Les thymorégulateurs. Regroupement Interuniversitaire Grand Ouest. Novembre Pr Philippe Gaillard CPU Tours

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1 Les thymorégulateurs Regroupement Interuniversitaire Grand Ouest Novembre 2007 Pr Philippe Gaillard CPU Tours

2 Les thymorégulateurs Définition difficile à donner : Histoire : 1961 Les méthodes chimiothérapique de J Delay et P. Deniker la seule mention du Lithium est «l action neuroleptique n est d ailleurs pas l apanage des seules phénothiazines ou des extraits de Rauwolfia : il semble que les sels de lithium pourraient répondre à la définition de ce groupe, ainsi que les dérivés de la butyrophénones récemment expérimentés» AMM Teralithe APA Guideline for the treatment of patients with bipolar disorder : the term «mood stabilizer» has been omited because of the absence of consensus H.Verdoux : le thymorégulateur : traitement pivot du trouble bipolaire Encéphale 2005; 31;

3 Les thymorégulateurs Def. What Is a "Mood Stabilizer"? An Evidence-Based Response Mark S. Bauer, M.D. and Landis Mitchner, M.D. Am J Psychiatry 161:3-18, January 2004 Def. large Bowden (1998) : Molécule qui diminue la fréquence et l intensité des épisodes maniaques, hypomaniaques, dépressifs ou mixtes sans augmenter la fréquence ou l intensité d aucun autre épisode Def. stricte Bauer Mitchner 4 critères : Effet curatif sur la manie Effet curatif sur la dépression Prévention des symptômes maniaques Prévention des symptômes dépressifs Effet sur la cyclicité ou sur l intermittence dans des troubles à épisodes séparés? (problème des psychoses intermittentes atypiques : schizo affectifs, catatonies périodiques; psychoses cycloïdes )

4 Selon la définition stricte : Manie Li Valproate Carbamazépine NL nt SGA : Ol ou Risp Dépression : Li Lamotrigine* Les thymorégulateurs Dans la récurrence traitement de maintenance : Li VPA (pas AMM en France) CBz peu d études mais AMM Lamotrigine*? T3??? Les 4 critères : LI (et ECT) * pas d AMM

5 Les thymorégulateurs athis summary figure consolidates the information from Tables 2 7 to provide a graphical illustration of the agents that meet the "two-by-two" criteria for a mood stabilizer: that the agent has support from class A efficacy studies for the treatment of acute manic symptoms, the treatment of acute depressive symptoms, the prevention of manic symptoms, and the prevention of depressive symptoms. Only lithium meets the a priori criteria as a mood stabilizer (top panel). Sensitivity analysis indicates that lowering the criteria threshold does not change these results (center panel), while raising the threshold does not identify any agents as mood stabilizers (bottom panel). See text for details. bequivocal results (±) for this agent. See text for details. cefficacy of agent is supported by prophylaxis studies that examined relapse to episode, with relapse to mania versus depression not specified. In contrast, lithium is supported by enough accumulated studies to reach the mood stabilizer criteria separately for each episode type.

6 thymorégulateurs En France, les AMM sont les suivantes : Lithium (Teralithe) prévention des rechutes des PMD et Schizo affectifs Tt des états maniaques ou hypomaniaques CBZ prévention des rechutes des PMD et Schizo affectifs notamment en cas de résistance au lithium, de CI, ou d intolérance Tt des états maniaques ou hypomaniaques Dépakote : TT des épisodes maniaques en cas d intolérance ou de CI au lithium

7 thymorégulateurs En France, les AMM sont les suivantes : ZYPREXA Traitement des épisodes maniaques modérées ou sévères Prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire ayant répondu au traitement lors d un épisode maniaque (ASMR 5) Si contre indication au LI (ASMR 4) Risperdal Traitement à court terme des épisodes maniaques aigus modérés ou sévères

