UNIVERSITÉ DE MONASTIR FACULTÉ DE PHARMACIE DE MONASTIR COURS DE PHARMACOTHÉRAPIE 4 ÈME ANNÉE PHARMACIE

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1 UNIVERSITÉ DE MONASTIR FACULTÉ DE PHARMACIE DE MONASTIR COURS DE PHARMACOTHÉRAPIE 4 ÈME ANNÉE PHARMACIE LES ANTIÉPILEPTIQUES Dr Mehdi DRIDI, Pharmacien Pr.Ag.en Pharmacologie Pharmacie Centrale Militaire 2014/2015 Monastir le 05 décembre 2012

2 Historique Le terme épilepsie apparaît en 1503 dans la langue française. Il est formé à partir du nom latin epilepsia qui dérive du verbe grec epilambanein (attaquer par surprise) Hippocrate a décrit cette pathologie depuis 400 av. J.C Célébrités qui avaient une épilepsie: Dostoïevski, Flaubert, Van Gogh, Jules César Le traité de l épilepsie de Tissot (1770) constitue une des premières approches scientifiques de la maladie Les travaux de John Hughlings Jackson ( ) ont permis à l épilepsie de passer du champ de la psychiatrie à celui de la neurologie

3 L épilepsie de Jules César Jules César est l un des épileptiques les plus célèbres. Dans le film Cléopâtre, l acteur Rex Harrison mime une crise généralisée tonico-clonique, alors qu Elisabeth Taylor/Cléopâtre l observe à la dérobée. Voici comment Shakespeare, dans son Jules César (1599; acte I, scène 2), dramatise l épilepsie: Lorsque la foule présente à César la couronne de roi de Rome, il perd connaissance. Casca, témoin de la scène, la rapporta à Brutus: Casca: He fell down in the marketplace, and foamed in the mouth, and was speechless (Il tomba sur la place du marché, l écume lui vint aux lèvres, il ne put parler) Brutus: Tis very like, -he has the falling sickness (C est compréhensible, il est épileptique)

4 Définitions Crise épileptique: C est une manifestation clinique qui reflète une hyperexcitabilité paroxystique, anormale, excessive d une population de neurones impliquant, soit l ensemble du cortex (crise généralisée), soit une zone corticale limitée (crise partielle ou focale). Elle se traduit au niveau de l EEG par une perturbation de l activité électrique cérébrale. Une crise épileptique ne définit pas l épilepsie. Épilepsie: C est une affection neurologique chronique, d étiologies diverses, caractérisée par la répétition des crises et ceci quels que soient les symptômes cliniques ou para cliniques éventuellement associées. L épilepsie est l une des affections neurologiques chroniques les plus fréquentes, elle constitue un problème majeur de santé publique. Incidence: 60 pour Prévalence: 1,5 à 8 pour 1000 Nombre de patients en France: à

5 Classification des épilepsies Les crises généralisées Les crises partielles L état de mal épileptique Les crises inclassables

6 Classification des épilepsies Les crises généralisées: Sont des manifestations cliniques qui indiquent une atteinte des 2 hémisphères. Les atteintes motrices sont toujours bilatérales. Elles peuvent être subdivisées en fonction des signes cliniques et des perturbations de l EEG Crises tonico-cloniques (Grand mal): les plus fréquentes des crises convulsives Se manifestent avec une perte de connaissance brutale Comportent une phase tonique avec contracture de l ensemble de la musculature de 10 à 15 sec, puis une phase clonique d environ 30 sec caractérisée par des secousses musculaires des membres ainsi de la face et des mandibules S accompagnent de signes neurovégétatifs (HTA, tachycardie, mydriase, hypersalivation, apnée) Crises myocloniques : se traduisent par des secousses musculaires toujours brèves, bilatérales et symétriques; la conscience est généralement préservée Crises toniques : se différencient de la crise tonico-clonique généralisée par leur brièveté et leur survenu au cours du sommeil Absences (petit mal): se manifestent par de suspensions brèves de la conscience (moins de 20 sec) avec cessation de toute activité motrice, à l exception de légers mouvements des paupières

