Traitements médicaux des stades localisés et surv long terme. Suzette DELALOGE Avril 2015

Transcription

1 Traitements médicaux des stades localisés et surv long terme Suzette DELALOGE Avril

2 Référentiel «régional» 2

3 Partie 1 Les standards 3

4 Les grands arbres décisionnels simples 4

5 Diagnostic de Cancer du sein Carcinome lobulaire in situ Chirurgie = Tumorectomie + Surveillance! 5

6 Carcinome intracanalaire Localisé unique limité Tumorectomie* + radiothérapie Etendu ou multifocal Mastectomie* avec si possible reconstruction immédiate * + GS si mastectomie ou infiltration 6

7 Diagnostic de Cancer du sein Cancer Infiltrant < 2-4 cm et unifocal Multifocal Grande taille mais unique T4 Chirurgie Chirurgie Chimiothérapie 1ère Tumorectomie + GS (ou CA) Chirurgie TCA Chir Mastectomie + curage axillaire Mastectomie + curage axillaire 7

8 En post-opératoire: les traitements adjuvants, raisonnement général (RCP) Q1: contexte Q2: Bénéfice potentiel d une chimiothérapie adjuvante? Q3: Bénéfice potentiel d une radiothérapie adjuvante? Q4: Bénéfice potentiel d une hormonothérapie adjuvante? Q5: Bénéfice potentiel d Herceptine adjuvante? Q6: quelles autres mesures + quelle surveillance seront nécessaires? 8

9 Raisonnement général Additivité (on doit proposer chaque traitement qui a potentiellement un bénéfice, sans exclure les autres) 0 100% Bénéfice chimio Bénéfice radio Bénéfice hormono 9

10 Q1: Contexte A-t-on tous les éléments pour décider? Est on bien en adjuvant? Exérèse complète? Geste ganglionnaire suffisant? Bilan d extension réalisé s il est nécessaire? 10

11 Eléments indisp à la décision 11

12 Bilan d extension Recommandations Inca 2012 Bilan d extension seulement si T3 T4 ou pn+ Au choix: Scanner thoraco-abdomino pelvien + scinti os + bilan bio avec Ca 15-3 Pet scan + bilan bio avec CA 15-3 Radio thorax + écho abdo pelvienne + scinti os + bilan bio avec Ca

13 Bilan pré-thérapeutique Comorbidités, contre-indications Chimio: ATCD, bilan bio complet, écho cardiaque pour anthracyclines, sérologies hépatite si zone d endémie Tamoxifène: échographie pelvienne, ATCD de thrombose, ATCD vasculaires Anti-aromatases: Ostéodensitométrie, ATCD vasculaires, lipides Herceptine: écho cardiaque 13

14 Le contexte? Ex: diabète Ex: coronaropathie Ex: phlébite Ex: ATCD MDH Ex: Crohn Ex: sclérodermie Ex: Li Fraumeni Ex: BRCA1 ADJUVANT = PREVENTION Rapport bénéfice/risque!!! 14

15 Q2-4-5: Traitements médicaux? 15

16 Les traitements adjuvants Chimiothérapie schémas de référence Her2-, Sans trastuzumab 3-4 FEC 100 suivis de 3-4 TAXOTERE AC ou 3-4 FEC Taxol hebdomadaire 4 TAXOTERE- Cyclophosphamide (femmes âgées, maladie limitée N-) options EC dose dense q2w x 6 suivis de 12 Taxol hebdo ou 4 Taxotere dans les TNBC agressifs FEC 100 x 6 AC - TAXOL dose dense 6 TAXOTERE CYCLOPHOSPHAMIDE si contre-indication aux anthracyclines ou déjà traitée par anthracyclines

17 Les traitements adjuvants Chimiothérapie schémas de référence Her2+++, Avec trastuzumab 3-4 FEC100 suivis de 3-4 TAXOTERE, Trastuzumab à partir du TAXOTERE, pour 1 an AC-TH : 4 AC/FEC100 SUIVIS DE 12 TAXOL hebdomadaire, Trastuzumab à partir du Taxol pour 1 an 4-6 Taxotère Cyclophosphamide + trastuzumab (Ref Jones 2013) Trastuzumab pour 1 an au total options TCH : TAXOTERE Carboplatine x 6, Trastuzumab dès la première cure Schéma Tolaney : Paclitaxel hebdo 12 injections + Trastuzumab 1 an, réservé à des cancers du sein T1 N- Passer à Herceptin sous cutanée en option après la phase de chimiothérapie, pour l entretien

18 Indications Chimiothérapie N+ ou N- haut risque Bas risque* Chimiothérapie Pas de chimio * Définition évolutive Risque de décès par cancer à 10 ans < 10% Bénéfice attendu chimio en termes de DFS < 5% 18

19 Indications Chimiothérapie Triplenégatif > 5 mm Grade III > 1 cm Her2+++ > 5 mm Chimiothérapie 3 FEC Taxotère Chimiothérapie 3/4 FEC /4 Taxotère Herceptine (ou Taxol hebdo herceptine) 19

