Pandémie de Grippe A H1N1 2009

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1 Pandémie de Grippe A H1N Conduite à tenir en cas d infection ou de contage chez la femme enceinte DR. OLIVIER AMI DR. OLIVIER PICONE PR. RENÉ FRYDMAN MATERNITÉ ANTOINE BÉCLÈRE, CLAMART APHP, Univ Paris-Sud

2 Retrouvez les données sur :

3 Physiologie respiratoire et grossesse

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5 Hyperpnée Appareil respiratoire Accroissement du volume courant 40% Diminution de la capacité résiduelle fonctionnelle Augmentation de la fréquence respiratoire de 10% Alcalose respiratoire partiellement compensée: ph 7.47 Consommation d oxygène augmente, 33% à terme (métab mère et fœtus), sensibilité à l hypoxie.

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7 Gazométrie artérielle ph: po2 : mmhg pco2: mmhg HCO 3- : meq/l (25-28 meq/l).

8 Tests fonctionnels respiratoires Performances inchangées (exploration de l asthme) Volume expiratoire forcé sur 1s Peak-Flow Capacité vitale forcée.

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10 Virologie

11 STRUCTURE Famille des Orthomyxoviridae Trois types A, B et C Génome : ARN monocaténaire fragmenté en 8 segments Virus de type A : nbreux sous-types Hémaglutinine H : 15 variants (H1 H15) Neuraminidase N : 9 variants (N1 N9) Combinaison H et N détermine le soustype (H1N1, H3N2 )

12 VIRUS GRIPPAUX : EVOLUTION Cycles épidémiques annuels liés à la variabilité génétique des virus grippaux Echappement à la réponse immunitaire de l hôte Glissements antigéniques : accumulation de mutations lors de la réplication du génome viral Nécessite réactualisation annuelle du vaccin grippal Cassure antigénique : exceptionnelle, ne concerne que les virus A. Emergence d un nouveau sous-type viral vis-à-vis duquel la population humaine n a pas d anticorps Les cassures ont été à l origine des pandémies dites de grippe espagnole en , de grippe asiatique en 1957 et de Hong-Kong en 1968 avec l émergence des sous-types A (H1N1), (H2N2) et (H3N2) respectivement

13 VIRUS GRIPPAUX : EVOLUTION (2) Incidence de la grippe Taux moyen d anticorps dans la population anti-a HxNx Taux moyen d anticorps dans la population anti-a HyNy Incidence de la maladie Pandémie Epidémie Période interpandémique Pandémie Epidémie Niveau moyen d anticorps dans la population 1 10 à 30 ans Temps (années) Introduction d un virus hypothétique A HxNx Variation mineure «Glissement» Variation majeure «Cassure» (= Réassortiment)

14 TRANSMISSION DES VIRUS PANDEMIQUES Ex : H5N1 Très virulent Peu contagieux Ex : H1N1 Peu virulent (mortalité < 0,5%) Très contagieux

15 NOUVEAU VIRUS A (H1N1) 2009 VIRUS AVIAIRE VIRUS HUMAINS Réassortiment/ recombinaison? VIRUS PORCIN

16 NOUVEAU VIRUS A (H1N1) 2009 Souche porcine classique nordaméricaine Souche porcine eurasienne Garten, Science 325, 197 (2009)

17 GRAVITE DE LA GRIPPE A (H1N1) 2009? Epidémie non inférieure à celle de la grippe saisonnière dans les pays où elle a eu lieu Pandémie, donc taux d attaque (nombre de cas) plus élevé que lors d une épidémie saisonnière = > millions de malades Pic épidémique surviendra plus tôt et n empêchera pas la survenue ultérieure de la grippe saisonnière Profil des patients graves justifiant une hospitalisation est très différent de la grippe saisonnière : plus jeunes et sans pathologie sousjacente dans plus d 1/3 des cas R Cohen, Infovac, sept 09