7 Classification des épilepsies Les crises partielles: Ces crises commencent dans un hémisphère du cerveau et peuvent, secondairement, se généraliser. Sont des crises hémi corporelles (le patient perd le contrôle d une partie de son corps) Elles peuvent être subdivisées en simples ou complexes: Simples (sans altération de l état de conscience) Les manifestations cliniques des crises dépendent du siège de la décharge, on distingue: Les crises motrices Les crises sensitives et sensorielles: crises visuelles, auditives, olfacto-gustatives Les crises avec perturbation du langage Complexes (avec altération de l état de conscience) Parmi les manifestations accompagnant l altération de la conscience on peut citer: Des troubles mnésiques Des automatismes moteurs (oro-alimentaires, mouvement de déglutition...) Des phénomènes hallucinatoires (olfactifs, auditifs, visuels) Des troubles végétatifs (tachycardie ou bradycardie, frissons, hypersalivation...) Secondairement généralisées : Toute crise partielle est susceptible de se généraliser secondairement

8 Classification des épilepsies L état de mal épileptique: Se définit comme une crise épileptique prolongée ou des crises épileptiques multiples se produisant à des intervalles très rapprochés. Selon le type de la crise, on a affaire à : Un état de mal généralisé : convulsif ou non convulsif (état d absence) Un état de mal partiel Les crises inclassables: Les crises inclassables incluent toutes les crises qui ne peuvent pas être rangées par manque de données exactes

9 Données physiopathologiques La crise épileptique résulte d une dépolarisation prolongée d un groupe de neurones. Cette dépolarisation pourrait être due à : Une diminution de l inhibition GABAergique Une augmentation des mécanismes excitateurs La présence de neurones endommagés et défaut de fonctionnement de ces neurones (foyers épileptogènes)

10 Pathways of seizure propagation A. In a partial seizure, paroxysmal activity begins in a seizure focus (blue) and spreads to adjacent areas via diffuse neuronal connections. When activity is confined to one region of the cortex that serves a basic function, such as motor movement or sensation, and there is no change in the patient's mental status, the seizure is referred to as a simple partial seizure. Seizures that involve brain regions serving more complex functions such as language, memory, and emotions are referred to as complex partial seizures. B. In a secondary generalized seizure, paroxysmal activity begins in a focus but then spreads to subcortical areas. Diffuse connections from the thalamus then synchronize the spread of activity to both hemispheres. C. Primary generalized seizures, such as the absence seizure, result from abnormal synchronization between thalamic and cortical cells.

11 Abnormal channel activity in the tonic-clonic seizure The tonic phase of the tonic clonic seizure is initiated by a sudden loss of GABA-mediated surround inhibition. Loss of inhibition results in a rapid train of action potentials, which manifests clinically as tonic contraction of the muscles. As GABAergic innervation is restored, it begins to oscillate rhythmically with the excitatory component. The oscillation of excitatory and inhibitory components manifests clinically as clonic movements. The postictal phase is characterized by enhanced GABA-mediated inhibition.

12 EEG

13 Étiologies et facteurs favorisants Facteurs génétiques: L intervention de facteurs génétiques dans les épilepsies humaines rend compte d environ 40% de celles-ci et peut ce faire selon diverses modalités Facteurs acquis: Facteurs périnataux: Anomalies de développement cortical, AVC, infections du SNC (toxoplasmose, cytomégalovirose), intoxications médicamenteuses materno-fœtales Maladies infectieuses: Tumeurs cérébrales: Traumatismes crâniens: Facteurs toxiques: Alcool, cocaïne, amphétamine, intoxication par le Pb, la Manganèse, le méthanol... Facteurs médicamenteux: Les médicaments psychotropes peuvent déclencher des crises par imprégnation chronique (antipsychotiques, imipraminiques, fluoxétine), par surdosage (antidépresseurs, Sels de Li) ou par sevrage (benzodiazépines, barbituriques) Les médicaments non psychotropes potentiellement épileptogènes comprennent la théophylline, la ciclosporine, l isoniazide, le propofol... Facteurs métaboliques: L hyponatrémie et l hypocalcémie sont particulièrement épileptogènes

14 Facteurs favorisants Plusieurs facteurs sont connus pour favoriser les crises chez les sujets présentant une susceptibilité individuelles, tels que : L hyperventillation peut provoquer les crises d absences Le manque de sommeil, les stimuli sensoriels et le stress émotionnel peuvent initier une crise Les changements hormonaux au cours du cycle menstruel, la puberté ou la grossesse peuvent également favoriser une crise N.B: Dans la majorité des crises (50 à 70%), la cause n est pas connue et l on parle d épilepsie idiopathique (ou essentielle). Il n existe aucun signe lésionnel mais seulement des anomalies de l EEG

15 Les médicaments antiépileptiques De 1910 à 1960, 4 médicaments, Phénobarbital, Phénytoïne, Carbamazépine, Valproate de sodium Depuis 1990, plus de 15...