20 Indications Chimiothérapie Pb des formes limites: RH+ Her2- grade II > 10 mm N- ou très faible N+ Risque de DC à 10 ans variable de 5 à 25% Chimiosensibilité variable Oui Volume tumoral important? Non Chimio Oui Test complémentaire multigénique ou étude de la prolifération ou UPA/Pai1 Non Pas de chimio 20

21 Indications de chimiothérapie Tumeurs RH+ Her2-21

22 Les traitements adjuvants Hormonothérapie Infiltrant > 2 mm RE+ Hormonothérapie RE- Ou intracanalaire Pas d hormonothérapie Non ménopausée Ménopausée Tamoxifène 5 ans Antiaromatase 5 ans Ou: switch Tam- IA 22

23 Les traitements adjuvants Herceptine Infiltrant Her2+++ Indication de chimio autres Pas d Herceptine Herceptine 1 an 23

24 Les traitements néo-adjuvants Infiltrant Her FEC100 4 TXT / Taxol hebdo + Herceptine Infiltrant Her2- proliférant 4 FEC100-4 TXT / Taxol hebdo Chirurgie RH+ Femme âgée Option AI en hormono première pour 6-9 mois TCA MCA 24

25 Chimiothérapie néo-adjuvante: critères décisionnels Essais thérapeutiques +++ Deux situations: 1. Conservation envisagée si bonne réponse: éliminer lésion multifocale +++ (IRM) 2. Conservation non envisagée mais chimio 1ère est/semble nécessaire: inopérable, T4 (D+++), métastatique d emblée? Dans le cas 1, Indication de chimiothérapie certaine: cancer infiltrant, taille > 2 cm (histologie complète +++) Considérer les chances/intérêts de conservation: éliminer carcinome lobulaire infiltrant, intracanalaire étendu, discuter si âge très jeune Considérer la chimiosensibilité: prolifération

26 Hormonothérapie néo- adjuvante: critères décisionnels Attention pas standard Essais thérapeutiques +++ Critères décisionnels 1. Patiente présentant une tumeur non conservable d emblée (ou refuse la chirurgie) 2. Hormonosensibilité importante attendue: RE/RP > 30% 3. Pas de grade III ou de tumeur très proliférante 4. Si possible, sans indication de chimiothérapie: âgée ++, faible grade 5. Décision partagée

27 Dans tous les cas en adjuvant/néo-adjuvant, la décision est partagée Toujours multi-disciplinaire +++ Et partagée avec la patiente +++ (explication des bénéfices individuels, des risques, des certitudes et incertitudes, espace de dialogue et de décision personnelle) 27

28 Q3: Décision de radiothérapie Raisonnement actuel: pas du tout sur radiosensibilité mais pronostic +++ = sur risque de rechute loco-régional (sein, paroi, aires Gg CMI sus-clav) Rapport bénéfice/toxicité de la radiothérapie «moderne» est favorable même pour des faibles niveaux de risque Indication de radiothérapie adjuvante = toute femme dont le risque loco-régional est > 5% environ 28

29 Critères de choix Traitement conservateur: RT sein + surimpression lit tumoral N+ macro axillaire: RT paroi et aires ganglionnaires sus-clav et CMI Autres critères d irradiation de la paroi: Grade III, Embols, pn1mi, T4, multifocalité en infiltrant, grande taille 29

30 Q6: autres mesures et surveillance Consultation oncogénétique? Besoin de chirurgie plastique? Avis et évaluation gériatriques? Avis et prise en charge en oncofertilité? Soins de support: oncopsychologie, service social, prise en charge de la douleur 30

31 A quelles patientes proposer une préservation de la fertilité? A toute patiente qui a entre 30 et 40 ans et qui a une indication à une chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) même si elle a déjà plusieurs enfants Intérêt également de délivrer une information chez les patientes de moins de 30 ans mais a priori pas d indication à réaliser une préservation de la fertilité chez elles 31

32 Besoins cliniques/signatures pronostiques génomiques 1. Désescalader la chimiothérapie Emergent: question de l hormonothérapie prolongée? Identifier les femmes non guéries par trts conventionnels? 32

33 Partie 2 Les grandes questions 33

34 3 catégories/questions 1. Seraient guéries sans chimio: Desescalade nécessaire Outils: biomarqueurs pronostiques Sur 100 femmes ayant reçu une chimio adjuvante 2. Guéries par la chimio: Les identifier pour ne pas désescalader! Biomarqueurs prédictifs de toxicités (PG) 0 100% Bénéfice chimio Bénéfice chimio mais tox lourde Rechute malgré trt optimal 34

35 3 catégories/questions 3. Rechute malgré trt optimal Identifier par biomarqueurs + recherche cibles thérapeutiques % Bénéfice chimio Bénéfice chimio mais tox lourde Rechute malgré trt optimal 35

