DU d Infectiologie, de Chimiothérapie anti-infectieuse et de Vaccinologie Dr Patrick Miailhes

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1 DU d Infectiologie, de Chimiothérapie anti-infectieuse et de Vaccinologie Dr Patrick Miailhes Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital de la Croix Rousse Lyon 1

2 2 ème site d infections bactériennes communautaires après le poumon Fréquence variable selon le sexe: Femme > homme Femme : 2 pics d incidence élevée Période du début de l activité sexuelle Période post ménopausique Homme : après 50 ans lié à la pathologie prostatique Infections ascendantes +++ Germes de la flore périnéale Infections parenchymateuse hématogènes Staphylocoque ++ Salmonelles, 2

3 Liés à l hôte, physiologiques Distance courte urètre-anus chez la femme Femme enceinte : effet relaxant de la progestérone Majoration résidu post-mictionnel Liés à l hôte, pathologiques Usage de spermicide, diaphragme Corps étranger : lithiase, sonde Obstacle voies urinaires :malformation ou tumeur. diabète Liés à aux germes: E coli et productions d adhésines (fimbriae ou pili) 3

4 Recommandations 2008 Recommandations 2014 IU simple IU compliquée Prostatite IU simple IU à risque de complication ou avec FDR de complication IU masculine 4

5 Ce sont des IU survenant chez des patientes sans facteur de risque de complication Cystite simple de la femme < 75 ans ET SANS RIEN D AUTRE : BU Ok TRAITEMENT PROBABILISTE PNA simple de la femme < 75 ans ET SANS RIEN D AUTRE : BU + ECBU Ok TRAITEMENT PROBABILISTE

6 Homme Grossesse Anomalie organique ou fonctionnelle de l arbre urinaire Insuffisance rénale sévère (clairance créatinine < 30 ml/mn) Immunodépression sévère = TT IS, cirrhose, transplanté Sujets âgés > 65 ans «fragile» : > 3 critères de la classification de Fried : perte de poids involontaire au cours de la dernière année vitesse de marche lente faible endurance faiblesse/fatigue activité physique réduite > 75 ans (sauf exception) Le diabète n est plus considéré comme un facteur de risque!!

7 - sepsis grave - choc septique - indication à un drainage chirurgical ou instrumental des voies urinaires (hors sondage vésical simple)

8 Indication. 8

9 Indication. 9

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11 Stabilité écologie bactérienne depuis des années. E. coli au 1 er rang pour cystite. Etude ARECS (1) : à partir 488 germes isolés de 479 femmes (18-65 ans) avec cystite simple en France Germes Prévalence si cystite simple E. coli 83,8% (409/488) Staphylococcus saprophypticus 4.3% (21/488) Proteus mirabilis 3.1% (15/488) Enterococcus spp. 1.2% (6/488) Klebsiella pneumoniae 1% (5/488) (1)Schito et al. Int J Antimicrob Agents. 2009;34:

12 Pyelonéphrite vs cystite: Staph. saprophyticus plus rare si PNA IU à risque de complication vs IU simple: Plus d entérobactéries E coli et plus d entérocoques Prostatite ( IU masculine): Prévalence d E. coli plus faible Etienne M et al. BMC Inf. Dis

13 Etude ARECS (1) : Femmes (18-65 ans) avec cystite simple. Antibiotiques E. coli. N=488 % de sensibilité selon espèces bactériennes K. pneumoniae N=107 P. mirabilis N= 104 S. saprophyticus N=108 Amox. 61% R 67% 63% Amox-clav. 91% 91% 94% 100% Bactrim 88% 77% 62% 90% Pivmecillinam 97% 88% 89% R FQ (ciprofloxacine) 98% 94% 90% 91% Nitrofurantoine 97% 18% R 98% Fosfomycine 99% 88% 86% R Notes : R = résistance naturelle. (1)Schito et al. Int J Antimicrob Agents. 2009;34:

14 Bactériologie de la Cystite simple aiguë en médecine générale (Normandie: ) 347 patientes (milieu rural et urbain) avec suspicion de cystite aiguë simple (BU+) : âge médian de 39 ans [18-65] ECBU systématique au CHU de Rouen 199 ECBU + (57%) 148 ECBU négatif (43%) dont 33 stériles et 115 (< seuils) 2% 1% 4% 2% 5% Répartition 1% 1% E. coli (157) S.saprophyticus (14) Proteus (10) E. coli S I/R % de I/R Amoxicilline % C3G % 7% Entérocoque (9) Fosfomycine % Enterobacter (5) Furanes % 77% Klebsiella (5) Citrobacter (2) Streptocoque (1) FQ (Cipro) % Cotrimoxazole % S. aureus (1) Gentamicine % 14

