Une évolution scientifique et médicale : Les inhibiteurs de Tyrosine Kinase dans la Leucémie myéloïde chronique Pr François-Xavier Mahon

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1 Une évolution scientifique et médicale : Les inhibiteurs de Tyrosine Kinase dans la Leucémie myéloïde chronique Pr François-Xavier Mahon Laboratoire d hématologie et service des maladies du sang, CHU de Bordeaux

2 Cancer : pourra-ton parler un jour de guérison? L exemple de la Leucémie myéloïde chronique Qu est ce que la LMC? Les Inhibiteurs de Tyrosine Kinase Maladie résiduelle Guérison?

3 La LMC est un modèle 1960 Le chromosome Philadelphie 1970 t(9,22) (q34; q11) 1980 Le gène BCR-ABL 1990 BCR-ABL est responsable de la LMC 2000 Thérapeutiques spécifiques de l anomalie moléculaire : imatinib ATP Bcr-Abl P PP Substrat P Substrat Effecteur 2010 La voie de la guérison?

4 La Leucémie myéloïde chronique est une maladie modèle

5 Le gène BCR-ABL : Marqueur des cellules leucémiques CHR 22 5' e1 e11 Gène BCR e17 e23 3' CHR 9 5' Gène ABL 3' b b 1a a ' e1 e11 Gène BCR-ABL 3' b1 2 3 a CHR 22 BCR ABL ARNm b2a2 et b3a2 Protéine BCR-ABL (210 Kda) NH2 1B 2B DBL SH3 SH2 SH1 KINASE COOH SLN DB AB

6 «Des souris et des hommes» Science Feb 16;247(4944):

7 La Leucémie Myéloide Chronique : description - Hémopathie maligne - Transformation d'une cellule souche hématopoïétique Chromosome Ph Transformation Maligne Progéniteurs lymphoïdes Cellules B Cellules T Cellules NK Cellule souche hématopoïetique pluripotente Progéniteurs hématopoïétiques Progéniteurs myéloïdes Erythocytes Mégacaryocytes Granulocytes Monocytes/ Macrophage

8 LMC : évolution multiphasique Transformation Chronique Accélération

9 Théorie de l oncogénèse multi étape Polypes digestif Adenocarcinome colique

10 Diagnostic de la LMC Clinique : Splénomégalie NFS-plaquettes Détection du chromosome Philadelphie au Caryotype Equivalent Moléculaire : 5' e 1 RT PCR et RTQ-PCR : BCR-ABL Gène BCR-ABL e 2 BCR b12 3' a ABL FISH

11 Suivre la Maladie résiduelle Relation entre la réponse au traitement et le nombre de cellules leucémiques

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13 Proportion de patients en vie LMC survie globale au MD Anderson : étude historique (Décès liés à la LMC) Années The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center database. Kantarjian H et al. Blood 2012;

14 ITK disponibles dans la LMC Date approbation FDA 2 ème ligne 1 ère ligne Imatinib Dasatinib Nilotinib Bosutinib 2012 Ponatinib 2012

15 Définition de la réponse moléculaire complète Nb de cellules leucémiques Diagnostic Ratio BCR- ABL/ABL IS interféron ITK 1 ère génération ITK 2 ème génération Réponse Hématologique Complète Réponse Cytogénétique Complète Réponse Moléculaire Majeur (RMM) Réponse Moléculaire Complète (RMC) 100 % 10 % 1 % 0.1 % 0.01 % % % RMC pendant au moins 2 ans avec un traitement sous Imatinib : critère d arrêt de l Imatinib

16 Le marqueur moléculaire BCR-ABL 5' e1 e2 BCR Chr 22 e23 3' 5' ABL Chr 9 3' b b 1a a ' Gène BCR-ABL 5' e1 e2 3' CHR 22 b1 2 a BCR ABL Amplification BCR ABL PCR Quantitative temps réel

17 Survie sans traitement dans l étude STIM A 60 mois 40 % (95 % CI: 30-49) Suivi médian : 55 mois ( 9-72) Mois sans traitement Mahon et al., ASH 2013 [abstract 255]

18 PB BCR-ABL% IS EXEMPLES D ARRET DE TRAITEMENT BCR-ABL détecté BCR-ABL non détecté Baseline Arrêt de l ITK Arrêt de l ITK RMP 7 Pre Année depuis le début de l ITK

