Chimiothérapie pratique. Dr Delphine Bréchemier Service Oncogériatrie

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1 Chimiothérapie pratique Dr Delphine Bréchemier Service Oncogériatrie

2 Stratégie anticancéreuse : prise en charge multi-modale Traitements loco-régionaux Radiothérapie Chirurgie Traitements généraux Chimiothérapie : cytotoxiques Hormonothérapie Thérapies ciblées Immunothérapie

3 Chimio néoadjuvante Contrôle locorégional Résécabilité Micrométastase Chirurgie Timing Chirurgie Chimio adjuvante Maladie métastatique infraclinique Chimiothérapie - Curative (tumeur chimiosensible) - Maladie métastatique

4 Principe de la chimiothérapie Agit à différentes étapes du cycle cellulaire Cytotoxicité non sélective : cellules en cycle Polychimiothérapie Effet synergique : différents mécanismes d action Réduction des résistances Toxicité

5 Mécanismes d action Intéractions indirectes avec ADN Inhibition de la synthèse de l ADN : Antimétabolites (analogues structuraux), Inhibition enzymatique En aval : Formation du fuseau, protéines enzymatiques Intéractions directes avec l ADN Réactions chimiques (agents électrophiles) Modification de structure (agents intercalants) Coupures (agents scindants)

6 Variabilité Pharmacocinétique: variabilité inter-individuelle Absorption digestive (chimio po) Distribution : composition corporelle, liaison à l albumine Métabolisme : Transformation hépatique attention aux intéractions médicamenteuses! Métabolites actifs / inactifs Elimination rénale et/ou hépatique Pharmacodynamie Pharmacogénomique/ génétique

7 Résistances Entrée dans la cellule Augmentation de l efflux Surexpression du gène MDR, surproduction d un transporteur membranaire Glycoprotéine P (PgP) Métabolisme intracellulaire Altération de la cible des médicaments

8 Toxicités immédiates Asthénie, anorexie Hématologiques: réversible, dose-dépendante, polychimiothérapies, J7-J10 Aplasie, thrombopénie, anémie, lymphopénie Digestives : Mucites, dysgueusie Nausées-Vomissements: Platines (cisplatine) Cyclophosphamide, ifosfamide(dose-dépendante) Anthracyclines Diarrhée Constipation (neurotoxicitépériphérique : alcaloidede la pervenche)

9 Toxicités immédiates Cutanéo-muqueuse: Alopécie (anthracyclines, taxanes ) Unguéale (taxanes) Syndrome main-pied (taxanes, capécitabine) Rénale Tubulaire : methotrexate, cisplatine, ifosfamide Vésicale Alkylants(Cyclophosphamide, ifosfamide) Hépatique Methotrexate, trabectedine Pulmonaire: bléomycine, methotrexate

10 Toxicités immédiates Cardiaques: Anthracyclines Immédiate (dès le 1 er cycle) : troubles du rythme, insuffisance cardiaque, myocardite, ischémie myocardique Différée (cumulative, dose dépendante, 550 mg/m2 doxo) : insuffisance cardiauqe, dysfonction systolique, diastolique 5 FU : non dose-dépendante, réversible Coronaropathie, troubles du rythme, insuffisance cardiaque Autres : cyclophosphamide(dose-dépendant : péricardite, myocardite), vinblastine (HTA, SCA), taxanes(troubles du rythme)

11 Toxicités immédiates Neurologiques: récupération lente, incomplète Périphériques Alcaloides de la pervenche (vincristine) : SNP +/- dysautonomie(constipation) Taxanes Cisplatine(SNP, ototoxicité), oxaliplatine(dysesthésies au froid, laryngé) Velcade Thalidomide Centrales Encéphalopathie (ifosfamide, methotrexate HD)) Syndrome cérebelleux(aracytine) Convulsions (cisplatine)

12 Toxicités immédiates Allergie Taxanes Platines (carboplatine, oxaliplatine) Extravasation Produits vésicants : NECROSE Anthracyclines Cisplatine, carboplatine Vincristine, vinorelbine, vinblastine Produits irritants : douleur, inflammation Taxanes Cyclophosphamide, ifosfamide Oxaliplatine