16 Les médicaments antiépileptiques Ce sont des médicaments symptomatiques, capables de diminuer ou de supprimer la fréquence ou la sévérité des crises d épilepsie chez l homme Étant donné la très grande hétérogénéité de ces produits, les 2 classifications suivantes permettent de distinguer deux catégories d antiépileptiques (AE) Classification 1: (selon le mode d action) A. AE bloquant les canaux ioniques voltages-dépendants Bloquant les canaux sodiques Bloquants les canaux calciques B. AE interférant avec la neurotransmission 1. Sur le système GABAergique (inhibiteur) Agissant sur le récepteur-canal GABA-A Agissant sur le métabolisme du GABA 2. Sur le système glutamatergique (excitateur) Inhibant la libération de l acide glutamique Bloquant les récepteurs de l acide glutamique

17 Classification 2 : A. Les anciennes molécules 1. Les AE majeurs: efficaces en monothérapie: le phénobarbital, la phénytoine, la carbamazépine et le valproate de sodium 2. Les AE mineurs: les benzodiazépines, éthosuximide, corticoïdes, primidone B. Les antiépileptiques de nouvelle génération On distingue les molécules obtenues par modification des structures chimiques (oxcarbazépine, fosphénytoïne etc...) et les molécules issues des connaissances approfondies des systèmes GABAergique (vigabatrin, gabapentine, tiagabine, stripentol) et glutamatergique (lamotrigine, topiramate)

18 Mécanismes d action des antiépileptiques Pour la plupart et notamment pour les plus anciens, ils sont mal connus. Sur le plan théorique, il existe deux impacts possibles: action sur les neurotransmissions (renforcer la neurotransmission inhibitrice GABAergique ou diminuer la neurotransmission excitatrice glutamatergique) ou stabilisation des membranes cellulaires (blocage des canaux Na + ou Ca ++ voltages-dépendant). La connaissance du mécanisme d action n a qu un intérêt limité dans le choix. I/ AE bloquant les canaux ioniques voltages-dépendants Mécanismes Bloqueurs des canaux sodiques Bloqueurs des canaux calciques Les flux sodiques entrant jouent un rôle important dans la survenue et la fréquence des phénomènes de dépolarisation. Ces flux sont sous le contrôle des canaux sodiques voltage-dépendants. Les médicaments de cette catégorie, en bloquant ces canaux, à l état fermé, diminuent les phénomènes de dépolarisation neuronale Le calcium joue un rôle essentiel dans le contrôle de l excitabilité et des fonctions neuronales. Il semble que les canaux calciques de type T sont les plus impliqués dans la genèse des épilepsies Molécules Carbamazépine Phénytoïne Oxcarbazépine Fosphénytoïne Lamotrigine Topiramate Ethosuximide

19 Mécanisme d action des antiépileptiques II/ AE interférant avec la neurotransmission Mécanismes Sur le système GABAergique: 1. Récepteur-canal post-synaptique GABAA 2. Métabolisme du GABA Sur le système Glutamatergique: 1. Libération de glutamate Les benzodiazépines et les barbituriques en se fixant sur le récepteur canal, sur un site spécifique, entraînent une potentialisation du flux Cl - entrant, d où une hyperpolarisation des cellules neuronales. L action de ces molécules n est possible qu en présence du GABA sur son site Le progabide et surtout son métabolite actif se fixent directement sur le site GABA du récepteur canal Le vigabatrin en inhibant la GABA-transaminase, enzyme responsable de la dégradation du GABA, allonge le temps de présence du GABA dans la fente synaptique La tiagabine agit en bloquant la recapture présynaptique du GABA La lamotrigine en bloquant les canaux sodiques, diminue la libération de glutamate Molécules Benzodiazépines: Diazépam Clonazépam Barbituriques Progabide Vigabatrin Tiagabine Gabapentine Valproate de Na Lamotrigine 2. Récepteurs du glutamate Le topiramate et le felbamate bloquent les récepteurs de l acide glutamique (NMDA, AMPA/Kainate ) Topiramate Felbamate