15 Prise d AB préalable +++ modification de la flore digestive Sensibilité des E. coli en fct de la prise d AB préalable De Mouy et al. Etude Aforcopi-Bio. Med Mal Inf 2007; 37:

16 Notion de résistance croisée +++ De Mouy et al. Etude Aforcopi-Bio. Med Mal Inf 2007; 37:

17 Résistance acquise par mutation chromosomique (mutation de la cible bactérienne Gyr A pour E. coli) Si 1 seule mutation : bas niveau de résistance Ex : A. Nalidixique-R Si 2 ou 3 mutations : Résistance à haut niveau aux FQ. R. à l ofloxacine/ciprofloxacine Mutation par «palier» Pas de FQ si : utilisation < 6 mois Et Résistance Ac. nalidixique (ABiogramme) 17

18 Etude prospective : nov oct 2008 Haute Normandie n = 2344 souches isolées d IU communautaires 1279 et 262 % sensibilité de 1636 souches de E. coli selon l âge et le sexe Amox cefixime C3G inj. Genta. Cipro. Fosfo. Furanes cotrimoxazole Femmes (15-65ans) N= 721 Femmes (> 65 ans) N=558 Hommes (15-65ans) N=147 Hommes (> 65 ans) N= Fabre R et al. Med Mal Inf. 40 (2010):

19 Entérobactéries (89%) Enterococcus faecalis (3,5%) S. saprophyticus (3,5%) Prélèvements d urine effectués au Service d Urgence (SAU) du CHLS entre le 01/01/2013 et 01/01/ prélèvements : 50% culture positive 25% culture stérile 25% prélèvements contaminés 400 antibiogrammes Pseudomonas aeruginosa (2,5%) S. aureus (1%) D après Dr Oana Dumitrescu. CHLS

20 E. coli (78%) Klebsiella (11,5%) Proteus (7%) Enterobacter (2%) Autres entérobactéries (1,5%) D après Dr Oana Dumitrescu. CHLS

21 C3G-S C3G-R Entérobactéries C3G-S (94%) Entérobactéries C3G-R (6%) E. Coli : 3.5% C3G-R Klebsiella : 24% C3G-R D après Dr Oana Dumitrescu. CHLS E. coli Klebsiella Proteus Enterobacter Autres

22 FQ-S FQ-R Entérobactéries FQ-S (83%) Entérobactéries FQ-R (17%) E. Coli : 15% FQ-R Klebsiella : 32% FQ-R D après Dr Oana Dumitrescu. CHLS

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25 Etude autrichienne ( ).100 souches de E.coli BLSE provenant : IU ambulatoires (n= 98) IU hospitalière (n=2) Auer S et al. AAC 2010; 54 (9): Conclusion : Fosfomycine, furanes ou pivmecillinam sont des options thérapeutiques intéressantes si IU à E. coli BLSE (IU ambulatoires cystite récidivante ou à risque de complications ) 25

26 Effet collatéral sur le microbiote intestinal+++ Faible : Fosfomycine = 0 Nitrofurantoïne = 0 Pivmécillinam = 0 Important : C3G +++ Fluoro-quinolones +++ Amox_Ac clav ++ Cotrimoxazole (SMZ-TMP) ++ 26

27 Seuils d antibiorésistance admissibles pour les choix probabilistes. 10% pour les PNA et IU masculines et cystites à risque de complications, grossesse 20% pour les cystites simples* * Car 30 à 50% de guérison spontanée 27

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29 BU positive R < 5% Effet microbiote =0 Tox faible, monoprise Traitement de 1 ère intention : fosfomycine-trométamol en dose unique 1sachet (3 g) à distance des repas Traitement de 2 ème intention : pivmécillinam (Selexid ) 400 mg x 2/j, pendant 5 jours Traitement de 3 ème intention (en dernier recours) - fluoroquinolone : à dose unique (ciprofloxacine ou ofloxacine) - nitrofurantoïne : 2 gel ou cp à 50 mg (=100mg)/8h00 pour 5 jours R < 5 % Effet microbiote = 0 Toxicité? R < 5 % Effet microbiote +++ R < 20 % Effet microbiote =0 Toxicité faible

30 Avis de la commission de transparence (3/4/2013) Pivmecillinam = bêta-lactamine, active sur BGN (pas sur CG+) Voie orale Active sur souches BLSE Possible si grossesse Peu ou pas de résistance croisée avec autres bêta-lactamines De nouveau remboursée et disponible en France Posologie : 400 mg PO X 2/jour, durée 5 à 7 jours Indication : Cystite aiguë simple ou à risque de complication Alternative sur nouvelles Reco pour limiter usage des FQ, carbapénèmes et sulfamides