36 Signatures pronostiques: développées pour identifier les femmes n ayant pas BESOIN d une chimio adjuvante pour guérir 1. Seraient guéries sans chimio: Desescalade nécessaire Outils: biomarqueurs pronostiques 2. Guéries par la chimio: Les identifier pour ne pas désescalader! Biomarqueurs prédictifs de toxicités (PG) 0 100% 36

37 Les signatures pronostiques pour décision de chimiothérapie adjuvante Nombre de Gènes analysés Population cible Classification Réalisation Nb patientes dans études Oncotype DX Mammaprint PROSIGNA EndoPredict réf réf réf RE+, HER2-, N-, T1T2 Bas/ Interm/ haut Centralisé USA Tous cancers localisés < 3 N+ Bas/ haut Centralisé Pays -Bas Post menop RE+, HER2-, N Bas/ Interm/ haut Local RE+, HER2-, N- Bas/ haut Local > 8000 Env 2500 Env 2500 > 4000 Multivariées oui (sans Ki) oui (sans Ki) Oui (sans Ki) oui (avec Ki) Niveau preuve Salmon Hayes pronostic Ib II II/Ib Ib Prédiction chimio /- +/- 37

38 RE+ problématique des rechutes tardives Recurrences Dowsett meta analyse AI jan 2010 Tous N: Risque annuel stable après 5 ans environ 2%/an ATAC 2008, The Lancet 38

39 RE+: Question de l hormonothérapie prolongée At-TOM Décès par cancer du sein Décès (%) versus 452 décès par cancer du sein RR = 0,88 ; IC 95 : 0,77-1,01 ; p = 0,05 p = 0,06 5 ans 10 ans 2p = 0,06 24 % 21 % Patientes à risque Années à partir de la randomisation Gray et al ASCO

40 Durée du traitement: rapport bénéfice-risque Bénéfices (survie spécifique) Survie globale Survie sans rechute locale Hormonothérapie Risques Symptômes climatériques MTE Survie sans métastases Prévention de nouveau cancer Kystes ovariens ostéoporose Troubles du sommeil Arthralgies +++ fatigue Troubles cognitifs et émotionnels Grossesse impossible Dyslipidémie Alopécie 40

41 Besoin de savoir QUI a besoin et bénéficie réellement d hormonothérapie prolongée On n a pas la réponse actuellement 41

42 Prédicteur de rechute tardive? Endopredict: rechute tardive (ABCSG) Dubsky et al BJC

43 Prédicteur de rechute tardive? PAM50: rechute tardive (ATAC) Sestak et al JNCI

44 Prédicteur de rechute tardive? Oncotype: rechute tardive (NSABPB28 B14) Wolmark et al ASCO

45 Prédicteur du risque de rechute malgré trt optimal?? PACS01- risque de rechute malgré trt optimal chimio + HT Par score OncotypeDX Penault Lorca et al, ASCO

46 Prédicteur du risque de rechute malgré trt optimal?? GEICAM risque de rechute malgré trt optimal chimio + HT Par score Endopredict Martin et al BJC

47 Conclusion Emergence forte de la génomique en ciblage thérapeutique mais preuves de concept restent à faire Les signatures pronostiques ont fait leur preuve pour la décision chimiothérapie adjuvante/non D autres biomarqueurs décisionnels sont indispensables pour des questions cruciales: durée des traitements, risque résiduel 47

48 Partie 3 Surveillance postthérapeutique 48

49 Surveillance fondée sur risque de rechute locale ou de cancer controlatéral : 1% par an Pour toutes les femmes atteintes de cancer du sein Evènements potentiellement curables Rechute locale: augmentation du risque métastatique ultérieur Intérêt de dépister précocement une rechute locale ou un cancer controlatéral Examen clinique tous les 6 mois les 5 premières années puis annuel Mammographie (± échographie) et examen clinique annuels à vie 49

50 Cas Particuliers: femmes à très haut risque génétique Surveillance fondée sur risque de 2ème cancer du sein : 2-3% par an Pré-requis : Consultation d oncogénétique et recherche de mutation germinale des gènes BRCA1 et BRCA2 Si mutation, risque de 2ème cancer du sein de 2-3% par an Surveillance pour les femmes porteuses de mutations ou sans mutation mais risque familial très élevé+++ IRM, mammographie et échographie annuelles à vie dès 30 ans Examen clinique 2 fois/an à vie 50

51 Risque de métastases: très variable Pour toutes les femmes atteintes de cancer du sein Intérêt non démontré d un dépistage précoce des métastases en termes de survie Intérêt non démontré en qualité de vie Examen clinique tous les 6 mois les 5 premières années puis annuel Aucun examen complémentaire recommandé en routine Explorations: à faire en cas de symptôme(s) 51

52 Risque de métastases: très variable Pour les femmes à haut risque métastatique, on peut discuter (niveau de preuve = 0): Ca 15-3 à chaque consultation + bilan bio Scanner TAP annuel les premières années 52

53 Merci!! 53