COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 14 mars 2012

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 14 mars 2012 KOMBOGLYZE 2,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés B/60, plaquette thermoformée (CIP : ) B/60, conditionnement unitaire (CIP : ) Laboratoires BRISTOL - MYERS SQUIBB saxagliptine / metformine Code ATC : A10BD10 (Association d antidiabétiques oraux) Liste I Date de l'amm (procédure centralisée) : 24 novembre 2011 Motif de la demande : Inscription Sécurité Sociale et Collectivités Direction de l évaluation médicale, économique et de santé publique 1/17

2 1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principes actifs saxagliptine / metformine 1.2. Indication thérapeutique «KOMBOGLYZE est indiqué chez les patients adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l'association de saxagliptine et de metformine sous forme de comprimés séparés.» 1.3. Posologie «Patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée Les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule doivent recevoir une dose de KOMBOGLYZE équivalente à la dose maximale quotidienne de 5 mg de saxagliptine, soit 2,5 mg deux fois par jour, plus la dose de metformine déjà prise par le patient. Patients déjà traités par la saxagliptine et la metformine sous forme de comprimés séparés Les patients déjà traités par l association de saxagliptine et de metformine sous forme de comprimés séparés doivent recevoir les doses de saxagliptine et de metformine déjà prises. Populations particulières Insuffisants rénaux Aucune adaptation de la dose n est recommandée chez les patients atteints d insuffisance rénale légère. KOMBOGLYZE ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. Insuffisants hépatiques KOMBOGLYZE ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Sujets âgés ( 65 ans) La metformine et la saxagliptine étant éliminées par voie rénale, KOMBOGLYZE doit être administré avec prudence chez les patients âgés. La fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une acidose lactique associée à la metformine, en particulier chez les sujets âgés. L'expérience chez les patients âgés de 75 ans et plus est très limitée et une attention particulière est requise lorsque l'on traite cette population. Population pédiatrique La tolérance et l'efficacité de KOMBOGLYZE chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n est disponible. Mode d administration Komboglyze doit être pris deux fois par jour au cours des repas pour diminuer les effets indésirables gastro intestinaux associés à la metformine.» 2/17

3 1.4. Contre-indications - Hypersensibilité aux substances actives ou à l un des excipients, ou antécédent de réaction d hypersensibilité grave, incluant réaction anaphylactique, choc anaphylactique et angioedème, avec tout inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) - acidose diabétique, précoma diabétique - insuffisance rénale modérée et sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min) - affections aiguës susceptibles d altérer la fonction rénale, telles que : déshydratation, infection grave, choc - maladies aiguës ou chroniques pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telles que : insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc. - insuffisance hépatique - intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme - allaitement Mises en garde et précautions d emploi majeures (cf RCP) «Pancréatite Lors de l expérience en post commercialisation avec la saxagliptine, des cas d effets indésirables de pancréatite aigüe ont été rapportés spontanément. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d une pancréatite aigüe : douleur abdominale persistante et sévère. La résolution de la pancréatite a été observée après arrêt de la saxagliptine. Si une pancréatite est suspectée, KOMBOGLYZE et tout autre médicament potentiellement suspects doivent être arrêtés. Acidose lactique L'acidose lactique est une complication métabolique très rare mais grave (mortalité élevée en l'absence d'un traitement rapide) qui peut survenir en cas d'accumulation de la metformine, l'un des composants de KOMBOGLYZE. Les cas d'acidose lactique rapportés chez les patients traités par la metformine sont survenus principalement chez des patients diabétiques présentant une insuffisance rénale significative. L'incidence d'acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels que diabète mal contrôlé, cétose, jeûne prolongé, consommation excessive d'alcool, insuffisance hépatique et toute affection associée à une hypoxie. Fonction rénale La metformine est éliminée essentiellement par voie rénale. La créatininémie doit donc être contrôlée régulièrement : - au moins une fois par an chez les patients ayant une fonction rénale normale - au moins deux à quatre fois par an chez les patients ayant une créatininémie supérieure ou égale à la limite supérieure de la normale, et chez les patients âgés. La diminution de la fonction rénale est fréquente et asymptomatique chez le sujet âgé. Une prudence particulière s'impose lorsque la fonction rénale est susceptible d'être altérée, par exemple lors de l'instauration d'un traitement antihypertenseur ou diurétique ou en début de traitement par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). Troubles cutanés Bien qu'une augmentation de l'incidence des lésions cutanées n'ait pas été observée lors des essais cliniques, des cas d'éruption cutanée ont été rapportés avec la classe des inhibiteurs de la DPP-4 depuis leur commercialisation. Les éruptions cutanées sont également mentionnées comme un événement indésirable de la saxagliptine. Par conséquent, conformément aux soins de routine des patients diabétiques, la surveillance des troubles cutanés, tels que des cloques, une ulcération ou une éruption cutanée est recommandée. 3/17

