Isabelle AERTS François DOZ DIUOP 16 octobre 2015

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1 Isabelle AERTS François DOZ DIUOP 16 octobre 2015

2 PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE DU METHOTREXATE 1- Structure chimique. Classe pharmacologique. 2- Pharmacodynamique Mécanisme d action Mécanisme de résistance 3- Pharmacocinétique Biodisponibilité Métabolisme Elimination 4- Pharmacogénétique 5- Toxicologie 6- Interactions medicamenteuses

3 METHOTREXATE Cytotoxique ANTIMETABOLIQUE Analogue de l acide folique INHIBITEUR ENZYMATIQUE

4 METHOTREXATE : mécanisme d action (1) INHIBITION COMPETITIVE DE LA DHFR (dihydrofolate réductase) par : le médicament natif les dérivés polyglutamates

5 METHOTREXATE : Mécanisme d action (2) Rescue

6 METHOTREXATE : mécanisme d action (3) Diminution de la concentration intracellulaire des folates réduits Déficit en THF, cofacteur enzymatique sur les voies de synthèse des bases puriques et pyrimidiques : ---> inhibition de la synthèse de l ADN Actif en phase S du cycle cellulaire

7 MTX et cycle cellulaire

8 Actions et devenir du MTX POLYGLUTAMATION

9 METHOTREXATE : mécanismes de résistance (1) ACTIVITE DHFR AUGMENTATION DE L ACTIVITE DHFR +++ amplification directe du gène mais aussi : diminution de la fonction de la protéine Rb mutation du gène de la p53 MUTATION DE LA DHFR ; baisse de l affinité pour le MTX

10 METHOTREXATE : mécanismes de résistance (2) DIMINUTION DE LA PENETRATION DU MEDICAMENT +++ transporteur membranaire des folates DIMINUTION DE L ACCUMULATION SOUS FORME DE POLYGLUTAMATES diminution du stockage lysosomal diminution de la synthèse de polyglutamates (+++ administration de courte durée) augmentation de l hydrolyse des polyglutamates Gorlick R et al, NEJM 335: , 1996: Resistance in ALL

11 METHOTREXATE : voies d administration Per os IM SC IV IVC IT intraventriculaire

12 METHOTREXATE : Pharmacocinétique (1) 1- BIODISPONIBILITE -variable de 5 à 95 % -pic de 0,5 à 5 h après la prise -saturable - meilleure à jeun - liaison aux protéines plasmatiques - distribution foie, rein, TD,épanchements - LCR si dose > 1 g/m²

13 METHOTREXATE : Pharmacocinétique (2) 2- METABOLISME Trois métabolites - DAMPA (acide 4-amino-4-deoxy-N10- methyl ptéroique) cycle entéro hépatique Non toxique - 7 hydroxyméthotrexate 7-hydroxylation hépatique CYP 450 Faible activité d inhibition de la DHFR Inhibition MTX pour pénétration intracellulaire et formation des polyglutamates surveillance BHC sous MTX - Dérivés polyglutamates - Réserve intracellulaire de MTX - Forte inhibition de la DHFR

14 METHOTREXATE : Pharmacocinétique (3) 3- ELIMINATION - surtout rénale - filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire - 70 à 90 % du MTX est éliminé intact dans les 6h -clairance et VD d autant plus élevés que l enfant est jeune - Cl 100 à 160 ml/min/m² -demi-vie d élimination 8 à 12h - insuffisance rénale : risque d accumulation - stockage dans les épanchements liquidiens

15 METHOTREXATE : Pharmacogénétique (1)

16 METHOTREXATE : Pharmacogénétique (2) Rôle du polymorphisme génétique dans la toxicité et efficacité du MTX MTHFR : Allèle 677 T (variation selon l origine géographique des ancêtres) Rôle dans la toxicité du MTX discutée OUI Ulrich et al. Blood, 2001, 98 : Strunck et al. Med Pediatr Oncol 2003;40:48-50 Chiusolo et al. Ann Oncol 2002;13: NON Alpenc et al. Cancer Res 2005, 65 (6): Kishi et al J Clin Oncol 2003 Aug 15;21(16):