20 GABA-A Receptor Fait partie du système neuronal GABAergique (inhibiteur) Récepteur = canal ionique (Cl - ), activé par ligand (GABA) Fait partie de la superfamille des récepteurs canaux ioniques activés par les ligands (récepteurs nicotiniques à l acétylcholine)

21 A. Les antiépileptiques majeurs I. Pharmacologie: Molécules Phénobarbital (PB) Valproate de Na (VP) Carbamazépine (CBZ) Phénytoïne (PHT) Mécanismes d action Mécanisme d action principal Le PB est un agoniste du récepteur GABA-A : il augmente le temps d ouverture du canal Cl - de ce récepteur, d où une hyperpolarisation des cellules neuronale. Le VP augmente la concentration en GABA cérébral par inhibition du GABA transaminase (enzyme responsable de la dégradation du GABA) La CBZ, en bloquant les canaux sodiques voltage-dépendants à l état fermé, prolonge l inactivation de ces canaux d où une diminution de la dépolarisation neuronale se traduisant par une diminution de l excitabilité neuronale et de la libération des AA excitateurs Même mécanisme que la CBZ Autres mécanismes Inhibe la libération du glutamate Inactivation des canaux sodiques voltagedépendants Inhibe la libération du glutamate

22 Les antiépileptiques majeurs Molécules Propriétés pharmacologiques Action anticonvulsivante Autres propriétés Phénobarbital (PB) 1943 Valproate de Na (VP) 1967 Carbamazépine (CBZ) 1961 Phénytoïne (PHT) 1952 A dose moyenne, le PB : Diminue l activité du foyer épileptogène Réduit la propagation des décharges Retarde l installation d un foyer secondaire L effet sur les décharges est inconnu Réduit la propagation des décharges transcorticales, sans agir ni sur le foyer primaire ni sur le foyer secondaire Même action que la CBZ A dose faible: sédatif A forte dose: hypnotique Antalgique Antalgique, antiarythmique

23 Les antiépileptiques majeurs II. Pharmacocinétique: Résorption digestive Phénobarbital Phénytoïne Carbamazépine Variable plutôt lente Variable et lente dose-dépendante Incomplète, lente et aléatoire Valproate de Na + rapide T max. 6 8 H 3 12 H 4 24 H 1 7 H Fixation aux protéines plasmatiques 50 % 90 % 70 % 90 % Induction enzymatique (inhibiteur) T ½ H H H 8 16 H Nb de prises / j État d équilibre 2 4 semaines 8 10 jours 3 4 jours 3 4 jours Concentrations plasmatiques efficaces (g/ml)

24 B. Les antiépileptiques mineurs Les benzodiazépines Mécanisme d action Les BDZ sont des agonistes du récepteur canal GABA-A : elles augmentent la fréquence d ouverture du canal clore de ce récepteur d où une hyperpolarisation des cellules neuronales. Les corticoïdes - L Ethosuximide - Indications - État de mal épileptique (voie IV ou éventuellement par administration intrarectale d une solution injectable) - Convulsion fébrile du nourrisson - Crise d absence (petit mal) en cas de résistance à d autres AE - Traitement prophylactique de courte durée et comme couverture lors d un changement de traitement anticonvulsivant Certaines épilepsies graves et complexes de l enfant Crise d absence (petit mal)

25 C. Les antiépileptiques de nouvelle génération Les molécules de cette classe ont été obtenues par trois approches : Screening pharmacologique de plus de molécules (NIH, USA) Modification de structure chimique (oxcarbazépine, felbamate, fosphénytoïne) Connaissance approfondies de la physiopathologie de l épilepsie et des mécanismes de la transmission synaptique des acides aminés inhibiteurs et excitateurs