4 Réactions d'hypersensibilité KOMBOGLYZE contenant de la saxagliptine, il ne doit pas être utilisé chez les patients ayant déjà présenté une réaction d'hypersensibilité grave à un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4). Au cours de l expérience post commercialisation, incluant des cas spontanés et des essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l utilisation de la saxagliptine : réactions graves d hypersensibilité incluant réaction anaphylactique, choc anaphylactique et angioedème. En cas de suspicion d une réaction d hypersensibilité grave à la saxagliptine, arrêtez KOMBOGLYZE, évaluez les autres causes potentielles de l événement, et instaurez un traitement alternatif du diabète.» 2 MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC (2012) A : A10 : A10B : A10BD : A10BD10 : Voies digestives et métabolisme Médicaments du diabète Antidiabétiques, hors insuline Association d antidiabétiques oraux saxagliptine / metformine 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Médicaments de comparaison : les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), gliptines, indiqués en association à la metformine : - JANUVIA/XELEVIA 100 mg, comprimés pelliculés (sitagliptine) SMR important, ASMR IV dans la prise en charge du diabète de type 2 chez les patients traités par la metformine en monothérapie, lorsque le régime alimentaire, l exercice physique et la metformine ne permettent pas d obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. (Avis de la Commission de la transparence CT du 6 juin 2007 pour JANUVIA et du 19 décembre 2007 pour XELEVIA) - GALVUS 50 mg, comprimés (vildagliptine) SMR important, ASMR V dans la prise en charge des patients diabétiques de type 2 (Avis CT du 10 décembre 2008). - ONGLYZA 5 mg, comprimés pelliculés (saxagliptine) SMR important, ASMR V dans la prise en charge des patients diabétiques de type 2 en bithérapie orale, en association à la metformine. (Avis CT du 2 décembre 2009). - JALRA 50 mg, comprimés (vildagliptine) L AMM de cette spécialité est une copie de celle de la spécialité GALVUS. SMR important, ASMR V dans la prise en charge des patients diabétiques de type 2 (Avis CT du 7 septembre 2011). - TRAJENTA 5 mg, comprimé pelliculé (linagliptine) En cours d évaluation par la Commission 4/17

5 les spécialités à base de metformine et leurs génériques : GLUCOPHAGE 500 mg, 850 mg, mg, comprimé, indiquées «dans le traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l équilibre glycémique chez l adulte (en monothérapie ou en association avec d autres antidiabétiques oraux), chez l enfant de plus de 10 ans et l adolescent (en monothérapie ou en association à l insuline). Une réduction des complications liées au diabète a été observée chez des patients adultes diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traités par le chlorhydrate de metformine en première intention, après échec du régime alimentaire.» les associations fixes gliptine/metformine : - JANUMET/VELMETIA 50 mg/850 mg, 50 mg/1 000 mg (sitagliptine/metformine) indiqué «chez les diabétiques de type 2, pour améliorer le contrôle de la glycémie, en complément du régime alimentaire et de l exercice physique chez les patients insuffisamment contrôlés par metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l association sitagliptine/metformine.» SMR insuffisant pour le dosage 50 mg/850 mg SMR important pour le dosage 50 mg/1 000 mg, ASMR V par rapport à l utilisation conjointe de chacun de ses composants pris séparément (Avis CT du 29 avril 2009). - EUCREAS 50 mg/850 mg, 50 mg/1 000 mg, (vildagliptine / metformine) indiqué «dans le traitement du diabète de type 2 chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant à leur dose maximale tolérée de metformine en monothérapie orale, ou chez les patients déjà traités par l association de vildagliptine et de metformine sous forme de comprimés séparés.» SMR insuffisant pour le dosage 50 mg/850 mg SMR important pour le dosage 50 mg/1 000 mg, ASMR V par rapport à l utilisation conjointe de chacun de ses composants pris séparément (Avis CT du 29 avril 2009). - ICANDRA 50 mg/1 000 mg, (vildagliptine / metformine) L AMM de cette spécialité est une copie de celle de la spécialité EUCREAS. SMR important, ASMR V par rapport à l utilisation conjointe de chacun de ses composants pris séparément (Avis CT du 7 septembre 2011) Médicaments à même visée thérapeutique Médicaments antidiabétiques pouvant être ajoutés à la metformine dans le cadre d une bithérapie indiqués chez des patients diabétiques de type 2 n ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées d un traitement oral à base de metformine en monothérapie : Sulfamides hypoglycémiants Inhibiteur des alphaglucosidases intestinales Glinide Incrétino mimétiques par voie injectable. 5/17