18 En Europe LES VACCINS ANTIGRIPPAUX SAISONNIERS 1ers commercialisés : vaccins vivants entiers, très immunogènes mais aussi très réactogènes. Ne sont plus commercialisés Disponibles actuellement, vaccins inactivés ou tués : Vaccins à particules virales fragmentées (Fluarix, Immugrip, Mutagrip, Previgrip, Vaxigrip ) Vaccins sous-unitaires ou à antigènes de surface (Aggripal, Gripguard, Influvac ) Trivalents : 2 souches de virus A (H1N1 et H3N2) et une souche B Composition actualisée annuellement Ne contiennent pas d adjuvants Aux EU Vaccin vivant administrable par voie nasale disponible pour les enfants à partir de 2 ans AMM en cours en Europe CI chez femme enceinte et patients immunodéprimés R Cohen, Infovac, 3 sept 09

19 VACCINS PANDEMIQUES La crainte suscitée par la possibilité d une pandémie avec le virus aviaire A H5N1 avait conduit les agences d enregistrement (FDA et EMEA) à établir des recommandations pour la mise sur le marché rapide de vaccins dirigés contre la souche pandémique En phase inter-pandémique, un «prototype» de vaccin comportant une souche contre laquelle l homme n était pas immunisé devait être développé MAIS les vaccins classiques, tels qu ils existent pour la grippe saisonnière, sans adjuvant n étaient pas suffisamment immunogènes Pour augmenter l immunogénécité : utilisation de virions entiers (plus immunogènes mais plus réactogènes ) ou adjuvants R Cohen, Infovac, 3 sept 09

20 DEVELOPPEMENT DU VACCIN PANDEMIQUE A (H1N1) 2009 R Cohen, Infovac, 3 sept 09

21 VACCINS PROTOTYPES 4 vaccins prototypes contenant des souches aviaires H5N1 ont obtenus l AMM en 2007 et 2008 Autorisation de l EMEA Adjuvants à base de squalène R Cohen, Infovac, 3 sept 09

22 VACCIN PANDEMIQUE A (H1N1) 2009 Procédures d autorisation réglementaires seront menées en parallèle de la mise en œuvre de la fabrication Mises en place de procédures accélérées pour répondre à une situation d urgence en terme de santé publique Vaccins nouveaux donc pas possible d exclure un risque rare d effets indésirables inhabituels ou graves MAIS, risque paraissant plus faible que le risque de complications dues au virus lui-même D où études de réactogénicité et pharmacovigilance renforcée pour dépister les effets indésirables rares R Cohen, Infovac, 3 sept 09

23 VACCIN PANDEMIQUE A (H1N1) 2009 FDA vient d autoriser la mise sur le marché trois vaccins inactivés sans adjuvant (à partir de l âge de 6 mois) un vaccin vivant nasal (à partir de l âge de 2 ans)

24 INCERTITUDES VIS-À-VIS DU VACCIN SYNDROME GUILLAIN BARRE (SGB) Survient chez 1 à 2 personnes/100000/an Risque 10 à 15 fois supérieur dans les semaines suivant une infection grippale Il n a pas étémontréque la vaccination contre la grippe saisonnière augmentait le risque de SGB R Cohen, Infovac, sept 09

25 INCERTITUDES VIS-À-VIS DU VACCIN RAPIDITE FABRICATION / QUALITE DES VACCINS Toutes les étapes de contrôle et d évaluation des vaccins anti-grippaux ont été respectées Le vaccin arrivera trop tard pour bon nombre de patients R Cohen, Infovac, sept 09

26 INCERTITUDES VIS-À-VIS DU VACCIN ADJUVANT : LE SQUALENE Substance organique naturelle contenue dans de nombreuses plantes et fabriquée par humains et animaux au cours de la synthèse du cholestérol Mauvaise réputation vient d une étude suggérant le lien entre les symptômes présentés par des vétérans américains (syndrome de la guerre du golfe) et l administration de vaccins contre l anthrax contenant du squalène MAIS, hypothèse infirmée : anticorps anti-squalène peuvent augmenter après la vaccination, mais sans corrélation avec la présence ou l absence de symptômes Vaccin adjuvanté contre la grippe enregistré en Europe dès 1997 (Fluad, Gripguard ) déjà distribué à + de 45 millions de personnes sans soulever d inquiétude quant à la sécurité de son utilisation R Cohen, Infovac, 3 sept 09