8 lithium /zyprexa Manie : olanzapine/ placebo (3w) Tohen et al 1999 N 136 R 49% PL 24% dif 25% Tohen et al 2000 N 115 R 65% PL 43% dif 22% olanzapine/ lithium (4W) Berk 1999 pas de dif sur BPRS sur CGI sur MRS Traitement d entretien Tohen BIP 1 stabilisé sous LI + Ol Lithium < olz sur récidive maniaque lithium = olz sur récidive dépressive plus de prise de poids sous olz

9 Place des nouveaux antiépileptiques Pas d AMM Psychiatrique actuellement Lamotrigine : Lamictal +++ Topiramate : Epitomax? Oxcarbazépine : Trileptal =? CBZ

10 Nouveaux antiépileptiques Lamictal études publiées Efficacité dans prev bip I dep ++ Efficacité dans prev rapides cycleurs bip 2 Efficacité douteuse dans les manies et états mixtes en monothérapie (pb de la montée lente de la posologie?) Intérêt dans association : attention aux interactions Posologie : 50 mg à 200 mg

11 Lamictal Avantages : Bonne tolérance globale Ne fait pas grossir Pas ou peu de tératogènes Problèmes : PAS D AMM Subit les interactions (induction, inhibition +++) dose doublée si inducteur associé dose faible si VPA associé Rash cutanés : 10% des cas mise en route très progressive

12 OXCARBAZEPINE Dérivé du carbamazepine (keto analogue) Peu d études spécifiques 2 études contrôlées sur des états maniaques Efficacité comparable au lithium et à halopéridol Meilleure tolérance par rapport au carbamazepine?? moins d interaction médicamenteuse action sur CYP cas d hyponatrémie et de réactions cutanées publiés

13 Topiramate + 12 essais ouverts Efficacité dans manie ou états mixtes 250 mg à 500 mg Intérêt en association 50% de réponses Peu d essais ou essais négatifs en monothérapie Effet secondaire intéressant : perte de poids

14 Topiramate TPR Biodisponibilité totale, demi-vie longue, peu fixé aux protéines Métabolisé, interactions minimes Doses efficaces : mg/j (?)... Avantages : Perte de poids Inconvénients : Tolérance moyenne (neuropsychologique) Asthénie anorexie Augmenter les doses de 50 à 100 mg/ semaine Lithiase rénales (risque X 3-10) Potentiel tératogène (animal) Topiramate has been called "the California drug: it makes you thin and stupid", as well as a take-off on the trade name Topamax -- "stupimax"

15 Prise en charge : traitement curatif ROLE du Lithium Discussion par FK Goodwin Constations % % monoth VAMC Li : prévention du suicide Li : modification des critères diagnostiques étude sur bip I sévère _ Modification de la formation des résidents - Tondo pas de diminution d efficacité du Li sur 24 études ni pour un patient donné

16 Prise en charge : traitement curatif

17 Prise en charge : traitement curatif Manie légère ou moyenne Malade non traité Li ou VPA ou SGA +- BZD Arrêt des antidépresseurs TSH? Episode sur traitement efficace 2ème Thymoregulateur ou + SGA Manie sévère idem mais SGA moins établi Li (ou anticonvulsant) +SGA +- BZD OU NLcl ECT

18 Prise en charge : traitement curatif Choix en fonction du type? Manie euphorique : Li ++,VPA, SGA, AP, Cbz Manie dysphorique et états mixtes : VPA, CBZ, SGA > Li Manie avec cycle rapide :Vpa, Vpa + Li, Cbz (T 3 ou T4?)

19 Prise en charge : traitement curatif Problème des dépressions chez les bipolaires Les AD favorisent la cyclicité ou l instabilité Problèmes des virages maniaques Normo thymiques seuls : 0 à 5 % Evolution naturelle : 4 à 8 % (Angst) Sous Antidep seuls de 70 % (TCA) à 4 à 5% sous Irss Cycle rapide : éviter les AD

20 Prise en charge : traitement curatif Les thymorégulateurs seuls peu efficaces : Effet antidépresseur aigu du Li faible b Vpa ou Cbz douteux c Intérêts de nouveaux produits Lamotrigine mais AMM

