)» 200 mg/j en 2 prises par jour pour les angines (durée 5 jours) Céfuroxime-axétil : 500 mg en 2 prises par jour Durée 4 jours pour l angine Durée identique à l amoxicilline pour les autres indications

62 Les exceptions à l amoxicilline en première ligne Allergie aux pénicillines & aux céphalosporines OMA purulente et sinusite enfant (<6 ans) : Pediazole : 50 mg d érythromycine et 150 mg de sulfafurazole en 3 prises par jour (durée identique à l amoxicilline) Otite et sinusite (durée identique à l amoxicilline) enfant > 6 ans : Pyostacine : 50 mg/kg/j en 3 prises (durée identique à l amoxicilline) adulte : Pyostacine : 3 grammes/j en 3 prises Angine azithromycine Enfant : 20mg/kg/j en une prise par j pour 3 j Adulte : 500 mg/j en une prises pour j pour 3 j clarithromycine Enfant : 15 mg/kg/j en deux prises par j pour 5 j Adulte : 500 mg/j en deux prises pour 5 j josamycine Enfant : 50 mg/kg/j en deux prises par j pour 5 j Adulte : 2 g/j en deux prises pour 5 j

63 Exacerbation de BronchoPneumopathie Obstructive Antibiothérapie par voie générale dans les infections respiratoires basses de l adulte SPILF AFSSAPS Juin 2010

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65 Pneumonie communautaire Peut-on réduire la durée du traitement? Délai d apyrexie 3 jours ( température < 37 2 ) Halm E.A. JAMA 1998;279: heures (17 à 68 h) pour température < 37 8, 2 fois consécutives, sans antipyrétique Stralin K. CID 2004;38:766-7

66 Méta-analyse - 15 études randomisées patients PAC non sévères - Monothérapies / BL, FQ, Macrolides < 7 jours > 7 jours Li J.Z. American Journal of Medicine, The 2007; 120:

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68 Pneumonies communautaires Dunbar L.M. CID 2003;37: LEVOFLOXACINE 750 mg / j - 5 jours LEVOFLOXACINE 500 mg / j - 10 jours Succès clinique 92,4 % 91,1 % Eradication microbiologique 93,2 % 92,4 % Fine I - II 93,4 % 96,2 % Fine III 89,8 % 86,3 % Fine IV 92,6 % 84,4 % Fine V _ 66,7 %

69 Pneumonies communautaires Dunbar L.M. CID 2003;37: LEVOFLOXACINE 750 mg / j - 5 jours LEVOFLOXACINE 500 mg / j - 10 jours Succès clinique 92,4 % 91,1 % Eradication microbiologique 93,2 % 92,4 % Fine I - II 93,4 % 96,2 % Fine III 89,8 % 86,3 % Fine IV 92,6 % 84,4 % Fine V _ 66,7 %

70 Diagnostic et antibiothérapie des infections urinaires bactériennes communautaires de l adulte Diapositives réalisées par le comité des référentiels de la SPILF à partir des Recommandations publiées en Juin 2014 Synthèse réalisée par la SPILF validé le 7 juillet 2014

71 Modification de la terminologie Recommandations 2008 Recommandations 2014 IU simple IU compliquée Prostatite IU simple IU à risque de complication ou avec FDR de complication IU masculine Prise en compte des éléments de gravité : - sepsis grave* - choc septique* - indication à un drainage chirurgical ou instrumental des voies urinaires (hors sondage vésical simple) * Prise en charge initiale des états septiques graves de l adulte et de l enfant. Réanimation 2007, 16: S1-21

72 Cystite simple BU positive Traitement de 1 ère intention : fosfomycine-trométamol en dose unique Traitement de 2 ème intention : pivmécillinam 400 mg x 2/j, pendant 5 jours Traitement de 3 ème intention (en dernier recours) - fluoroquinolone : à dose unique (ciprofloxacine ou ofloxacine) - nitrofurantoïne : pendant 5 jours

73 Cystite à risque de complication BU positive ECBU* Traitement pouvant être différé Traitement ne pouvant être différé Antibiotique** selon l antibiogramme (5 à 7 jours, sauf fosfomycine-trométamol) 1 er amoxicilline 2 ème pivmécillinam 3 ème nitrofurantoïne 4 ème cotrimoxazole ou amoxicilline-acide clavulanique ou fluoroquinolone (ciprofloxacine, ofloxacine) ou céfixime 5 ème fosfomycine-trométamol sur avis d expert 1 dose ou 3 doses (J1/J3/J5) Traitement de 1 ère intention -nitrofurantoïne Traitement de 2 ème intention si contre-indication à la nitrofurantoïne - céfixime - ou fluoroquinolone Adaptation à l antibiogramme systématique Durée totale : 5 à 7 jours * Autant que possible, différer le traitement jusqu à obtention de l antibiogramme ** Par ordre de préférence