26 C. Les antiépileptiques de nouvelle génération Molécules Mécanisme cellulaire Mécanisme d action Commentaire Lamotrigine Lamictal 1995 Felbamate Taloxa 1996 Na + Glu Prolonge l inactivation des canaux sodiques voltage dépendants: Stabilise les membranes des neurones pré synaptiques Inhibe la libération des AA excitateurs (Glu) Na + Glu Bloque les récepteurs NMDA du glutamate Vigabatrin Sabril 1990 Tiagabine Gabitril 1996 Progabide Gabrène 1984 Gabapentine Neurontin 1994 Pregabaline Lyrica 2004 Rufinamide Inovelon 2006 GABA GABA GABA GABA Inhibiteur irréversible du GABA-transaminase (GABA- T): augmentation de la concentration du GABA dans les fluides cérébro-spinaux Inhibiteur de la recapture du GABA en se fixant sur le transporteur GAT-1 Agoniste du récepteur GABA-A La gabapentine est apparentée au GABA par sa structure, mais son mode d'action, différent des autres antiépileptiques, n'est pas encore parfaitement connu. (Action sur certains canaux calciques voltagedépendants, au niveau de la sous unité alpha-2-delta) // Action au niveau des canaux sodiques avec stabilisation des membranes

27 Caractéristiques pharmacocinétiques des AE de nouvelles génération DCI Oxcarbazépine Gabapentine Vigabatrin Felbamate Lamotrigine Pregabaline Spécialité Trileptal Neurontin Sabril Taloxa Lamictal Lyrica T max (h) Biodisponibilité 96% % % > 90% 98% > 90% Fixation protéique 40% 0% 0% 22 25% 55% 0% T1/2 (h) Induction enzymatique inhibiteur 0 0 AE maj VPA Interactions Diminution possible des taux plasm. de la PHT des taux plasm. PHT, CBZE, VPA (diminution de leur posologie) Inhibition du métabolisme de la LTG Diminution de ½ de sa posologie _ Comparés aux anciens produits, la majorité de ces antiépileptiques ne sont pas des inducteurs enzymatiques: avantage pour une polythérapie

28 Utilisations thérapeutiques I. Principaux médicaments AE A. Molécules anciennes (AE majeurs et AE mineurs) Molécules Spécialités Posologie mg/kg/j Enfant Adulte Phénobarbital Gardénal, Phénobarbital (Cp 10, 50 et 100 mg) 3 à 4 2 à 3 Phénytoïne Dihydan (Cp 100 mg; Sol Buv) Dilantin (Sol inj) 5 à 8 3 à 5 Carbamazépine Acide Valproique (sel de Na) Tégrétol (Cp 200 mg; Sol Buv) Taver (Cp 200 mg) Tégrétol LP (Cp 200 et 400 mg) Dépakine (Cp 500 mg, sirop, sol buv, inj) Dépakine chrono (Cp séc 500 mg) + Ac valproique: Micropakine Lp (Sachet dose, gélule) 100, 250, 500, 750, 1000 mg) 20 à à à à 20 Diazépam Valium, Diazépam (Cp séc 5 et 10 mg) 0,5 0,1 à 0,5 Clonazépam Rivotril (Cp séc 2 mg, gouttes buv, sol inj) 0,1 0,1 Ethosuximide Zarontin (Capsules 250 mg, sirop) 20 à à 12

29 B. Antiépileptiques de nouvelle génération Molécules Spécialités Posologie Enfant Adulte mg/kg/j mg/j Tiagabine Gabitril (Cp 5, 10 et 15 mg) - 30 à 70 Progabide Gabrène (Cp séc 300, 600 mg; sachets 150 mg) 35 à à 35 mg/kg/j Lamotrigine Lamictal (Cp à disperser, à croquer 2, 5, 25, 50 et 100 mg) 5 à à 500 Felbamate Taloxa (Cp 400 et 600 mg, Susp Buv) 15 à à 3600 Vigabatrin Sabril (Cp pellic 500 mg, sachets 500 mg) 40 à à 4000 Gabapentine Topiramate Neurontin (Gél 100, 300 et 400 mg ; Cp pellic 600 et 800 mg) Epitomax ( Cp pellic 50, 100 et 200 mg ; Gél 15, 25 et 50 mg) 30 à à à à 400 Oxcarbazépine Trileptal (Cp pellic 150, 300 et 600 mg, susp buv) 10 à à 2400 Pregabaline Lyrica (Gél 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225, 300 mg) à 600 Rufinamide Inovelon (Cp pellic 100, 200 et 400 mg) Posologie variable en fonction de l âge, du poids et des mdcs associés Lévétiracétam Keppra (Cp pellic 250 et 500 mg) à 3000