13 Toxicité retardée Cardiaque: plusieurs années (anthracyclines) Troubles de la reproduction Risque leucémies secondaires : Alkylants, anthracyclines

14 Grandes familles Inhibiteur topoisomérase I Irinotecan, topotecan Inhibiteur topoisomérase II Anthracyclines Epidodophyllotoxines (etoposide) Poisons du fuseau Taxanes(docetaxel, paclitaxel) Alcaloidede la pervenche (vincristine, vinblastine, vindésine, vinorelbine) Antimétabolite Antifolates: MTX, pemetrexed Analogues puriques : fludarabine Analogues pyrimidique : 5FU, gemcitabine, cytarabine Alkylants Moutardes azotées oxazaphosphorines : cyclophosphamide, ifosfamide Melphalan, chlorambucil Nitrosourées: BCNU Sels de platine Aziridines: mitomycine C.

15 Inhibiteurs topoisoméraseii TopoisoméraseII enzyme nucléaire responsable modifications de structure de l ADN, contrôle degré d enroulement de la double hélice, coupure double brin nécessaire pendant transcription ou réplication Anthracyclines Etoposide

16 Anthracyclines Doxorubicine, epirubicine, daunorubicine Indications principales : sein, lymphomes, sarcomes, LA, ovaire Elimination hépatique Diminution de dose si bili> 25 Toxicités aigues : NV sévères Hématologique Alopécie Cardiaque Extravasation Toxicité différée Cardiaque

17 Epidodophyllotoxines Etoposide IV ou po Principales indications : Poumon petites cellules, Lymphomes, testicule, VADS Synergie avec cisplatine Excrétion rénale, forte liaison albumine Toxicité Hématologique NV modérées Alopécie Carcinogène

18 Inhibiteurs topoisomérasei Irinotecan, topotecan TopoisoméraseI : modification de structure de l ADN, modification de l enroulement de l ADN

19 Inhibiteurs topoisomérasei Irinotecan: Inactivation par UGTA1 Excrétion biliaire et rénale, CI si hyperbili Toxicités : Diarrhée Hématologique Alopécie Syndrome cholinergique aigue : atropine Indications : CCR métastatiques Topotecan Elimination rénale +/- biliaire Toxicité : Hématologique Indications : ovaire, col utérin

20 Alkylants Action directe sur ADN Ajout groupement alkyle sur les bases puriques et pyrimidiques Blocage transcription, réplication Action non dépendante du cycle cellulaire Activation puis détoxification par le foie Moutardes azotées Oxazaphosphorines Nitrosourées Dérivées platine.

21 Oxazaphosphorines Activation par cytp450 3A4 Toxicités (doses dépendantes) : Hématologique NV Alopécie Rénale (ifo) : hyperhydratation alcaline Cystites hémorragiques (prévention mesna) Neurologique centrale (ifo) Cardiaque (CPM) Cyclophosphamide Sein, Lymphomes, sarcomes, vessie Ifosfamide Sarcomes, lymphomes en rechute, poumon

22 Sels de platine Formation d adduits sur ADN Inhibition de la réplication de l ADN Mécanismes de résistance Le plus souvent en association avec autre chimiothérapie Forte liaison albumine Excrétion urinaire

23 Sels de platine Cisplatine Indications : poumon, ORL, carcinome épidermoides, vessie, testicule, ovaire, endomètre, col Toxicité : NV sévères Rénale (NTA) : hyperhydratation +++ Neuropathique Ototoxicité Carboplatine Indications : ovaire, poumon, ORL, vessie Dosage selon AUC Toxicités : Hématotoxicité (thrombopénie) Oxaliplatine Indications : T. digestives Toxicités : Neuropathie au froid réversibles ou neuropathie chronique, dysesthésie laryngée au froid NV

24 Antimétabolites Inhibition synthèse ADN et ARN Bloquent le fonctionnement de certaines enzymes Analogues acide folique MTX Pemetrexed Raltitrexed Analogues bases pyrimidiques 5FU Gemcitabine Cytarabine Analogues puriques Fludarabine