19 Etudes d arrêt en France* essais académiques Pilot Study STIM a-stim STIM2 EURO SKI STIK2 Total 12 pts (suivi le plus long : 10 ans) 100 pts 80 pts 166 pts 124 pts 50 pts 532 pts Mahon FX, personal communication. *dernière mise à jour 30 Mai 2014 DR

20 Guérir la LMC «Absence de rechute de la leucémie à distance de l arrêt du traitement» Nécessite au moins une réponse moléculaire profonde qui se poursuive dans le temps pour les patients traités par ITK Mais peut être que nous ne pourrons jamais prouver que la guérison nécessite l éradication de la dernière cellule leucémique

21 Détection de BCR-ABL chez des sujets sains Blood, Vol 86 No. 8, 1995: pp Detection of major bcr-abl gene expression at a very low level in blood cells of some healthy individuals C Biernaux, M Loos, A Sels, G Huez and P Stryckmans Blood, Vol. 92 No. 9, 1998: pp The Presence of Typical and Atypical BCR-ABL Fusion Genes in Leukocytes of Normal Individuals: Biologic Significance and Implications for the Assessment of Minimal Residual Disease S Bose, M Deininger, J Gora-Tybor, JM Goldman, and J V. Melo

22 Qu est-ce que la guérison? La guérison est un état souhaitable et souhaité. Elle est plus difficile à définir que la maladie. La guérison a un passé, qu elle supprime, et ce passé est un mal. La guérison est le résultat d une défense. Le verbe guérir, qui vient des langues germaniques, tout comme guerre. Les mots français guérir et guérison ont été apportés dans notre langue de fonds latin par les Francs. C est en ce sens que les ITK sont des armes thérapeutiques pour nos patients qui peuvent combattre mais aussi guérir la LMC Alain Rey correspondances en Onco-Hématologie vol. VIII 2013

23 TFR Trials: Path to Cure Strategy Induction Consolidation Phase Treatment-Free Remission ENESTFreedom > 3 years on Nilotinib BCR-ABL Monitoring De Novo Patients MR 4.5 with > 2 years Nilotinib Nilotinib 1 year sustain MR 4.5 Treatment-free Maintain MR 3.0 Study period ENESTop > 3 years on Nilotinib BCR-ABL Monitoring Imatinib > 4 weeks not achieved MR 4.5 SWITCH MR 4.5 with > 2 years Nilotinib Nilotinib 1 year sustain MR 4.5 Study period Treatment-free Maintain MR 4.0 ENESTPath 2 or 3 years on Nilotinib BCR-ABL Monitoring Imatinib > 2 yr not achieved MR year Nilotinib induction Nilotinib 1 or 2 years sustain MR 4.0 Treatment-free Maintain at least MMR for 2 or 3 years SWITCH Study period DR

24 Deux enjeux très importants à prendre en considération pour l'avenir La qualité de vie et l implication éthique du traitement La pharmaco-économie * *Experts in Chronic Myeloid Leukemia (Kantarjian H. et al). Price of drugs for chronic myeloid leukemia (CML), reflection of the unsustainable cancer drug prices: perspective of CML Experts. Blood. 2013,121(22):

25 La LMC est un modèle 1960 Le chromosome Philadelphie 1970 t(9;22) (q34;q11) 1980 le gène BCR-ABL 1990 BCR-ABL est le «moteur» de la CML 2000 Thérapeutiques spécifiques de l anomalie moléculaire : les inhibiteurs de tyrosines kinases (ITK) 2010 Peut-on guérir la LMC? 2020 Tous les patients?

26 MERCI Stéphanie Dulucq, Bordeaux Gabriel Etienne, Bordeaux Joelle Guilhot, Poitiers François Guilhot, Poitiers Laurence Legros, Nice Franck Nicolini, Lyon Delphine Réa, Paris Josy Reiffers, Bordeaux Philippe Rousselot, Versailles John Goldman, London Junia V. Melo, Adelaide Susan Branford, Adelaide Rudiger Hehlmann, Mannheim Tim Hughes, Adelaide David Ross, Adelaide Susanne Saußele, Mannheim Johan Richter, Lund And many other colleagues Patients