27 EFFICACITE DU VACCIN EFFICACITE Effet protecteur encore à l étude Protègera très efficacement contre les formes graves de la grippe (> 90 %) Protection globale env. 80% (id. aux autres vaccins grippe) R Cohen, Infovac, sept 09

28 THIOMERSAL EXCIPIENT SUPPLEMENTAIRE Vaccins préparés en flacons de 10 doses, pour diminuer le temps de préparation Sel de mercure, le thiomersal, ajouté en petite quantité, pour éviter le risque de contamination bactérienne Substance le plus souvent utilisée dans le monde entier pour de nombreux vaccins, la plus efficace et la mieux étudiée Polémiques l accusent d être la cause de l autisme ou de troubles neurologiques ne sont pas supportées par les nombreuses études réalisées R Cohen, Infovac, 3 sept 09

29 Données cliniques générales Muqueuse respiratoire saine Muqueuse respiratoire infectée par le virus grippal

30 Transmission Voie aérienne (toux, éternuements, postillons) Contact rapproché avec personne infectée Contact objets contaminés par un malade (toilettes, poignée de porte)

31 Durée incubation contagion Incubation 24 à 48h, jusqu à 7 j Durée de contagion <6 j après début symptômes Malade contagieux 1 j avant début symptômes et jusqu à 7 j après

32 Manifestations cliniques Deux critères nécessaires pour suspecter une grippe A (H1N1) : Syndrome respiratoire aigu à début brutal : toux, dyspnée ou mal de gorge ET signes généraux: fièvre > 38 C ou courbatures ou asthénie Caractéristique de cette grippe: sévérité des symptômes respiratoires Dans certains cas, vomissements et diarrhée (plus spécifique du virus H1N1)

33 Morbidité (1) Liée à contagion: + maladie contagieuse, + morbidité forte Facteurs intervenant sur morbidité : État de santé et conditions d hygiène de population Grippe A (H1N1) touche plus volontiers les personnes jeunes Majorité des cas chez les < 25 ans Cas graves : plutôt adultes 30 à 50 ans

34 Morbidité (2) 50% inf graves et mortelles chez adultes précédemment en bonne santé Personnes âgées, femmes enceintes, pathologies préexistantes plus vulnérables Majorité des cas: Symptômes bénins et guérison rapide et complète, même sans traitement médical Particularité: signes respiratoires plus importants qu avec la grippe saisonnière En France: 5000 syndromes de détresse respiratoire aiguë (SDRA) sont attendus

35 Mortalité Au 14 septembre, près de 4000 décès dans le monde et 124 en Europe et 25 en France (métropole et DOMTOM) Létalité varie selon conditions de vie et moyens sanitaires Mortalité grippe saisonnière dans le monde: à personnes Mortalité grippe saisonnière en France: 1500 à 2000 et aux USA Touche population fragile: PA, les plus jeunes enfants, personnes atteintes affections longue durée Identique pour grippe A (H1N1) dans pays riches

36 Résistance Virus résistant à amantadine et rimantadine Sensible à oseltamivir (Tamiflu ) et zanamivir (Relenza ) mais ATTENTION: 6 cas décrits de résistance à oseltamivir aux USA fin août 2009 (H275Y) NE PAS UTILISER ANTIVIRAUX EN DEHORS DES RECOMMANDATIONS:RISQUE DE FAVORISER EMERGENCE RESISTANCE DU VIRUS

37 Terrains à risque Médiane de transmission virus : 12 à 17 ans FDR : Maladie cardiovasculaire Maladie respiratoire, dont asthme ID Diabète Cancer Obésité Grossesse Enfant < 2 ans enfant < 5ans sous aspirine au long cours Faible niveau socioéconomique Naissance après la pandémie de H1N1 de 1957