30 Utilisations thérapeutiques II. Critères de choix thérapeutique But du traitement: Le but d un traitement antiépileptique est de contrôler et au moins de réduire la fréquence des crises afin de permettre au patient de mener une vie normale. L idéal est de réduire les crises à zéro. Toutefois, étant donné que tous les antiépileptiques présentent des effets indésirables et que la thérapeutique antiépileptique est étalée sur plusieurs années, voir à vie, il est nécessaire, dans certains cas de sacrifier l efficacité d un traitement, à fin de réduire les effets indésirables néfastes Si un traitement initial ne permet pas de contrôler les crises, un autre médicament de 2 ème intention pourra être prescrit La monothérapie: C est la règle en première intention. Il est recommandé de commencer par des doses faibles et de les augmenter progressivement par paliers de 7 à 15 jours jusqu à la dose minimale efficace tolérée. Crises généralisées: l acide valproique (Dépakine ) et la lamotrigine (Lamictal ) sont indiqués en 1ère intention Crises partielles avec ou sans crises secondairement généralisées: l acide valproique (Dépakine ), la carbamazépine (Tegrétol ), la lamotrigine (Lamictal ), l oxcarbazépine (Trileptal ) et la gabapentine (Neurontin ) sont indiquées en 1ère intention Les absences (petit mal): l éthosuximide (Zarontin ) est le seul médicament actif pour le traitement des absences En cas d inefficacité ou d intolérance, on peut: soit changer de monothérapie ou mettre en place une bithérapie

31 Utilisations thérapeutiques II. Critères de choix thérapeutique La bithérapie: L association acide valproique lamotrigine est utile dans les épilepsies généralisées, mais exige des modalités de prescription spécifiques Le topiramate (Epitomax ), la Tiagabine (Gabitril ), le vigabatrin (Sabril ) et le Lévétiracétam (Keppra ) peuvent être associés aux molécules de 1 ère intention des épilepsies partielles. Le topiramate et le lévétiracétam sont également efficaces dans les syndromes généralisés L état de mal épileptique: Le traitement de l état de mal épileptique est une urgence, les médicaments sont administrés par voie IV: combinaison d une BDZ (diazépam) par voie IV lente (3 minutes) et de la phénytoïne, en perfusion lente. Si l état de mal est secondaire à un sevrage trop rapide, il est possible d injecter le médicament sevré

32 III. Règles générales d un traitement antiépileptique N entreprendre un traitement qu après certitude diagnostique Respecter certaines règles de vie à fin de stabiliser les crises : Proscrire la consommation d alcool S assurer d une durée de sommeil suffisante Éviter le surmenage et le stress Éviter toute cause d hyperthermie Commencer par une monothérapie progressive (éventuellement passer à une polythérapie si les crises persistent) Surveillance du traitement clinique et biologique Arrêter les traitements de façon progressive (l arrêt brusque peut entraîner un état de mal épileptique) Psychothérapie de soutien: essentielle surtout pour l enfant, elle lui permet de mener une vie normale. Il faut éviter les mesures d exclusion (piscine, sport)

33 Indications particulières Femme jeune avec désir de contraception : Epilepsie généralisée: LTG, LVT, VPA Epilepsie partielle: LTG, LVT, GBP Femme avec désir de grossesse : Monothérapie avec adaptation de la molécule en fonction du syndrome, éviter le VPA Enfant : Syndrome de West: Vigabatrin Syndrome de Dravet: Topiramate Syndrome de Lennox Gastaud: Felbamate

34 Pharmacovigilance des antiépileptiques I. Effets indésirables: Certains sont communs d autres sont spécifique d un AE A. AE majeurs: Effets indésirables Phénobarbital Phénytoïne Carbamazépine Valproate de Na Centraux Somnolence Confusion mentale, sédation (adulte) Irritabilité/ hyperactivité (enfant) Troubles visuels, ataxie Sédation Troubles visuels, diplopie, ataxie, vertige Somnolence Insomnie Asthénie Céphalées Digestifs Nausées, vomissements Hypertrophie gingivale Nausées, vomissements Hépatiques Rares cas d hépatite Hépatite cholestatique Insuffisance hépatique sévère Rénales Insuffisance rénale Hématologiques Anémie mégaloblastique (carence en acide folique) Thrombopénie, leucopénie (voir agranulocytose) Anémie mégaloblastique Agranulocytose Aplasie médullaire Thrombopénie Cutanées Urticaire Urticaire, hirsutisme Autres Rhumatisme gardénalique Carence en vitamine D Syndrome lupique Insuffisance cardiaque Rétention hydrique Pancréatite Prise de poids