31 Posologie : Fosfomycine trometamol : 1sachet (3 g) à distance des repas Nitrofurantoine : 2 gel ou cp à 50 mg (=100mg)/8h00 pour 5 jours Quelques divergences : NF : résistance naturelle des Proteus, Morganella, Providencia NF pendant 5 jours efficace sur Staphylococcus saprophyticus Effets secondaires :FT : ~ aucun NF : risque de pneumopathie interstitielle, hépatite, neuropathie, rarissime et réversible (tt prolongé) 31

32 Les Quinolones : efficaces mais à préserver++ effets secondaires risque de résistance aux FQ si prise d une molécule de la famille des quinolones dans les 6 mois précédents, quelle qu'en ait été l'indication Pefloxacine : NON (risque majoré de tendinite) Ciprofloxacine : NON (Pyocyanique ) Ofloxacine : à privilégier +++ (400 mg 1 fois) Inéfficaces sur Staphylococcus saprophyticus en monodose, il faut 3 jours de traitement

33 BU positive ECBU* Traitement pouvant être différé Traitement ne pouvant être différé Antibiotique** selon l antibiogramme (5 à 7 jours, sauf fosfomycine-trométamol) 1 er amoxicilline 2 ème pivmécillinam 3 ème nitrofurantoïne 4 ème cotrimoxazole ou amoxicilline-acide clavulanique ou fluoroquinolone (ciprofloxacine, ofloxacine) ou céfixime 5 ème fosfomycine-trométamol sur avis d expert 1 dose ou 3 doses (J1/J3/J5) Traitement de 1 ère intention -nitrofurantoïne Traitement de 2 ème intention si contre-indication à la nitrofurantoïne - céfixime - ou fluoroquinolone Adaptation à l antibiogramme systématique Durée totale : 5 à 7 jours * Autant que possible, différer le traitement jusqu à obtention de l antibiogramme ** Par ordre de préférence

34 Bilan étiologique (ECBU, ex. gynécologique ) Traitement identique à la cystite simple, en évitant d utiliser les mêmes AB Traitement guidé sur résultat de l ABiogramme ++ Règles hygiéno-dietétiques. Définition: > 4 récidives par an BU et ECBU (au moins un+++) Boissons abondantes (1500ml) Mictions fréquentes et non retenues Miction après les rapports et arrêt des spermicides si IU post-coïtales Régularisation du transit 34

35 Pour les cystites récidivantes sans FDR de complication Canneberge Suppression de la nitrofurantoïne 35

36 La canneberge (ou «Cranberry») contient de la proanthocyanidine (PAC) qui inhibe l adhérence des fimbriae de E. coli. Resultats discordants : Pas de bénéfice du jus de canneberge vs placébo chez jeune femmec (18-40 ans) pour 6 mois : Barbosa-Cesnik et al.cid 2011;52: Métanalyse 10 études (1494 sujets). Wang CH et al. Arch Intern Med 2012;172: RR (IC 95%) = 0,62 ( ) Rechute Placebo= 14.6% Canneberge = 19.3% Effet semble plus net si : Jus > gélules Dose 2 fois/jour Femmes jeunes > femmes âgées Enfants Intérêt canneberge?? reste discutable 36

37 Délai avant la 1ere récurrence de cystite Femmes de 18 ans ménopause 3 IU/an Essai randomisé double aveugle, double placebo Trt proph. 12 mois : Bactrim (480) mg/jour vs Canneberge gélule 500 mgx2 Evaluation : IU (clinique) à 12 mois Age médian=35 ans; 6 IU /an Bactrim (n=98) Canneberge (n= 109) Délai médian récurrence cystite: 4 mois si canneberge (C) 8 mois si Bactrim (B) À 12 mois : 4 IU symptomatiques (C) vs 1.8 (B) P=0.02 Beerepoot MAJ et al. Arch Intern Med

38 Emergence rapide dans les selles et les urines de E. coli résistants au Bactrim Bactrim (selles) Canneberge (selles) Beerepoot MAJ et al. Arch Intern Med

39 Dose efficace = 36 mg de proanthocyanidine (PAC) par jour Ex : Cys-Control (gélules ou sachet) : 1 gélule (ou sachet) le matin et 1 gélule (ou sachet) le soir avec un verre d'eau. Boisson abondante, tout au long de la journée, au minimum un litre et demi d'eau. Trt prolongé 39

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41 non Facteur de risque de complication? toute uropathie immunodépression sévère insuffisance rénale sévère sujet âgé «fragile» (cf définitions) oui FQ (sauf traitement par FQ < 6 mois) ou C3G parentérale (céfotaxime, ceftriaxone) Antibiothérapie probabiliste C3G parentérale (céfotaxime, ceftriaxone) à privilégier si hospitalisation ou FQ (sauf traitement par FQ < 6 mois) si contre-indication : aminoside (amikacine, gentamicine ou tobramycine) ou aztréonam (hospitalisation)