38 Critères d hospitalisation Troubles de la vigilance, désorientation, confusion Pression artérielle systolique inférieure à 90 mm Hg Hypothermie (température inférieure à 35 C) Hyperthermie ne répondant pas aux antipyrétiques Fréquence respiratoire supérieure à 30/min Fréquence cardiaque supérieure à 120/mn

39 Cas hospitalisés : point au 8 septembre 2009

40 Rôle des différents acteurs sanitaires

41 Médecins libéraux (1) Première ligne de PEC patients grippés Fournissent un masque antiprojections chirurgical) (type Rappel des mesures d hygiène Nécessité appel médecin ou centre 15 si aggravation Remise de fiche «nouvelle grippe A (H1N1) recommandations aux personnes malades» (téléchargeable site ministère )

42 Médecins libéraux (2) Organisation géographique ou fonctionnelle pour éviter que personnes grippées côtoient personnes non grippées Distribution de masques antiprojections à l entrée de salle d attente pour personnes qui se sentent grippées CS hospitalières «Grippe» PEC cas présentant signes de gravité ou FDR complications

43 Pharmaciens d officine Délivrent aux patients sur prescription médicale exclusivement : 1 boîte de masques (gratuit, stock national) Oseltamivir (Tamiflu 75 mg) livré par GR depuis stock labo Roche. PEC assurance maladie Oseltamivir pédiatrique non disponible en officine mais dans PUI des ES avec SAMU: 2 formes 30 mg et 45 mg, en Q limitées dans le stock de l Etat.

44 Protection professionnels de santé Liste des sites d approvisionnement diffusée par DDASS Port de masque FFP2 dès l accueil du patient Port de masque antiprojections si patient avec symptômes respiratoires infectieux

45 Ensemble des Personnels de Santé Mesures d hygiène +++ = mesures barrières («Air et contact») Accueil: ne pas serrer les mains et expliquer pourquoi Lavage mains (SHA) après chaque patient ou contact avec surface ou objets touchés par une personne malade Port du masque FFP2 (PS) et antiprojections (patient) En cas de soins particuliers (plaies, lésions cutanées, matériel souillé par liquides biologiques ou sang) : port de gants UU non stériles En situation exceptionnelle (urgence ORL, acte invasif ) : vêtements de protection (surblouse, gants, lunettes de protection, masque) Nettoyage et désinfection du matériel médicochirurgical selon protocole habituel Elimination des déchets en poubelle JAUNE

46 Prélèvements nasopharyngés (PNP) Impératif pour les femmes enceintes et leur entourage en cas de suspicion de grippe A H1N Attention au coût / lieu de réalisation pour la patiente

47 Femme enceinte et grippe A H1N PARTICULARITÉS PHYSIOLOGIQUES PRINCIPES DE PRISE EN CHARGE

48 Augmentation de la morbi-mortalité de la grippe chez la femme enceinte Si co morbidité 2éme et 3éme trimestre Virémie et transmission trans placentaire exceptionnelles Augmentation du risque de prematurité, de detresse fœtale et de césarienne

49 1918: 1350 grippes chez les femme enceintes, 27% de décés (JAMA 1919) 1957: 50% des femmes en âge de procréer décédée étaient enceintes (Am J Obstet Gynecol 1959) Grippe A H1N1 2009: 34 cas rapportés au CDC entre 15/4/09 et 18/5/09: 32% des patientes hospitalisées, 1 décès 15/4/ /6/2009: 46 décés, dont 6 femmes enceintes

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51 RETARD A LA MISE EN ROUTE DU TRAITEMENT

52 Rôle des surinfections bactériennes "Predominant Role of Bacterial Pneumonia as a Cause of Death in Pandemic Influenza : Implications for Pandemic Influenza Preparedness David M. Morens et al. JID 2008:198 (1 October)

53 Prise en charge globale Si menace d accouchement prématuré : Tractocile (Loxen et Adalate contre-indiqués) Célestène peut être fait Si nécessité de transfert in utero en cas de grippe : la patiente va dans le niveau III de son réseau pour permettre une prise en charge multidisciplinaire (pneumo, obstétrique, réa adulte, néonat, viro )