6 3 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES Le développement de KOMBOGLYZE 2,5 mg/1 000 mg, association fixe saxagliptine/metformine a reposé notamment sur : - une étude de pharmacocinétique (CV181017) ayant démontré l absence d interaction entre la saxagliptine et la metformine, - une étude de pharmacocinétique et de pharmacodynamie (CV181152) ayant démontré l équivalence de l administration de la saxagliptine à la posologie de 2,5 mg deux fois par jour à celle de 5 mg une fois par jour 1, - une étude ayant démontré la bioéquivalence entre l association fixe saxagliptine 2,5 mg/j -metformine 850 mg/j et l association libre de chacun des principes actifs aux mêmes doses, que la prise ait eu lieu à jeun ou pendant un repas (étude CV181121). Cette étude est la seule à avoir été retenue par les autorités d enregistrement. Deux autres études utilisant la metformine à la dose de 500 mg et de mg ont été réalisées, mais elles n ont pas été évaluées en raison de la forme à libération prolongée de la metformine, non commercialisée en Europe. Cette étude ne peut cependant pas être retenue par la Commission de la transparence dans la mesure où elle a évalué un faible dosage de metformine n étant pas de surcroit celui retenu par l AMM 2. Sur la base d une recommandation du CHMP, une démonstration de la bioéquivalence de l association fixe saxagliptine 2,5 mg - metformine mg a été retenue par les autorités d enregistrement, reposant sur : la démonstration de la bioéquivalence de l association fixe saxagliptine 2,5 mg - metformine 850 mg versus co-administration des deux produits actifs aux mêmes doses (étude CV181121) ; la proportionnalité entre les formulations de l association fixe saxagliptine 2,5 mg - metformine mg et l association fixe saxagliptine 2,5 mg - metformine 850 mg avec laquelle l étude de bioéquivalence a été réalisée ; le profil de dissolution in-vitro similaire pour les deux associations fixes : saxagliptine 2,5 mg - metformine 850 mg et saxagliptine 2,5 mg - metformine mg. La démonstration de la bioéquivalence à la dose la plus faible a été jugée suffisante. Les résultats de bioéquivalence obtenus pour le dosage à 850 mg de metformine sont donc extrapolables au dosage de mg de metformine. Les données d efficacité clinique reposent sur des études ayant évalué l association libre de saxagliptine et de metformine. Il s agit notamment : - de l étude CV181014, évaluant l efficacité de la saxagliptine 5 mg 1 fois par jour versus placebo, en association à la metformine chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine seule (étude déjà évaluée par la Commission - cf avis ONGLYZA du 2 décembre 2009) - de l étude CV181080, qui a comparé la saxagliptine à la dose de 2,5 mg 2 fois par jour versus placebo, en association à la metformine, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie. 1 Comme la saxagliptine est administrée une fois par jour à la dose de 5 mg, cette étude a été mise en place. L administration de la saxagliptine à la posologie de 2,5 mg deux fois par jour (matin et soir) est équivalente à celle de 5 mg une fois par jour (matin), avec une inhibition de la DPP-4 et un impact sur la concentration plasmatique en GLP-1 intact similaires. 2 Une AMM a été obtenue pour la spécialité KOMBOGLYZE 2,5 mg de saxagliptine / 850 mg de metformine à raison de 2 comprimés par jour. La firme ne sollicite pas l inscription de cette spécialité sur la liste des médicaments remboursables et agréés aux Collectivités. 6/17

7 3.1. Données d efficacité Rappel des données d évaluation pour la saxagliptine à la posologie de 5 mg/j (ONGLYZA) La firme a fourni les données d efficacité clinique relatives à l association libre saxagliptine metformine. Ces données ont déjà été évaluées par la Commission de la transparence 3. Ci après un rappel des conclusions de l avis de la Commission. «La firme a fourni à l appui de sa demande d inscription de la spécialité ONGLYZA 5 mg quatre études cliniques : trois études évaluant l efficacité de la saxagliptine versus placebo et une étude versus comparateur actif, la sitagliptine. Les trois études comparatives, randomisées en double aveugle, avaient pour objectif principal d évaluer l efficacité et la tolérance de la saxagliptine en association à la metformine ou au glibenclamide ou à une glitazone par rapport à un placebo, après 24 semaines de traitement, chez patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par une monothérapie par metformine, glibenclamide ou glitazone [ ] En termes d efficacité, après 24 semaines de traitement, la diminution du taux d HbA1c (critère principal de jugement) a été de -0,83% (IC95% [-1,02 ; -0,63] ; p<0,0001) chez les patients sous metformine + saxagliptine comparé aux patients sous metformine + placebo (étude CV181014) [ ]. Dans les trois études versus placebo, un début d échappement thérapeutique à partir de la 24 ème ou de la 30 ème semaine a été observé. Globalement, l effet de la saxagliptine est modeste en termes de réduction du taux d HbA1c par rapport aux alternatives existantes 4 mais du même ordre de grandeur que celui observé avec les autre gliptines 5. Les auteurs d une méta-analyse ayant inclus 29 essais évaluant l efficacité et la tolérance des incrétinomimétiques ont conclu à une efficacité modeste de ces molécules (diminution du taux d HbA1c par rapport au placebo de -0,74% IC 95% [-0,85 ; - 0,62] pour les inhibiteurs de la DPP-4, non infériorité par rapport à des comparateurs actifs). Les différences observées par rapport au placebo sur les critères secondaires (notamment variation moyenne de la glycémie à jeun) ont été statistiquement significatives. Au stade de la bithérapie, l objectif thérapeutique est de ramener les taux d HbA1c à des valeurs < 6,5%. Il est regrettable que le critère «pourcentage de patients avec un taux d HbA1c < 6,5%», cliniquement pertinent car correspondant aux objectifs thérapeutiques, n ait pas fait l objet d une analyse plus robuste dans ces études.» Etude CV Objectifs et méthodologie Etude de phase III, randomisée en double aveugle, évaluant après 12 semaines de traitement l efficacité et la tolérance de la saxagliptine à la posologie de 2,5 mg deux fois par jour versus placebo, en association à la metformine, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par une monothérapie de metformine à dose stable. 3 Avis ONGLYZA du 2 décembre Les variations moyennes du taux d HbA1c observées sont de l ordre de : o -1 à -1,5% avec la metformine o -1 à -1,5% avec les sulfamides o -1% avec les glitazones o -0,8% avec les glinides o -0,5 à 1% avec les inhibiteurs des alphaglucosidases. 5 Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. Renee E. Amori et al. JAMA 2007; 298 (2) : /17