25 Méthotrexate Analogue acide folique Inhibition de la dihydrofolateréductase (DHFR) (conversion acide folique en folate) Elimination urinaire Hyperhydratation alcaline et rescue acide folinique en fonction methotrexatémie Indications: LNH, Ostéosarcomes, vessie, méningite carcinomateuses (intrathécale) Toxicités : Hématologique Rénal (NTA) Cutanéo-muqueuse (stomatite, érythrodermie) Hépatique Pneumopathie interstitielle Neurologique

26 Pemetrexed Antifolatemulticible, inhibition de plusieurs enzymes Inhibition synthèse thymidine et bases puriques Elimination urinaire Supplémentation B12 et folate indispensable à débuter avant initiation Corticothérapie veille, jour et lendemain chimio Indications : poumon non à petites cellules non à prédominance épidermoide, mesotheliome Toxicité : Hématologique Rash cutané

27 Gemcitabine Inhibition ADN polymérase, ribonucleotide reductase Elimination urinaire Radiosensibilisant: CI en association avec radiothérapie! Indication : poumon non à petites cellules, pancréas, vessie, sein, lymphomes en rechute Toxicité : Hématotoxicité (thrombopénie) Syndrome pseudo-grippal Digestif Autres rares : SHU Synd de fuite interstitielle PNP interstitielle

28 5FU Inhibition thymidylate synthase (thymidine triphosphate impliqué dans synth ADN) Activation Inactivation par DPD : attention déficit en DPD 5FU bolus : élimination hépatique 5FU perfusion prolongé : extraction pulmonaire et élimination rénale Indications : CCR et digstifs, sein, ORL Toxicité : Hématotoxicité(bolus) Toxicité muqueuse, mucite Diarrhée (continu) Syndrome main-pied Cardiaque Déficit en DPD : Hématotoxicitégrade 4 + mucite/diarrhée grade 2 Alopécie brutale Insuffisance cardiaque aigue

29 Capecitabine Voie orale Précurseur 5FU Activation hépatique Elimination urinaire Intéractions médicamenteuses Indications : CCR, sein, estomac Toxicités : Mucite Syndrome main-pied avec dysesthésies palmoplantaires Diarrhées

30 Poisons du fuseau Inhibition polymérisation (alcaloidede la pervenche) ou de la dépolymérisation (taxanes) du fuseau mitotique Arrêt de la division cellulaire Taxanes Docetaxel, paclitaxel Alcaloides pervenche Vincristine, vinblastine, vinorelbine

31 Taxanes Fixation protéique Elimination biliaire Allergie : Prémédication corticothérapie Paclitaxel: Indications : sein, ovaire, poumon Docetaxel: Indications : sein, poumon non à petites cellules, ORL, estomac, prostate Toxicités Hématologique Neurologique Myalgies, arthralgies Syndrome main-pied Onycholyse Mucite Alopécie NV modérées Rétention hydrique

32 Alcaloidede la pervenche Inhibition polymérisation microtubules Arrêt cycle cellulaire en mitose Elimination biliaire Risque extravasation Indications : Lymphome, leucémie (vincristine) Poumon, sein (vinorelbine) Toxicités : Neuropathie++ (vincristine), ileus Hématologique (vinorelbine) NV Mucites Alopécie

33 Autres chimio Velcade Inhibiteur protéasome Indication principale : myélome SC Toxicités : Hématologique (thrombopénie) Neuropathies Melphalan Alkylant PO Indication : myélome Toxicités Hématologique Nausées modérées Leucémogène

34 Autres chimio Azacitidine Agent Hypométhylant Indications : myélodysplasies, LAM SA Toxicités : Hématologique NV modérées Troubles digestifs Réaction locale au point d injection

35 Au total En oncogériatrie, connaissance des toxicités indispensable Discussion avec l oncologue adéquation tolérance Troubles de la marche et équilibre majorés par neurotoxicité Comorbidités Diabète et neurotoxicité Coeur Intéractions médicamenteuses Polychimiothérapie/ monochimiothérapie: tolérance / efficacité Objectifs : symptomes(méta) / adjuvant / curatif