54 ATTENTION AUX AUTRES CAUSES DE FIEVRE: listeria, chorioamniotite, pyélonephrite

55 Traitement préventif EN CAS DE CONTAGE AVEC UN CAS SUSPECT OU AVÉRÉ

56 Ordonnance (1) Tamiflu 75 mg 1 gélule le matin pendant 10 jours Doliprane cp toutes les 6 heures si douleurs ou fièvre QSP 7 jours

57 CAT en cas de contage La personne suspecte va faire son écouvillon dans l un des centres de référence en précisant qu elle a une femme enceinte dans son entourage La femme enceinte arrête le Tamiflu si le prélèvement est négatif

58 Traitement curatif

59 Ordonnance (1) Tamiflu 75 mg 1 gélule matin et soir pendant 5 jours Doliprane cp toutes les 6 heures si douleurs ou fièvre QSP 7 jours Clamoxyl 2 grammes matin, midi et soir pendant 6 jours (si Tamiflu débuté au-delà de 48 heures après le début des symptômes ou si persistance des symptômes au-delà du 6ème jour)

60 Ordonnance (2) SHA QSP 7 jours Masques FFP2 pour port par les personnes proches QSP 3 masques par jour pendant 7 jours, soit 21 masques par personne. Masques chirurgicaux pour port par la patiente et l'entourage présentant des symptômes de grippe QSP 3 masques par jour pendant 7 jours, soit 21 masques par personne.

61 Prophylaxie chez le nourrisson de moins d un an exposé (Comité de lutte contre la grippe 06/08/2009) Traitement antiviral hospitalisation 0 5 mois avec FDR préemptif H au moindre signe 0 5 mois sans FDR non Consultation et traitement curatif rapide si fièvre 6 11 mois avec FDR préemptif H au moindre signe 6 11 mois sans FDR non Consultation et traitement curatif éventuel si fièvre Entourage : - cas index : prélèvement, traitement curatif (des 3 premiers cas) - autres personnes : prophylaxie

62 Conduite à tenir chez le nourrisson de moins d un an symptomatique Prélèvement traitement Consultation hospitalière 0 5 mois avec FDR oui oui oui 0 5 mois sans FDR oui oui oui 6 11 mois avec FDR oui oui oui 6 11 mois sans FDR non non non

63 Formes graves de grippe A et femmes enceintes

64 Signes de gravité (1) Terrain fragile (asthme, BPCO...) SaO2 < 93%, cyanose Dyspnée Hypotension artérielle < 9/5 Tachycardie > 120 Toux sévère, douleurs thoraciques Hémoptysie, crachats sanglants Infiltrats nodulaires sur Radio thorax Fièvre > ou = à 40 C, ou persistante / résistante

65 Signes de gravité (2) Importante altération de l'état général Troubles neurologiques Contractions utérines et/ou modifications cervicales Persistance > 6 j de Tamiflu Deuxième consultation aux urgences Grossesse multiple

66 Traitement des formes graves SDRA : Réanimation Ventilation haute fréquence ECMO Bithérapie antivirale souvent (Relenza + Tamiflu ) Antibiothérapie large spectre et couvrant les pneumocoques La césarienne au troisième trimestre peut améliorer la ventilation mécanique : à discuter après célestène si prématurité

67 Registre : Grippe grave et grossesse Service de réanimation et maternité de l Hôpital Cochin

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69 Conclusion LA FEMME ENCEINTE EST A RISQUE DE COMPLICATION ET DE MORTALITE

70 IL FAUT TRAITER PAR TAMIFLU UNE FEMME ENCEINTE : En curatif dès qu il y a des symptômes (<48h) En prophylaxie lorsqu il y a contage Même en cas de phase 6 pandémie, le diagnostic virologique de certitude aura un intérêt pour indiquer la poursuite ou l arrêt du Tamiflu Les connaissances évoluent vite : il faut se tenir informé VACCINER LES FEMMES ENCEINTES HYGIENE

71 Liens utiles porcine.html

72 Grippe H1N1 et grossesse antenatal beclere.com