8 Tableau 1 : Résumé de la méthodologie de l étude Principaux d inclusion critères Principaux critères de non inclusion Critère principal de jugement Critères secondaires de jugement Population d analyse Statistiques Descriptif - Patients avec un diabète de type 2 - Patients âgés de 18 à 78 ans - IMC 45 kg/m² - Taux d HbA1c 7,0% et 10,0% avec des mesures hygiénodiététiques - Traitement stable par metformine en monothérapie en 2 prises par jour (minimum de mg/j) - Patients avec des symptômes en lien avec un mauvais contrôle glycémique, incluant polyurie et polydipsie marquées avec perte de poids 10% dans les 3 derniers mois précédant l inclusion - Antécédent d acidocétose diabétique ou de coma hyperosmolaire - Insulinothérapie dans les 12 derniers mois précédant l inclusion (à l exclusion d insulinothérapie administrée au cours d une hospitalisation ou lors d un diabète gestationnel) - Antécédent de pathologie cardiovasculaire 6 - Antécédent d hémoglobinopathie - Antécédent d atteinte rénale - Variation moyenne du taux d HbA1c à 12 semaines de traitement par rapport à la valeur initiale - Variation par rapport à la valeur initiale de la glycémie à jeun - Pourcentage de patients atteignant un taux d HbA1c <7% 7 - Pourcentage de patients atteignant un taux d HbA1c 6,5% - Tolérance à 12 semaines - ITT - Inclusion de 144 patients pour mettre en évidence une différence sur le taux d HbA1c de 0,60% entre les 2 groupes de traitement sur les variations absolues entre la valeur initiale et à la 12 ème semaine avec un seuil alpha de 5% et avec une puissance de 90%. - Analyse en LOCF Caractéristiques des patients à l inclusion Au total, 160 patients ont été randomisés, 74 dans le groupe saxagliptine/metformine, 86 dans le groupe placebo/metformine. 6 Évènement cardiovasculaire au cours des 3 mois précédant l inclusion, insuffisance cardiaque congestive classe III ou IV selon la définition de la NYHA et/ou fraction d éjection ventriculaire gauche 40% 7 Les résultats sur ce critère ne seront pas décrits car il correspond à l objectif thérapeutique au stade de la trithérapie or KOMBLOGLYZE est destinée à la bithérapie 8/17

9 Tableau 2 : Caractéristiques des patients à l inclusion Age (ans) Moyenne (ET) < 65 ans (%de patients) 65 ans (%de patients) IMC (kg/m 2 ) moyenne (ET) < 30 (%de patients) 30 (%de patients) Ancienneté du diabète (années) moyenne (ET) 5 ans 10 ans HbA1c (%) moyenne (ET) HbA1c < 8% (%de patients) HbA1c 8% et < 9% (%de patients) HbA1c 9% (%de patients) Glycémie à jeun (mg/dl) moyenne (ET) < 126 (%de patients) 126 et < 150 (%de patients) 150 et < 220 (%de patients) 220 et < 300 (%de patients) 300 (%de patients) Dose quotidienne moyenne de metformine (mg) moyenne (ET) médiane < 1500 mg 1500 mg et < 2000 mg (%de patients) 2000 mg et < 2500 mg (%de patients) 2500 mg (%de patients) Groupe saxagliptine/metformine (N=74) 53,9 (10,35) 63 (85,1%) 11 (14,9%) 33,675 (5,9421) 19 (25,7%) 55 (74,3%) 5,81 (6,366) 37 (50,0%) 10 (13,5%) 7,92 (0,961) 43 (58,1%) 17 (23,0%) 14 (18,9%) 164,9 (47,16) 15 (20,3%) 18 (24,3%) 30 (40,5%) 10 (13,5%) 1 (1,4%) 1 911,5 (376,59) 2 000, (37,8%) 38 (51,4%) 8 (10,8%) Groupe placebo/metformine (N=86) 56,6 (9,97) 69 (80,2%) 17 (19,8%) 32,511 (6,1785) 35 (40,7%) 51 (59,3%) 6,17 (4,208) 52 (60,5%) 16 (18,6%) 7,97 (0,819) 50 (58,1%) 24 (27,9%) 12 (14,0%) 161,5 (41,71) 11 (12,8%) 28 (32,6%) 42 (48,8%) 4 (4,7%) 1 (1,2%) 1 855,8 (330,19) 2 000, (40,7%) 45 (52,3%) 6 (7,0%) Les caractéristiques des patients à l inclusion étaient similaires entre les deux groupes de traitement. L ancienneté du diabète était en moyenne de 6 ans, le taux moyen d HbA1c était élevé (de l ordre de 8%), les patients étaient âgés en moyenne de 55,4 ans et en majorité obèses. Les patients étaient majoritairement traités par une dose quotidienne de metformine comprise entre mg et mg. 9/17