74 Pyélonéphrite aiguë stratégie générale Pyélonéphrite aiguë (PNA) homme? oui cf IU masculine non grossesse? oui cf PNA gravidique non signe de gravité? sepsis grave choc septique, indication à un drainage oui cf PNA grave non cf PNA sans signe de gravité

75 PNA sans signe de gravité non Facteur de risque de complication? toute uropathie immunodépression sévère insuffisance rénale sévère sujet âgé «fragile» (cf définitions) oui FQ (sauf traitement par FQ < 6 mois) ou C3G parentérale (céfotaxime, ceftriaxone) Antibiothérapie probabiliste C3G parentérale (céfotaxime, ceftriaxone) à privilégier si hospitalisation ou FQ (sauf traitement par FQ < 6 mois) si contre-indication : aminoside (amikacine, gentamicine ou tobramycine) ou aztréonam (hospitalisation) Relai par voie orale adapté aux résultats de l antibiogramme (hors BLSE ; si BLSE : cf tableau correspondant) : amoxicilline amoxicilline acide clavulanique fluoroquinolone (ciprofloxacine ou ofloxacine ou lévofloxacine) céfixime Cotrimoxazole Durée totale du traitement 7 jours si FQ ou β-lactamine parentérale 10 à 14 jours le plus souvent 10 à 14 jours dans les autres cas cas particulier : 5 à 7 jours si aminoside durant tout le traitement

76 PNA grave Traitement probabiliste C3G IV (céfotaxime ou ceftriaxone) + amikacine si allergie : aztréonam + amikacine - si [sepsis grave ou geste urologique] ET [antécédent d IU ou colonisation urinaire à EBLSE dans les 6 mois] carbapénème (imipénème, méropénème) + amikacine en cas d allergie aux carbapénèmes : aztréonam + amikacine - Si choc septique ET [IU ou colonisation urinaire à EBLSE dans les 6 mois, ou antibiothérapie par péni + inhibiteur, C2G, C3G ou fluoroquinolones dans les 6 mois, ou voyage récent en zone d endémie d EBLSE, ou hospitalisation < 3 mois, ou vie en long séjour ] carbapénème (imipénème, méropénème) + amikacine en cas d allergie aux carbapénèmes : aztréonam + amikacine Relai adapté aux résultats de l antibiogramme Arrêt carbapénème dès que possible Poursuite en parentéral si critère de sévérité persistant Puis relai oral : idem PNA sans signe de gravité Durée totale de traitement : 10 à 14 jours

77 IU masculine IU masculine sepsis grave / choc septique rétention d urine ou immunodépression grave fièvre ou mauvaise tolérance des SFU autres cas hospitalisation hospitalisation ambulatoire ambulatoire antibiothérapie probabiliste : idem PNA grave antibiothérapie probabiliste : idem PNA à FDR de complication mais sans signe de gravité antibiothérapie probabiliste : idem PNA simple sans gravité différer le traitement jusqu à l antibiogramme En relais : fluoroquinolones (ciprofloxacine, lévofloxacine, ofloxacine) et cotrimoxazole à privilégier 14 jours 21 jours à discuter si : -uropathie sous jacente ou ne régressant pas sous traitement antibiotique -lithiase urinaire, immunodépression -molécule autre que fluoroquinolone ou cotrimoxazole.

78 Recommandations de Bonnes Pratiques pour la Prise en charge des infections Infections Urinaires Associées aux Soins (IUAS) de l adulte SPILF SF2H AFU Comité de pilotage Jean-Pierre BRU Rémy GAUZIT Joseph HAJJAR Olivia KEITA-PERSE Patrick COLOBY Groupe de travail Président Vincent Le Moing Vice president Franck Bruyère

79 Sous-question 3 : durée de traitement R.54. Il est recommandé de traiter 14 à 21 jours les R.51. Il est recommandé de traiter 5 à 7 jours les cystites associées aux soins (B-III). R.52. Un traitement plus court de 3 jours peut être envisagé en cas de cystite chez la femme de moins de 75 ans en l absence de critère de fragilité et en cas d amélioration des signes après ablation de la sonde vésicale (B-III). R.53. Il est recommandé de traiter 10 à 14 jours les pyélonéphrites ou orchi-épididymites associées aux soins (B-III).

