Les démences frontotemporales. P. Giannakopoulos, Service de Psychiatrie Générale Université de Genève, Suisse

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1 Les démences frontotemporales P. Giannakopoulos, Service de Psychiatrie Générale Université de Genève, Suisse

2 Démences frontotemporales Spectrum nosographique très large incluant: La démence associée à des symptômes prédominants de dysfonctionnement frontal (changement de la personnalité, désinhibition) ou temporal antérieur (hyperoralité, déficits du langage) avec ou sans parkinsonisme avec ou sans maladie de motoneurones Les dégénérescences corticales focales telles que l aphasie progressive non-fluente et les formes sémantiques et logopéniques

3 Epidémiologie Troisième cause de démence (deuxième avant 65 ans) Plus de 20% des démences dégénératives Début précoce Histoire familiale positive (50% chez un parent de premier degré) Durée variable (2-20 ans), plus courte que pour la MA Symptômes cognitifs, comportementaux et moteurs

4 Diagnostic différentiel Changements précoces et brusques de la personnalité et du comportement Atrophie symétrique ou asymétrique corticale confinée aux lobes frontaux et temporaux antérieurs ou rarement à la partie pariétale Hypométabolisme cortical dans les mêmes aires DFT MA

5 DFT: classification clinicopathologique Spectrum DFT (comportementale, aphasie primaire, démence sémantique) Tauopathies TDP-43 AD-like dans certains cas DFT- syndrome extrapyramidal prédominant Tauopathies DFT avec maladie des motoneurones TDP-43 Fusedin sarcoma protein (FUS)

6 Le spectrum DFT Comportementale Aphasie primaire progressive Formes sémantiques et logopéniques

7 Le syndrome neuro-comportemental Changement progressif du comportement social: Désinhibition Troubles affectifs Irritabilité Jovialité Impulsivité Perte des repères sociaux Comportements bizarres Boulimie

8 La neuropsychologie (1) Intelligence globale préservée Orientation préservée Autobiographie correcte Mémoire de travail déficitaire (sauf la composante visuospatiale) Amnésie frontale: Evocation déficitaire mais stockage adéquat Problèmes d expression verbale mais compréhension préservée, dénomination et lecture préservées

9 La neuropsychologie (2) Manipulation mentale, séquençage déficitaires Fonctions visuoconstructives and visuospatiales préservées Mais. Les mauvaises performances peuvent être dues à un déficit attentionnel, la perte du self-contrôle, et l indifférence quant au but recherché

10 Dégénérescences focales Aphasie primaire progressive «Affection portant sur l expression du langage sans symptômes comportementaux ni démentification nécessaire» Langage spontané non fluent Agrammatismes, paraphasies phonémiques, répétition déficitaire, agraphie, alexie Démence sémantique «Perte du contenu sémantique verbal et visuel avec un langage préservé» Conversation répétitive Utilisation de termes généraux et paraphasies sémantiques Prosopagnosie et agnosie visuelle associative Compréhension préservée

11 Les formes de l aphasie primaire progressive Variante non-fluente/agrammaticale (25% du spectrum DFT avec erreurs d expression verbale et grammaticaux) Variante sémantique (20% avec compréhesion et dénomination atteintes) Logopénique (manque du mot et répétition impossible)

12 Les DFT-tauopathies «Les tauopathies regroupent un ensemble d affections ayant comme point commun la déposition intracellulaire de la protéine tau» MA, Down, démence à grains argyrophiles, dégénérescence corticobasale, PSP, PPE..Maladie de Pick, DFTP-17

13 Le diagnostic Prédominance des atteintes du langage, des symptômes «frontaux» et des changements de la personnalité : maladie de Pick ou DFTP-17 Syndrome akinéto-rigide, dystonie, déficits oculomoteurs, et anomalies posturales suggèrent un parkinsonisme atypique (ex démences sous-corticales: DCB, PSP, )

14 DFT avec maladie des motoneurones Troubles moteurs coexistant avec des modifications comportementales Evolution très rapide Atteinte de l hippocampe et des noyaux de la base Atteinte du noyau hypoglosse et des cornes antérieures

15 TDP-43 50% d inclusions TDP-43 positives (transactive response DNA binding protein), ubiquitine positive, tau et alpha synuclein negative Dans 50% des cas de MA et autres tauopathies Caractérisent les formes avec ALS mais peuvent exister indépendamment

16 La variabilité clinicopathologique du spectrum DFT Atteinte sous-corticale, limbique ou thalamique fréquente Absence de corrélations claires entre structure/fonction et symptômes Des mutations aboutissant à des tableaux cliniques différents (ex. mutations PRGN associées à la forme comportementale, l aphasie primaire, la forme sémantique, les tauopathies extrapyramidales)

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18 FTD spectrum:histopathologie Perte neuronale Spongiose Gliose

19 Histopathologie des DFT/tauopathies DFT typique DFT/MN Pick DFTP-17 DCB, PSP

20 La génétique moléculaire: un long chemin 40% avec histoire familiale, 60% avec MND, plus rare pour les formes sémantiques 1998: MAP-tau (mutations sur le chromosome 17, parkisonisme) 2004: VCP (valosin-containing protein), chromosome : CHMP2B (chromatin-modifying protein 2B), chromosome : PGRN (progranulin), chromosme : C9ORF72 (chromosome 9 open reading frame) MAPT, GRN, C9ORF72, 15% des cas VCP, CHMP2B, 2% des cas

21 De la génétique à la neuroanatomie MAPT à l origine des tauopathies classiques PGRN et C9ORF72 avec inclusion TDP-43 positifs L atrophie frontale symétrique en lien avec MAPT et C9ORF72 PGRN, asymétrie de l atrophie frontale

22 L exemple de la progranuline Progranuline: facteur de croissance avec effets antiinflammatoires ou pro-inflammatoires en fonction de son clivage protéolytique Description d une série de mutations du gène codant la progranuline (chr 17) dans les formes avec inclusions U, parkinsonisme sans symptômes moteurs et sans inclusion tau-positives (56% des cas avec ATCD familiaux) Plus de 50 mutations avec expressions cliniques allant de la MA frontale à la démence à corps de Lewy et la DFT typique Ces cas présentent une perte de fonction de la progranuline et une accumulation de la protéine TDP-43 (TAR- DNA binding protein) qui pourrait être le premier biomarqueur de l affection

23 Le traitement et ses limites IAChE non efficaces Aucun traitement symptomatique accepté Tentatives d utilisation des ISRS contre l impulsivité (sertraline, paroxétine, floxétine) Trazodone et aripiprazole pour la gestion de l agressivité Approches éducatives très difficiles à causes de la nature des symptômes Une des formes de démence qui aboutit très rapidement au placement spécialisé

24 Conclusions Les démences frontotemporales représentent un groupe d affections très hétérogènes d un point de vue symptomatique et histologique ayant une évolution dramatique chez le sujet jeune Les sous-types proposés correspondent à des tentatives de description clinique/pathologique sans véritable référence à la pathogenèse En l absence d un traitement efficace (même symptomatique), la compréhension moléculaire et l identification de biomarqueurs sont les réelles perspectives d avenir