10 Résultats d efficacité Critère principal de jugement Tableau 3 : Variation du taux d HbA1c à 12 semaines Groupe saxagliptine/metformine (N=74) Groupe placebo/metformine (N=86) n/n randomisés 74/74 84/86 Moyenne initiale (ETM) 7,92 (0,112) 7,97 (0,090) Moyenne Semaine 12 (ETM) 7,36 (0,132) 7,75 (0,117) Variation par rapport à l état initial, moyenne ajustée (ETM) IC 95% Différence entre les traitements de la moyenne ajustée (ETM) IC 95% p -0,56 (0,089) [-0,74 ; -0,38] - 0,34 (0,122) [-0,58 ; -0,10] 0,0063-0,23 (0,084) [-0,39 ; - 0,06] Après 12 semaines de traitement, une diminution statistiquement significative du taux moyen ajusté d HbA1c a été observée en faveur du groupe saxagliptine/metformine par rapport au groupe placebo/metformine. Critères secondaires de jugement Aucune différence n a été observée entre les 2 groupes de traitement sur le critère variation de la glycémie à jeun. Après 12 semaines de traitement, 24,6% des patients du groupe saxagliptine/metformine et 10,7% des patients du groupe placebo/metformine avaient un taux d HbA1c 6,5% Données de tolérance Issues des études cliniques Rappel des conclusions de l avis ONGLYZA du 2 décembre 2009 «En termes de tolérance, les événements indésirables plus fréquemment observés dans le groupe saxagliptine que dans le groupe placebo ont été des infections et des troubles gastro-intestinaux. Les arrêts de traitements pour événements indésirables ont concerné 25 patients traités par saxagliptine dans l ensemble des études versus placebo, 12 patients des groupes placebo et 9 patients de chaque groupe dans l étude versus sitagliptine. Dans les études versus placebo, les réactions d hypersensibilité ont concerné au total 9 patients traités par saxagliptine, 1 patient des groupes placebos. Les affections de la peau et des tissus sous-cutanés ont été rapportées chez 8 patients sous saxagliptine et 20 patients sous sitagliptine. Le plan de gestion de risque européen intègre notamment par la mise en place de 6 études pharmaco-épidémiologiques le suivi plus particulier des troubles cutanés, des troubles hépatiques, des infections et des patients insuffisants rénaux ou ayant une altération de la fonction cardiaque.» 10/17

11 Données à 206 semaines de l étude CV La survenue d au moins un événement indésirable (en excluant l hypoglycémie) a concerné 81,2% des patients du groupe saxagliptine/metformine et 79,3% des patients du groupe placebo/metformine (nombre total de patients : 645). Ont été rapportés les événements indésirables suivants : - infections : chez 57,1% des patients du groupe saxagliptine/metformine et 57,5% des patients du groupe placebo/metformine - d ordre cutané (principalement des rashs) : chez 16,2% des patients du groupe saxagliptine/metformine et 13,4% des patients du groupe placebo/metformine - hypoglycémies : chez 10,5% des patients du groupe saxagliptine/metformine et 11,2% des patients du groupe placebo/metformine - œdèmes localisés : 3,1% des patients du groupe saxagliptine/metformine et 2,2% des patients du groupe placebo/metformine. - réactions d hypersensibilité : 3,1% des patients sous saxagliptine/metformine et 0,6% des patients sous placebo/metformine - fractures : 2,6% des patients sous saxagliptine/metformine et 2,2% sous placebo/metformine. Quatre patients du groupe saxagliptine/metformine et 1 patient du groupe placebo/metformine ont eu une lymphopénie ou une diminution du nombre de lymphocytes. Un patient dans le groupe saxagliptine/metformine a eu une thrombocytopénie, aucun dans le groupe placebo/metformine. Aucun cas de pancréatite n a été rapporté. Résultats de l étude CV : Après 12 semaines de traitement, un événement indésirable a été rapporté chez 25,7% des patients du groupe saxagliptine/metformine (19/74) et 39,5% des patients du groupe metformine/placebo (34/86). Les événements indésirables les plus fréquents ont été infections (5/74 patients du groupe saxagliptine/metformine, 11/86 patients du groupe metformine seule) et affections gastrointestinales (3 patients du groupe saxagliptine/metformine, 6 du groupe metformine seule). Il n y a pas eu d arrêt de traitement pour événement indésirable. Certains événements indésirables ont été analysés plus particulièrement : hypoglycémies, tolérance cutanée, infections, lymphopénies, thrombocytopénies, œdèmes localisés, événements cardio-vasculaires et réactions d hypersensibilité 8. Le nombre de patients ayant eu une hypoglycémie a été de 4 (5,4%) dans le groupe saxagliptine/metformine et de 1 (1,2%) dans le groupe metformine/placebo. Ces épisodes ont été d intensité légère à modérée et sont tous survenus dans les 41 premiers jours de traitement. Aucun patient du groupe saxagliptine/metformine n a présenté d événement indésirable cutané. Dans le groupe metformine/placebo, 2 patients ont manifesté des signes cutanés d intensité légère. Un seul patient dans le groupe saxagliptine/metformine a eu une thrombocytopénie 9 et aucun dans le groupe metformine seule. Il en a été de même pour les événements indésirables cardiovasculaires. 8 Ces événements indésirables ont fait l'objet d'un suivi particulier soit parce qu'ils ont été observés avec les antidiabétiques en général et/ou, avec d'autres inhibiteurs de la DPP-4 et/ou, lors des études précliniques avec la saxagliptine et/ou, appréhendés sur la base du mécanisme d'action des DPP-4. 9 Sur le plan clinique, cette thrombocytopénie n'a pas eu de traduction symptomatique. Elle a été considérée comme non reliée au traitement par l investigateur et n a requis aucun traitement. 11/17