35 Hypertrophie gingivale sous phénytoïne

36 B. Antiépileptiques de nouvelle génération Effets indésirables Lamotrigine Lamictal Felbamate Taloxa Vigabatrin Sabril Gabapentine Neurontin Tiagabine Gabitril Topiramate Epitomax Prégabaline Lyrica Centraux Somnolence Vertiges Diplopie Agressivité Insomnies Vertiges Ataxie Céphalées Somnolence Vertiges Hallucination Diplopie Somnolence Vertiges Céphalées Convulsions Somnolence Vertiges Diplopie Céphalées Fatigue Somnolence Troubles du langage Dépression Anxiété Somnolence Vertiges Digestifs Nausées Vomissements Nausées Perte de poids Prise de poids Nausées Vomissements Prise de poids Effet anorexigène Prise de poids Hépatiques Hépatites mortelles Hématologiques Aplasie médullaire Ataxie: trouble moteur non paralytique caractérisé par une mauvaise coordination des mouvements. Diplopie: perception visuelle dédoublée d un objet unique

37 II. Principales contre-indications Phénobarbital Phénytoïne Carbamazépine Valproate de Na Porphyries Insuffisance respiratoire sévère Hypersensibilité au produit Hypersensibilité au produit Contreindications Bloc auriculoventriculaire Antécédents d hypoplasie médullaire Hypersensibilité au produit Hépatite aigue et chronique Hypersensibilité au produit

38 III. Principales interactions médicamenteuses Groupe AE Produit associé Conséquences PB, CBZ, PHT Contraceptifs oraux Autres antiépileptiques AVK Diminution de l efficacité contraceptive Baisse du taux plasmatique AE inducteurs enzymatiques Phénobarbital Alcool Majoration de l effet sédatif Phénytoïne Cimétidine, disulfirame sulfaméthoxazole Surdosage en phénytoïne et augmentation des effets indésirables Carbamazépine AE Contraceptifs oraux Baisse des taux plasmatiques AE non inducteurs enzymatiques Valproate de Na AE associés Élévation des taux sanguins des AE associés

39 Antiépileptiques et grossesse Tératogénicité: taux des malformations congénitales (X 2 à 3 fois la population normale) Augmentation du risque si polythérapie Risque plus important avec les AE majeurs (anciennes molécules) Malformations majeurs : Fentes oro-faciales Malformations cardiaques Spina bifida Prévention et dépistage: Monothérapie Posologie minimale le premier trimestre Fragmentation des doses Formes retard Supplémentation en acide folique Surveillance écographique

40 Pharmacorésistance ou multidrug resistance in epilepsy: 20% de l ensemble des épilepsies 50% des épilepsies partielles Epilepsie incomplètement contrôlée par un traitement médical adapté et bien conduit avec persistance des crises invalidantes. Facteurs: Début précoce < 2 ans Crises généralisées fréquentes ou crises partielles Echec d un contrôle rapide Lésion cérébrale Aspects pharmacogénomiques: Problème important dans le traitement de l épilepsie Bases génétiques complexes Plusieurs données expérimentales supportent l hypothèse de la surexprssion des transporteurs des médicaments antiépileptiques Plusieurs études en cours pour confirmer ces résultats

41 Dosage des antiépileptiques Intérêt si variabilité pharmacodynamique inter individuelle Index thérapeutique étroit Risques d interactions médicamenteuses en polythérapie Confirmation d un surdosage évoqué cliniquement Vérification de l observance Dosages disponibles pour: CBZ, OXC, PB, PHT, VPA, LTG!! Les taux plasmatiques «efficaces» n ont qu une valeur statistique et doivent être interprétés en fonction du contexte clinique

42 Nouvelles molécules Zonizamide (Zonegran ) Stiripentol (Diacomit ) Biocodex DIACOMIT est indiqué en association au valproate de sodium et au clobazam dans le traitement des convulsions tonico cloniques généralisées chez des patients atteints d une épilepsie myoclonique sévère du nourrisson et insuffisamment contrôlés par l association valproate de sodium/clobazam. Lacosamide (Vimpat ) UCB Pharma Losigamone, remacemide (Atg NMDA), ralitoline Safinamide : Merck Serono Bloque les canaux sodiques voltage dépendant et les canaux calciques, inhibe la libération du glutamate : antiépileptique Inhibition sélective et réversible de MAO-B: antiparkinsonien

