Génétique Moléculaire. Filière DéfiScience 16 janvier 2015

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1 Génétique Moléculaire Filière DéfiScience 16 janvier 2015

2 Proposition d organisation nationale des diagnostics moléculaires de DI DI syndromiques NGS panels ciblés Variant(s) causal identifié Variant non identifié NGS grands panels ou exome

3 Proposition d organisation nationale des diagnostics moléculaires de DI DI syndromiques Niveau 1 Prescription : neuropédiatres généticiens NGS panels ciblés Variant(s) causal identifié Variant non identifié Niveau 2 Prescription : généticiens NGS grands panels ou exome

4 Proposition d organisation nationale des diagnostics moléculaires de DI DI syndromiques NGS panels ciblés Variant(s) causal identifié Variant non identifié Intérêt de solutions commerciales? Réflexion sur incidental findings? Panels commercialisés First-Tier ExomeTM (~4,000 HGMD-defined genes) NGS grands panels ou exome Clinical Diagnostic Exome (~ 20,000 genes in entire NCBI RefSeq)

5 Proposition d organisation nationale des diagnostics moléculaires de DI DI non spécifiques NGS panel short core list Variant(s) causal identifié Variant non identifié Exome Exome clinique Short core liste Long core liste(s) NGS panel long core list ou exome

6 Proposition d organisation nationale des diagnostics moléculaires de DI DI non spécifiques Niveau 1 Prescription : neuropédiatres généticiens Recrutement régional NGS panel short core list Variant(s) causal identifié Variant non identifié Niveau 2 Prescription : généticiens Recrutement national NGS panel long core list ou exome

7 Proposition d organisation nationale des diagnostics moléculaires de DI DI non spécifiques NGS panel short core list Variant(s) causal identifié Variant non identifié Nécessité de plateformes très haut débit? NGS panel long core list ou exome Urgence de la réflexion sur le financement de ces activités

8 Les nombreuses interactions nécessaires Etude d un panel de gènes Nombreux variants dans plusieurs gènes Quel est le gène et le(s) variant(s) en cause? Variant(s) causal identifié Variant non identifié Laboratoire expert Grand panel/exome Bases de données Etude familiale Recherche clinique Essais thérapeutiques

9 Proposition d organisation nationale des diagnostics moléculaires de DI NGS panel long core list ou exome gènes Si pas accès:? sur gros séquenceur NGS panel short core list ~ 40 gènes sur petit séquenceur

10 Proposition d organisation nationale des diagnostics moléculaires de DI Taux de diagnostic % Intérêt de développer des short et long-core panels pour la DI non spécifique: Compilation données exomes DI et DD publiés en % 45% 40% 45,0% 35% 29,3% 29,3% 30% 25% 20% 15% 10% 12,2% 23,9% 16,6% 10,0% 19,0% 13,0% diagnostic exome long core panel short core panel (453 gènes = 2,07Mb) (41 gènes = 200 kb?) 5% 0% Hamdan et al., 2014 Wright et al., 2014 Soden et al., 2014 DI n=41 DD n=1133 DD (50% DI) n=100

11 Les nombreuses interactions nécessaires Indications: groupes de pathologies? Core list/indication Consentements Cliniciens Refaire arbres décisionnels Etude d un panel de gènes Nombreux variants dans plusieurs gènes Quel est le gène et le(s) variant(s) en cause? Cahier clinique et discussion clinicobiologique Labos, cliniciens Variant(s) causal identifié Variant non identifié Laboratoire expert Grand panel/exome Bases de données Etude familiale Recherche clinique Essais thérapeutiques Organisation avec labos experts Liens labos recherche?