12 Aucune lymphopénie, aucun œdème localisé, aucune réaction d hypersensibilité, ni fracture ou pancréatite n ont été rapportés Les éléments des PSUR A ce jour, 4 PSUR relatifs à la saxagliptine (ONGLYZA) et couvrant la période du 31 juillet 2009 au 30 juillet 2011 ont été publiés. Au cours de cette période, l exposition à la saxagliptine a été estimée à patients. Au total, notifications spontanées de professionnels de la santé ont été rapportées dont 399 cas graves et cas non graves. De plus, 355 notifications spontanées non médicalement confirmées ont été rapportées, dont 39 cas graves. L analyse de ces données a montré que le profil de tolérance de la saxagliptine, depuis sa mise sur le marché, reste en accord avec celui qui a été établi lors des essais cliniques. L analyse des données de pharmacovigilance a confirmé un effet classe relatif aux réactions d hypersensibilités sévères et angiœdèmes Les éléments du PGR Le PGR européen, en complément de la pharmacovigilance classique, comprend : - l intégration des risques individuels de la saxagliptine et de la metformine afin de refléter les risques attendus pour l association fixe saxagliptine/metformine ; - le suivi des risques identifiés importants : acidose lactique, événements gastrointestinaux, infections, hépatite, déficit en vitamine B12 ; - le suivi des risques potentiels importants : ulcération, érosion et nécrose cutanée, lymphopénie, thrombocytopénie, œdèmes localisés, hypoglycémie, pancréatite, fracture osseuse et réactions d hypersensibilité sévères, infections opportunistes. En complément du PGR européen, l'afssaps a mis en place un suivi national de pharmacovigilance Profil de sécurité d emploi décrit par l Afssaps Le profil de sécurité d emploi de la saxagliptine a été établi à partir des données de patients atteints de diabète de type 2 randomisés dans 6 études cliniques de phase III, contrôlées en double insu, parmi lesquels patients traités par la saxagliptine. L incidence globale d événements indésirables chez les patients traités par la saxagliptine 5 mg a été similaire à celle observée chez les patients sous placebo. Les effets indésirables le plus souvent rapportés dans le groupe saxagliptine (en monothérapie ou en association) et avec une incidence supérieure à celle rapportée dans le groupe placebo sont : des infections, des vomissements, des céphalées, des hypoglycémies (uniquement en association avec un sulfamide hypoglycémiant), des oedèmes périphériques (uniquement en association avec une thiazolidinedione), des hypersensibilités. Les arrêts de traitement en raison d événements indésirables ont été plus fréquents chez les patients recevant la saxagliptine 5 mg que chez les patients sous placebo (3,3% comparé à 1,8%). 12/17