42 E. Coli = 92% Exclusion si souche Cipro-R (=8%) 27% hémoc + (E. coli) Sanderg et al. Lancet 2012;380:

43 Guérison * : Précoce (10-14j post Trt) Tardive (42-63 j post Trt) Bactériurie ( 10 5 ) post traitement Cipro 7 jours (n=73) 97 %(n=71) 93% (n= 68) N= 4 0 cystite/0 PNA Cipro 14 jours (n=83) 96% (n=80) 93% (n=78) N= 4 1 cystite/0 PNA Candidose muqueuse 0% 5 (6% ) Note : * clinique et bactériologique. p NS NS 7 jours = 14 jours de FQ si PNA, y compris si forme bactériémique ECBU post traitement inutile si guérison clinique Sanderg et al. Lancet 2012;380:

44 FQ et beta-lactamines parentérales : 7 jours Autres molécules : 10 à 14 jours Pas d ECBU de contrôle, car risque très faible d échec microbiologique

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46 C2G, classe des céphamycines E. coli, Klebsiella, Proteus, Hémophilus, gonocoque (même avec Blactamase) et Staphylocoque meti-s, streptocoques Clostridium perfringens, ABioprophylaxie chir abdo Et active sur la plupart des Entérobacteries BLSE* Mais Inactive sur Entérobacter spp, Citrobacter freundii ou pyocyanique Inactive sur entérocoques Pas de diffusion ds LCR *Kernéis S. et al., Poster 1065 ECCMID La céfoxitine constitue donc une alternative efficace aux carbapénèmes, au prix d un risque d émergence de résistance, qui semble majoré en cas d infection à K. pneumoniae. 46

47 Tout type de prélèvement : >1000 souches isolées en

48 N > 900 souches Réseau REUSSIR Laboratoires hospitaliers 48

49 Pas de FQ en probabiliste!! 49

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51 IU masculine sepsis grave / choc septique rétention d urine ou immunodépression grave fièvre ou mauvaise tolérance des SFU autres cas hospitalisation hospitalisation ambulatoire ambulatoire antibiothérapie probabiliste : idem PNA grave antibiothérapie probabiliste : idem PNA à FDR de complication mais sans signe de gravité antibiothérapie probabiliste : idem PNA simple sans gravité différer le traitement jusqu à l antibiogramme Contre-indication des AINS +++ Rq : Echographie SUS PUBIENNE (trans-rectale trop douloureuse) Biodisponibilite insuffisante: norfloxacine et cefixime +++ Idem en relais après antibiogramme (diffusion prostatique insuffisante ): pas d amoxicilline, ni Amox-Ac clav. Ni nitrofurantoïne ou Fosfomycine-trometamol

52 La cystite de l homme!!! Cathétérisme urétral à la phase aigue plus CI?? Pas plus de complications locor ni générales 31/03/2015 Direction Générale 52

53 Problématique : Trop court : rechute et chronicité Trop long : résistances Reco SPILF 2014 : Forme modérée paucisymptomatique, bactérie sensible, premier épisode, traité par BACTRIM ou FQ ou C3G IV : 2 semaines Autres situations : au moins 21 jours. 53

54 Levofloxacine : AMM mais chère et sans intérêt (ASMR V) non recommandé Norfloxacine, lomefloxacine et pefloxacine : AMM mais non recommandées Pefloxacine : toxicité tendineuse > autres FQ Norfloxacine et Lomefloxacine : moindre activité (sur critères pharmacocinétiques) Recommandations locales (LYON) C3G : Ceftriaxone (Rocephine ) Si allergie vraie au C3G : Aztréonam FQ : Ofloxacine Aminosides : Amikacine si sepsis sévère Cotrimoxazole : BACTRIM forte (800mg + 120mg) 1g IV (IM/Scut) x 1/jour [2g x1/jour si poids >80 kg] AZACTAM : 1g/8h IV 200 mg PO [IV] x2/jour [200 mg x3/jour si poids >80 kg] 15mg/kg en 1 perf. de 30 minutes (1 à 3 jours ) 1cp/12h (voir 1-1-1) Si PNA (10-14jours) si Prostatite 1 er épisode(14j) 54

55 Différencier IU simple/à risque de complication IU =ECBU sauf cystite simple Si FQ : ofloxacine +++ (relai PO rapide) pour PNA/prostatite Dose ceftriaxone 1g/24h sauf si poids > 80 kg et prostatite(2g/jour en 1 fois) Pb émergence E. coli BLSE en ville (population âgée ) FDR = ABthérapie ds les 3-6 mois (Amox, FQ, C2G, C3G ) Limiter usage carbapémène s+++ (Fausse bonne solution) Si IU masculine: relai oral par Cotrimoxazole ou FQ Pas d AINS+++ 55

56 Merci de votre attention 56