80 Prise en charge des infections intra-abdominales Diapositives réalisées par le comité des référentiels de la SPILF à partir des Recommandations Formalisées d Experts (RFE) organisées par la SFAR 17 décembre 2014 Synthèse réalisée par la SPILF validée le 17 décembre 2014

81 Prise en charge des infections intra-abdominales Recommandations formalisées d experts (RFE) Organisées par la Société Française d Anesthésie Réanimation (SFAR), en collaboration avec : o l Association Française de Chirurgie (AFC) o La Société Française de Chirurgie Digestive (SFCD) o La Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française (SPILF) o La Société de Réanimation de Langue Française (SRLF) Adaptation de la méthode GRADE pour l élaboration des recommandations

82 Recommandations générales Les points suivants restent indiscutables : Quelle que soit la technique (laparotomie, laparoscopie ou drainage), l éradication du foyer infectieux doit être systématique et réalisée en urgence L initiation des anti-infectieux ne doit pas être différée pour effectuer les prélèvements microbiologiques péritonéaux Dans les péritonites communautaires ou associée aux soins, il ne faut pas effectuer de prélèvement sur les redons et les systèmes de drainage, car les résultats sont ininterprétables Quel que soit le résultat des prélèvements microbiologiques dans les péritonites communautaire ou associée aux soins, il faut que le spectre antibiotique comprenne les bactéries anaérobies.

83 Définition Les péritonites avec signes de gravité sont définies par l apparition d au moins deux des éléments suivants, en l absence d autre cause 1. Hypotension rapportée au sepsis 2. Lactates plasmatiques au-dessus des valeurs normales du laboratoire 3. Diurèse < 0,5 ml/kg/h pendant plus de 2 heures malgré un remplissage adapté 4. Ratio PaO 2 /FiO 2 < 250 mmhg en l absence de pneumopathie 5. Créatininémie > 2 mg/dl (176,8 μmol/l) 6. Bilirubinémie > 2 mg/dl (34,2 μmol/l) 7. Thrombopénie < /mm 3

84 Infections intra-abdominales (IIA) communautaires

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86 Quelle durée de traitement? R23 - Au cours des IIA communautaires localisées, il faut probablement* faire une antibiothérapie de 2 à 3 jours. (Grade 2+) Accord FORT Argumentaire : La grande majorite des recommandations concernant la durée de l antibiothérapie reposent sur des études de faible niveau de preuve et sur des avis d experts. Dans les péritonites extrahospitalie res de forme peu séve re, de nombreux arguments sont en faveur d une antibiothérapie de durée bre ve (< 5 jours). Cette durée est à adapter selon le degre de contamination constatée en peropératoire et il est indispensable que le contro le chirurgical de la source infectieuse soit optimal. La plupart des études supportant ces recommandations sont anciennes et comptaient une proportion importante d infections appendiculaires (1). Cependant, ces éléments ont éte confortés en 2007 par une étude randomisée qui conclut qu une durée réduite d ertapéne me (3 jours) était aussi efficace qu un traitement 5 jours dans les péritonites communautaires non séve res (2).

87 Quelle durée de traitement? R24 - Au cours des IIA communautaires généralisées, il faut probablement* faire une antibiothérapie de 5 à 7 jours. (Grade 2+) Accord FORT Argumentaire : La durée de traitement des péritonites communautaires graves n est pas établie et ne repose que sur des avis d experts. Il est probable que cette durée dépende des comorbidités du patient, de la sévérite des défaillances d organes, du délai de reprise et de la qualite du geste chirurgical. Il est souhaitable de réaliser des études prospectives sur ce sujet. La reprise d un transit digestif, le retour à l apyrexie, la baisse de l hyperleucocytose ainsi que la correction des défaillances d organes sont des éléments classiquement retenus pour évaluer l efficacite du traitement (1-3).

88 Infections intra-abdominales (IIA) associées aux soins (nosocomiales et postopératoires)

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90 Quelle durée de traitement? R44 - Au cours des IIA nosocomiales ou postopératoires, il faut probablement* faire une antibiothérapie pendant 5 à 15 jours. (Avis d experts) Accord FORT Argumentaire : La durée de traitement antibiotique a éte peu évaluée. Seguin et al dans une série de patients atteints de péritonites communautaires et nosocomiales a rapporté une durée de 15±8 jours de traitement chez les patients porteurs de BMR et de 10±4 jours chez les patients sans BMR (1). Augustin et al. [2] dans une série récente rapportent des durées de traitement de 10±4 à 12±6 jours selon que le traitement probabiliste était adapté ou inadapte. Les BMR étaient présentes principalement chez les patients atteints ayant rec u des antibiotiques à large spectre dans l intervalle entre les deux interventions (2,3).

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