13 Les principaux risques identifiés liés à l utilisation de la saxagliptine sont les suivants : - infections : des infections ont été plus souvent rapportées dans le groupe saxagliptine, notamment des infections respiratoires hautes, des infections urinaires, des gastroentérites, des sinusites et des rhinopharyngites d intensité légère à modérée. Cependant, un risque plus élevé d infection opportuniste n a pas été mis en évidence. - Troubles gastro-intestinaux : des gastroentérites et des vomissements, généralement d intensité légère à modérée, ont été fréquemment rapportés. A ce jour, certains risques potentiels ne peuvent pas être exclus et font l objet d une surveillance particulière : - lésions cutanées (éruptions, ulcérations, bulles) : bien qu une augmentation de l incidence des lésions cutanées n ait pas été observée lors des essais cliniques, des cas d éruption cutanée ont été rapportés avec la classe des inhibiteurs de la DPP4 depuis leur commercialisation. - Altération des tests biologiques : des cas de diminution du nombre absolu de lymphocytes ainsi que de très rares cas de thrombopénie modérée ont été observés lors des essais cliniques, sans effet indésirable cliniquement significatif associé, tel qu infection ou hémorragie, respectivement. - Hypoglycémie : l incidence globale des hypoglycémies confirmées était peu fréquente et non significativement différente entre les deux groupes (0,8% avec saxagliptine 5 mg versus 0,7% avec placebo). Cependant, l incidence des hypoglycémies était plus importante en cas d association avec un sulfamide hypoglycémiant. - Œdèmes périphériques : des cas d œdème localisé (mains ou pieds) d intensité légère à modérée ont été rapportés lors des essais cliniques, aucun n ayant entraîné l arrêt du traitement. D autres risques potentiels seront également surveillés, ceux-ci ayant été rapportés avec d autres inhibiteurs de la DPP-4, tels que les réactions d hypersensibilité graves (dont syndrome de Lyell et de Stevens-Johnson) et les pancréatites. Aucun cas de pancréatite nécrosante, hémorragique ou mortelle n a été observé pendant les essais cliniques avec la saxagliptine Conclusion Seules des études pharmacocinétiques ou relatives à l évaluation de l association libre saxagliptine metformine ont été déposées. Parmi les deux études cliniques fournies par le laboratoire, une avait déjà été évaluée par la Commission de la transparence (lors de la demande d inscription de la saxagliptine), l autre est nouvelle. Il s agit d une étude de phase III, de courte durée, randomisée en double aveugle, ayant évalué la saxagliptine à la posologie de 2,5 mg 2 fois/j comparée à un placebo, en association à la metformine, chez un faible nombre de patients diabétiques de type 2 (N=160), insuffisamment contrôlés par une monothérapie de metformine. Après 12 semaines de traitement, la diminution du taux d HbA1c a été plus importante chez les patients sous saxagliptine + metformine que chez ceux sous metformine seule (différence entre les groupes de -0,34% IC95% [-0,58 ; -0,10] p=0,0063). Cependant cette différence est faible. On ne dispose pas d étude clinique réalisée spécifiquement avec l association fixe. La bioéquivalence entre l association fixe et la prise séparée de chacun des principes actifs a été établie. Il n y a pas d études cliniques comparatives versus les deux principes actifs pris séparément, versus la saxagliptine dosée à 5 mg ou d autres bithérapies, notamment la bithérapie de référence metformine - sulfamide, permettant l appréciation de l efficacité et de la tolérance comparatives de cette association fixe. Il est difficile de juger de l intérêt de cette association fixe par rapport à la prise séparée des deux principes actifs. Cette association fixe ne serait réservée qu aux patients traités par une posologie maximale de mg de metformine administrée 2 fois par jour. On rappelle que selon les 13/17

14 recommandations, l utilisation de la metformine nécessite de rester en monothérapie avec la possibilité d augmenter les doses jusqu à à mg par jour en cas de contrôle glycémique insuffisant et de bonne tolérance avant d associer un autre antidiabétique oral. En termes de tolérance, les événements indésirables les plus fréquemment observés ont été infections et troubles gastro-intestinaux. Les données des études cliniques (à court et long terme, jusqu à 4 ans de suivi) et celles issues des rapports périodiques de pharmacovigilance (PSUR) ne diffèrent pas de celles figurant dans le RCP. Un suivi renforcé des risques notamment cutanés, de réactions d hypersensibilité, de lymphopénie, de thrombocytopénie, pancréatite, fracture osseuse est mis en place pour les spécialités à base de saxagliptine dans le cadre du PGR européen et du suivi national de pharmacovigilance. Suite à la demande de la Commission de la transparence dans son avis du 2 décembre 2009 lors de l inscription d ONGLYZA 5 mg, l étude DIAPAZON va être mise en place. Cette étude aura pour objectif de décrire l'utilisation d ONGLYZA 5 mg et de KOMBOGLYZE 2,5 mg/1 000 mg ainsi que d évaluer leur impact sur l'état de santé des patients diabétiques de type 2 en France. Il s agira d une étude non interventionnelle réalisée auprès d un échantillon représentatif de médecins généralistes et de diabétologues, qui permettra de décrire en situation réelle de traitement les modalités d utilisation d ONGLYZA et de KOMBOGLYZE. L étude est actuellement en cours d évaluation et doit débuter au premier trimestre /17