21 Prise en charge : traitement curatif Dépression bipolaire Stade 1 Stade 2 Si échec + Li posologie adaptée Irss SGA (*si psychotique) + Lamotrigine? Discussion : Si échec 2 thymorégulateurs avant AD TCA + 2 normothymiques +T4 Clozapine Si échec : ECT

22 Prise en charge : traitement préventif Quand instituer un traitement de maintenance? 2 épisode maniaque franc? 1 épisode si bipolarité établie? 2 épisodes dépressifs francs = bip III ou Pseudo unipolaire si bipolarité établie (ATCD familiaux, tempérament, caractéristique : déb précoce, hypersomnie, ralentissement, éps fréquents)

23 Prise en charge : traitement préventif Quel traitement selon AMM : Lithium ou CBZ si résistance Li + CBZ Rôle du Vpa théoriquement pas préventif Évaluation sur au moins 2 ans Selon les formes cliniques et recommandations internationales Bipolaire 1 Li ou Vpa ou CBZ Place de l Olz et des SGA au lg court? Bipolaire mixte ou cycle rapide Anticonvulsivants Vpa Cbz Resistance : 1. Evaluer la fonction thyroïdienne 2. association de 2 thymoreg 1. Lamictal dans les formes dépressives 3. + Nl atypique 4. cyles rapides (T 3 ou T4)

24 Thymorégulateurs et grossesse

25 Thymorégulateurs et grossesse J Clin Psy 2007 vol 68 sup 9 Numero : special issues related to the management of bipolar disorder in women Article de LS Cohen et de AD Viguera

26 Les anticonvulsivants Valproate Carbamazepine lamotrigine

27 Plusieurs registres des effets AEP Incidence DES MCM (malformations cardiaques, cérébrales ou urogénitales) NAADPP (North American Antiepileptic Pregnancy Registry) Lamotrigine * 2,7 % Phenobarbital 6,5% RR 4.2 Valproate 10,7 RR 7,3 Fentes paltines 0,37 / 1000 UKR (UK Epilepsy and Pregnancy Registry) Non AEP 3,5% Mono AEP Valproate 6,2% Carbamazépine 2,2 % Poly AEP 6, APR (Australian) Non AEP 3,6 % CBZ 4,5 % Lamotrigine 5,6 % Valproate 16 %

28 Risques neuro comportentaux Nécessité d aide à l éducation sur 721 enfants in UK Sans AEP 1 Valproate x 3,4 CBZ x 0,26 Étude Adab N J Neurol Neurosurg psychiatry 2001

29 249 enfants de mère épileptiques Etude de Vinten et all Neurology 2005

30 Anticonvulsivants : Dépakine 5 à 10 % de spina bifida(autres anomalies cardiaques) CBZ à 0,5 à 1% de spina bifida (autres microcéphalies) LTG peu de données (fentes palatines) Lithium : Risque réévalué risque absolue à 0,1% d anomalie d Ebstein

31 Propositions Si possible arrêter progressivement Fenêtre 1 er trimestre Si impossible Informer la patiente et ses proches des effets tératogènes de ces médicaments Maintien de lithium avec surveillance et information. Maintenir les posologies les plus faibles efficaces et utiliser une monothérapie Contacter l'équipe de suivi gynécologique afin de programmer un dépistage des malformations. Prévoir un dépistage échographique dans un centre de référence vers 16-18ème semaine à la recherche d'une atteinte cardiaque, à répéter vers la ème semaine à la recherche d'autres anomalies.

32 Si li non répondeur AEP Speciafoldine 5 mg avant et 3 mois après. Prévoir un dépistage échographique dans un centre de référence vers 16-18ème semaine à la recherche d'une AFTN, à répéter vers la ème semaine à la recherche d'autres anomalies..prévoir une consultation génétique afin d évaluer le risque d AFTN et d envisager éventuellement un dosage d alpha foetoprotéine et plus spécifique une électrophorèse des acetylcholine- estérases dans le liquide amniotique vers la 17 ème semaine. Actuellement ces examens sont discutés du fait des risques inhérents à l'amniocentèse. Changement de traitement : CBZ LTG? +- NL NLatypique