43 Ezogabine (Potiga ) L'ézogabine ou rétigabine est un nouvel antiépileptique dont la commercialisation vient d'être autorisée en Europe par l'emea sous le nom de Trobalt et aux USA par la FDA sous le nom de Potiga. L'ézogabine est un ouvreur de certains canaux potassiques neuronaux, ce qui entraîne une sortie de potassium, avec augmentation de la polarisation cellulaire et «stabilisation» des neurones. L'ézogabine, commercialisée sous forme de comprimés à 50, 100, 200, 300 et 400 mg, est utilisée à la dose de 500 à 1200 mg par jour, comme traitement d'appoint des épilepsies partielles résistantes aux autres traitements. Parmi ses effets indésirables on peut citer : somnolence, vertiges, tremblements, diplopie, dysarthrie, état confusionnel, idées suicidaires, troubles urinaires Sur le plan pharmacocinétique, l'ézogabine n'est pas métabolisée par les cytochromes P450 et donne peu d'interactions médicamenteuses.

44 Traitement chirurgical de l épilepsie Epilepsie partielle Epilepsie pharmacorésisitante Zone épileptogène unique, localisée Exérèse possible sans déficit fonctionnel ou déficit acceptable Techniques : Techniques curatives : résection du foyer épileptogène (cortectomie) Techniques palliatives : Callostomies, transcetions sous-piales Stimulation chronique du nerf vague, stimulation intra-cérébrale

45

46 Glutamate and GABA synthesis and metabolism A. Glutamate synthesis and metabolism are intertwined with GABA synthesis and metabolism. In one pathway for glutamate synthesis, α- ketoglutarate produced by the Krebs cycle serves as a substrate for the enzyme GABA transaminase (GABA-T), which reductively transaminates intraneuronal α-ketoglutarate to glutamate. The same enzyme also converts GABA to succinic semialdehyde. Alternatively, glutamate is converted to GABA by the enzyme glutamic acid decarboxylase (GAD), changing the major excitatory neurotransmitter to the major inhibitory transmitter. GABA-T is irreversibly inhibited by vigabatrin; by blocking the conversion of GABA to succinic semialdehyde, this drug increases the amount of GABA available for release at inhibitory synapses. GABA-T: GABA transaminase; SSADH: succinic semialdehyde dehydrogenase; GAD: glutamic acid decarboxylase. B. B. Glutamate transporters present in neurons [Gt(n)] and glial cells [Gt(g)] sequester glutamate (Glu) from the synaptic cleft into their respective cells. In the glial cell, the enzyme glutamine synthetase transforms glutamate into glutamine (Gln). Glutamine is then transferred to the neuron, which converts it back to glutamate via mitochondria-associated glutaminase.

47 Données physiopathologiques L activité neuronale normale résulte d un équilibre entre les neurotransmetteurs (NT) inhibiteurs (GABA) et les NT excitateurs (Acide glutamique et acide aspartique) Effects of inhibitory and excitatory neurotransmitters on ion conductances

48

49 A: crise partielle B: crise d absence

50 Lieu d action de certains antiépileptiques

51 Inovelon : Rufinamide Dérivé triazolé Action au niveau des canaux sodiques avec stabilisation des membranes Médicament orphelin (utilisé dans les maladies rares) Traitement des patients âgés de 4 ans et plus et qui sont porteurs du syndrome de Lennox-Gastaut (une forme rare et très grave de l épilepsie chez l enfant) Possibilité d extension des indications (crises partielles réfractaires)

52 Objectifs Connaître les principaux mécanismes d action et les propriétés pharmacologiques des principaux antiépileptiques Connaître les propriétés pharmacocinétiques qui jouent un rôle dans le maniement des antiépileptiques Connaitre les critères de choix des antiépileptiques Connaître les principaux effets indésirables des principaux antiépileptiques Pour ces antiépileptiques, connaître les interactions médicamenteuses et plus particulièrement les contre-indications (par interactions médicamenteuses ou de prescription) Connaître les règles de maniement des antiépileptiques au cours de la grossesse

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