15 4 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu Le diabète de type 2 est une maladie chronique aux complications potentiellement graves. La spécialité KOMBOGLYZE entre dans le cadre du traitement de l hyperglycémie. Le rapport efficacité/effets indésirables est, comme pour l association libre saxagliptine + metformine, important. KOMBOGLYZE est un traitement de deuxième intention qui doit être utilisé en complément d un régime alimentaire et de l exercice physique chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l association libre saxagliptine/metformine. Il existe des alternatives médicamenteuses à cette spécialité. Intérêt de santé publique : Le fardeau de santé publique représenté par le diabète de type 2 est important. Celui correspondant à la sous population des patients relevant de l indication de la spécialité KOMBOGLYZE est modéré. L amélioration de la prise en charge thérapeutique des diabétiques de type 2 représente un besoin de santé publique*. Toutefois, les thérapeutiques existantes (y compris l association libre de saxagliptine et de metformine) participent déjà à la couverture de ce besoin. Il n y a pas d argument en faveur d un bénéfice du traitement par cette association fixe par rapport à l association libre de ces deux principes actifs. Il n est donc pas attendu d impact sur la morbi-mortalité et la qualité de vie pour la spécialité KOMBOGLYZE. En conséquence, il n est pas attendu d intérêt de santé publique pour KOMBOGLYZE pour l indication en bithérapie. *s inscrivant dans le cadre de priorités établies [priorités du GTNDO : Groupe Technique National de Définition des Objectifs (DGS-2003)] Le service médical rendu par la spécialité KOMBOGLYZE 2,5 mg/1 000 mg est important Amélioration du service médical rendu La spécialité KOMBOGLYZE 2,5 mg/1 000 mg, association à doses fixes de 2,5 mg de saxagliptine et de mg de metformine, n apporte pas d amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à l utilisation conjointe de chacun de ses composants pris séparément Place dans la stratégie thérapeutique Les objectifs de la prise en charge thérapeutique sont le contrôle glycémique : contrôle de l HbA1c et contrôle des facteurs de risque associés. Le choix du traitement médicamenteux et les objectifs de traitement doivent être adaptés en fonction des patients (âge, ancienneté du diabète, situations particulières, risque hypoglycémique ). Les patients diabétiques de type 2 sont d abord traités par mesures hygiénodiététiques, qui doivent être poursuivies à toutes les étapes. Le recours aux antidiabétiques a lieu lorsque les mesures hygiénodiététiques ne suffisent plus à contrôler la glycémie. 15/17

16 La lutte active contre la sédentarité ainsi que la planification alimentaire représentent des interventions irremplaçables à toutes les étapes de la prise en charge de cette maladie. Si malgré une monothérapie à dose maximale, l HbA1c est > 6,5%, on a alors recours à une des bithérapies suivantes : - metformine + insulinosécréteur - metformine + inhibiteur des alphaglucosidases - ou encore insulinosécréteur + inhibiteurs des alphaglucosidases (si hyperglycémie post-prandiale importante mais avec une moindre efficacité sur l HbA1c que les autres associations). Si le taux d HbA1c est > 7%, on a recours à une trithérapie ou à l insuline associée à la metformine ou d autres antidiabétiques oraux sauf les glitazones. Cette stratégie thérapeutique est en cours de révision. La place des analogues du GLP-1 et des inhibiteurs de la DPP-4 reste à préciser. Place de KOMBOGLYZE dans la stratégie thérapeutique : Il est rappelé que : - la Commission n a pu quantifier l apport de l association libre metformine+saxagliptine en l absence de comparaisons directes versus d autres bithérapies recommandées. - Il en est de même pour KOMBOGLYZE, association fixe saxagliptine/metformine qui doit être utilisé en complément du régime alimentaire et de l exercice physique chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l association libre saxagliptine/metformine aux mêmes doses (traitement de substitution) Population cible Selon l indication de l AMM, la population cible de KOMBOGLYZE correspond aux patients diabétiques de type 2 traités par metformine lorsque le régime alimentaire, l exercice physique et la metformine ne permettent pas d obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. Les données de l étude réalisée à partir de l Echantillon permanent des assurés sociaux (EPAS) constitué par la Caisse Nationale d Assurance Maladie des travailleurs salariés (CNAMTS) 10 indiquent que le taux de prévalence du diabète traité en France métropolitaine tous régimes était de 3,8% en 2005 et que l augmentation annuelle moyenne constatée entre 2000 et 2005 était de 5,7%. Sur la base de ces pourcentages et en faisant l hypothèse que l augmentation annuelle moyenne constatée entre 2000 et 2005 a été la même entre 2005 et 2006, est restée constante entre 2006 et 2007 le nombre de patients diabétiques traités en 2007 serait d environ patients 11. Parmi ceux-ci, 91% seraient des diabétiques de type 2 (ENTRED réseau diabète N 29 septembre 2006). D après les résultats de l étude ECODIA 2, partiellement publiés (Réseaux diabète N 31 Mars 2007) : 83,2% des diabétiques de type 2 sont traités par antidiabétique oral sans insuline, parmi lesquels 24% sont traités en monothérapie par metformine. Les données de l étude ECODIA 2 indiquent que 68% des patients ont une HbA1c supérieure à 6,5%. La population des patients en échec d une monothérapie correctement menée par metformine s élèverait donc à personnes. La Commission rappelle qu il n est pas recommandé d utiliser KOMBOGLYZE chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère, une insuffisance cardiaque, une insuffisance hépatique. 10 Diabète traité, quelles évolutions entre 2000 et 2005, Prat Organ Soins 2007 ; 38 (1) : sur la base de la population INSEE au 1er janvier /17

17 Ces états correspondent à des contre-indications de la metformine mais sont difficilement chiffrables. En conséquence, la population chiffrée ci-dessus est donc une estimation maximale de la population correspondant à l AMM Recommandations de la commission de la transparence Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans les indications et aux posologies de l AMM. Conditionnements : adaptés aux conditions de prescription pour un mois de traitement Taux de remboursement : 65% 17/17