17 METHOTREXATE : Pharmacogénétique (3) MTHFR : Allèle 677T Rôle dans rechute de ALL Alpenc et al. Cancer Res 2005, 65(6): Krajinovic et al Pharmacogenomics 2004; 4: MTHFR: Allele 1298C Moindre sensibilité au MTX De Jonge et al. Blood 200; 106:

18 METHOTREXATE : Pharmacogénétique (4) Rôle du polymorphisme génétique d autres enzymes impliquées dans le métabolisme des folates Résistance au MTX MTRR 66G SHMT1 1420T De Jonge et al. Blood 200; 106:

19 METHOTREXATE : toxicologie toxicités immédiates (1) 1- MUCITE prévention : «secours» par ACIDE FOLINIQUE et dosage [MTX] 2- NEPHROTOXICITE - potentialise les autres toxicités -due à la précipitation tubulaire de MTX et 7OH-MTX dans des urines acides - prévention : hyperhydratation et alcalinisation

20 METHOTREXATE : toxicologie toxicité immédiates (2) 3- HEPATOTOXICITE : augmentation transaminases cholestases + rare Rôle du polymorphisme génétique de MTHFR 677T en cas de MTX faible dose sans Ac Folinique 4- NEUROTOXICITE : 2,3 à 7,8% des patients - arachnoidite aigue, encephalomyelite aigue ou sub aigue - encéphalopathie aigue transitoire, (EEG), ataxie, hémiparésie Winick et al. J Natl Cancer Inst, 1992, 84: Ochs. Am J Pediatr Hematol Oncol : Hyperhomocysteinémie Refsum et al. Cancer Res : Diminution du taux d homocystéine par Leucovorin - Pas de relation entre neurotoxicité du MTX, homocysténiémie et polymorphisme génétique MTHFR et RCF en cas de sauvetage par acide folinique Kishi et al J Clin Oncol 2003 Aug 15;21(16):

21 METHOTREXATE : toxicologie toxicité immédiates (3) 5- AUTRES TOXICITES AIGUES -cutanée: «lobster syndrome» - hématotoxicité - réactions allergiques - pneumopathie interstitielle

22 Toxicité aiguë du MTX: urgence médicale Hydratation alcaline Prévention de la précipitation intratubulaire du MTX et du 7 OH MTX Sauvetage par acide folinique Restauration du stock intracellulaire des folates réduits pour les cellules saines Dosage MTX, fonction rénale Carboxypeptidase G2 Widemann et al J Clin Oncol 15: , 1997: Carboxypeptidase G2

23 Carboxypeptidase G2 Indications MTXémie >10µM plus de 42 heures après MTX-HD IRA + retard élimination MTX Administration dans les 96 heures suivant le début du MTX HD

24 Mode d action de la Carboxypeptidase G2 Hydrolyse du MTX circulant MTX H 2 N N N NH 2 N N CH 3 N H N HO O CPG2 O COOH H 2 N N N CH 3 DAMPA N NH 2 N N OH O

25 Carboxypepetidase G2 Posologie 50 U/kg IVL 5 mn Surveillance Clinique, TA Biologique : creat, BH, NFS MTXémie par HPLC et par TDX Effets secondaires : Réactions immunoallergiques

26 METHOTREXATE : toxicologie Toxicités retardées 1- NEUROTOXICITE +++ leucoencéphalopathie progressive surtout après conjonction MTX (IV ou IT) et radiothérapie TDM, IRM : hypodensités de la substance blanche periventriculaire+/-calcifications +/-atrophie cortico sous corticale, lésions en hypersignal T2 Corrélation entre anomalies radio et séquelles neuropsychologiques??

27 METHOTREXATE : toxicologie Toxicités retardées 2-Autres toxicités retardées : après administration très prolongée - fibrose hépatique - ostéopathie 3- pas de cancer secondaire!!!

28 METHOTREXATE : Pharmacocinétiques des interactions médicamenteuses

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30 Médicaments qui inhibent ou augmentent l expression ou l activité des transporteurs Qui altèrent l élimination hépatique ou rénale

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32 Principales indications du MTX LA, LMNH Ostéosarcome

33 METHOTREXATE : conclusions

34 METHOTREXATE : conclusions pratiques Acide folinique : y penser hydratation surveillance biologique Génotypage MTHFR?