12 Proposition de discussion au sein de la filière des dossiers difficiles Les pièges d une interprétation express sans expertise Mutation connue, gène connu Ex/IKBKG Mutation fs (den), gène connu Ex/SLC2A1 Mutation fs (T), gène connu Ex/DMD Mutation fs, gène mis en question Ex/ SRPX2 Mutation fs (den), gène peu connu Ex/AUTS2 Mutation fs (den), gène peu connu Ex/TRIO Mutation faux sens (den), gène connu Clinique différente Ex/STXBP1 Mutation sur l X Fille atteinte Ex/ IQSEQ2 Mutation sur l X (den) Fille atteinte Ex/ IL1RAPL1

13 Actions envisagées 1- Etat des lieux des diagnostics moléculaires de DI en 2015 Objectif 1 : cartographie nationale des diagnostics moléculaires Objectif 2 : recenser les gènes non analysés en France 2- Définition des core lists Short core list : gènes Objectifs : partager au niveau régional une prestation de base équivalente délai de rendu de résultat < 6 mois (?) Long core list : plus de 250 gènes (500? 1000?) Dans des laboratoires de référence 3- Réfléchir sur une nouvelle organisation nationale du diagnostic génétique Activités niveau 1 et niveau 2 Créer de nouvelles interactions/ renforcer les interactions 4- Rédiger de nouveaux arbres décisionnels Lisibilité de l offre diagnostique au sein de la filière Quel outil de diffusion de l information?

14 Journée scientifique sur les troubles du spectre de l autisme 5 décembre 2014 GenIDA t Génétique des Déficiences Intellectuelles et des troubles du spectre Autistique Réseau social sur l histoire naturelle des formes monogéniques rares de déficiences intellectuelles et de troubles du spectre autistique Didier Beudin (Pole Clinique) Yassine Guareb (Pole Informatique) Dr. Florent Colin Pr. Jean-Louis Mandel Timothée Mazzucotelli Dr. Pierre Parrend Dr. Aline Deruyer Pr. Pierre Collet

15 Dr. Florent Colin - Genetics of Intellectual Disabilities and Autism Spectrum Disorders Questions posées G EN I D A D importants progrès techniques ont rendus l analyse du génome abordable et ont permis de constater qu il existe une hétérogénéité génétique très importante pour la DI et les TSA - Quels sont les corrélations génotypes / phénotype? (pattern etc.) - Quels sont les évolutions longitudinales (en fonction de l origine génétique)? - Existe-t-il des traitements symptomatiques efficaces ou, au contraire, aux effets paradoxaux voir dangereux (en fonction de l origine génétique)? Major adverse effect recognized in France of benzodiazepine treatment for severe temper tantrums or psychotic episodes in Prader-Willi patients, which may lead to major and sometimes fatal respiratory distress

16 Dr. Florent Colin - Genetics of Intellectual Disabilities and Autism Spectrum Disorders Types d utilisateurs Patients/Familles Professionnels en lien avec des patients Professionnels Profil Utilisateur Profil Pro Site privé GenIDA Contact anonyme avec d autres familles (même origine génétique) Modération Liste de Patients Spé. Forum Gène Spé. Accès privé Patients Liste de membres Pro Forum Pro Question- -naires Histoire Naturelle News Utilisateurs Visualisation Stat Gène Spé. Statistiques poussées en rapport avec le gène causal

17 Dr. Florent Colin - Genetics of Intellectual Disabilities and Autism Spectrum Disorders Après Autorisation Types d utilisateurs Patients/Familles Professionnels en lien avec des patients Professionnels Impossible de modifier le profil utilisateur Profil Utilisateur Profil Pro Site privé GenIDA Ni d accéder directement aux familles génétiquement «proches» Ni d accéder aux discussions entre patients (en lien avec le patient de référence) Liste de Patients Spé. Forum Gène Spé. Question- -naires Accès privé Patients Histoire Naturelle News Utilisateurs Liste de membres Pro Forum Pro Accès aux donnée médicale de son patient Stat Gène Spé.

18 3 questions 3 questions 6 questions 5 questions 3 questions 11 questions Figure 1 - main topics: the questionnaire is subdivided in six mains topics that covers various aspects of the disease

19 11 questions 2 sub-questions 2 sub-questions 2 sub-questions 5 sub-questions 4 sub-questions 2 sub-questions 2 sub-questions 2 sub-questions 2 sub-questions 2 sub-questions 2 sub-questions 2 sub-questions Figure 2 Other problems

20 Longitudinal Validate answer and next Skip the question and next QCM Figure 3 Digestive problems Give an additional answer at the same question (for another period)

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