L ajustement des hypoglycémiants en IRC

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1 Nephro L ajustement des hypoglycémiants en IRC Dr Philippe Yale Néphrologue Le 10 septembre 2015

2 Objectifs Nephro Savoir ajuster les hypoglycémiants Savoir choisir le bon hypoglycémiant en fonction du taux de filtration glomérulaire Vous familiariser avec les nouveaux hypoglycémiants

3 Question Quel type d appareil utilisez-vous?

4 Question Quel hypoglycémiant est sécuritaire et efficace en insuffisance rénale terminale?

5 Plan de la présentation Courte revue du diabète mellitus Revue des classes d hypoglycémiants oraux (HGO) Détails pertinents concernant la fonction rénale Revue détaillée des nouveaux HGO Détails sur la fonction rénale

6 Conflit d intérêt Canagliflozin Invokana Sitagliptin Januvia Janumet Gliclazide Diamicron, Diamicron MR

7 Le diabète mellitus Type 1 ou insulinodépendant ou juvénile LADA chez l adulte Type II ou insulinorésistant ou adulte Gestationnel Pancréatoprive (FK, hémochromatose) Relié aux corticostéroïdes Relié à une endocrinopathie (acromégalie, Cushing) Monogénique

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13 Le diabète mellitus

14 Le diabète mellitus À jeûn mmol/l 2h pc mmol/l HbA1c % Diabète mellitus 7,0 11,1 6,5%

15 Le diabète mellitus À jeûn mmol/l 2h pc mmol/l HbA1c % Diabète mellitus 7,0 11,1 6,5% Intolérance au glucose < 7,0 7,8 6,0-6,4%

16 Le diabète mellitus À jeûn mmol/l 2h pc mmol/l HbA1c % Diabète mellitus 7,0 11,1 6,5% Intolérance au glucose < 7,0 7,8 6,0-6,4% Hyperglycémie à jeûn < 7,0 6,1 < 7,8 6,0-6,4%

17 Le diabète mellitus À jeûn mmol/l 2h pc mmol/l HbA1c % Diabète mellitus 7,0 11,1 6,5% Intolérance au glucose < 7,0 7,8 6,0-6,4% Hyperglycémie à jeûn < 7,0 6,1 < 7,8 6,0-6,4% Pré-diabète

18 Le diabète mellitus Conséquences Cardiovasculaires 2-4 X mortalité CV et AVC 1 80% des mortalités sont CV 2 Néphropathie diabétique 1 ère cause d IRCT 3 Rétinopathie diabétique 1 ère cause de cécité chez la population active 4 Neuropathie diabétique 1 ère cause d amputation non-traumatique des MI 5 1 Kannel et al. Am J Heart Gray & Yudkin. Textbook of Diabetes Fong et al. Diabetes Care Molitch et al. Diabetes Care Mayfield et al. Diabetes Care

19 Le diabète mellitus Conséquences Cardiovasculaires 2-4 X mortalité CV et AVC 1 80% des mortalités sont CV 2 Néphropathie diabétique 1 ère cause d IRCT 3 Rétinopathie diabétique 1 ère cause de cécité chez la population active 4 Neuropathie diabétique 1 ère cause d amputation non-traumatique des MI 5 1 Kannel et al. Am J Heart Gray & Yudkin. Textbook of Diabetes Fong et al. Diabetes Care Molitch et al. Diabetes Care Mayfield et al. Diabetes Care TFGe < 60 RACU > 20 mg/mmol RACU > 2 mg/mmol à 2 reprises en 3 mois

20 Le diabète mellitus Traitement HbA1c Issues UKPDS 7,9 vs 7,0 rétinopathie % néphropathie % macrovasculaire 16 % (NS) Kumamoto 9,4 vs 7,1 rétinopathie 63 % néphropathie 54 % neuropathie 60 % macrovasculaire 41 % (NS) ADVANCE 7,3 vs 6,5 microvasculaire 14% néphropathie 21% VADT 8,4 vs 6,9 progression albuminurie ACCORD 7,5 vs 6,4 apparition albuminurie progression rétinopathie progression neuropathie

21 Le diabète mellitus Traitement Habitudes de vie Co-morbidités Médication HGO Insuline

22 Le diabète mellitus Traitement Lignes directrices Habitudes de vie ± Metformin

23 Le diabète mellitus Traitement Lignes directrices Habitudes de vie ± Metformin HbA1c < 8,5% HbA1c 8,5%

24 Le diabète mellitus Traitement Lignes directrices Habitudes de vie ± Metformin HbA1c < 8,5% HbA1c 8,5% Débuter metformin après 2-3 mois Débuter metformin immédiatement Considérer un 2 e agent

25 Le diabète mellitus Traitement Lignes directrices Habitudes de vie ± Metformin HbA1c < 8,5% HbA1c 8,5% Débuter metformin après 2-3 mois Débuter metformin immédiatement Considérer un 2 e agent Ajouter un agent à 3-6 mois

26 Le diabète mellitus Traitement Ajouter le médicament qui convient le mieux Classe Réduction Hypo- Poids Autres considérations thérapeutiques Coûts relative du glycémie taux d HbA1C sans effet $$ glucosidase (acarbose à indésirables GI sans effet à $$$ Antagonistes à $$$$ Insuline Oui s $-$$$$ Sécrétagogues de $$ Méglitinides Oui Sulfonylurées Oui $ à $$$ $$ semaines nécessaires avant l obtention de l effet maximal Médicament anti- Aucun $$$

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31 Cellules L Cellules K GLP-1 GIP

32 Cellules α Cellules L Cellules K GLP-1 GIP Cellules β

33 Cellules α Cellules L Cellules K GLP-1 GIP Amyline Cellules β Insuline

34 Cellules α Cellules L Cellules K GLP-1 GIP Amyline Cellules β Insuline

35 Cellules α Glucagon Cellules L Cellules K GLP-1 GIP Amyline Cellules β Insuline

36 Cellules α Glucagon Cellules L Cellules K GLP-1 GIP Amyline Cellules β Insuline

37 Cellules α Glucagon Cellules L Cellules K GLP-1 GIP Amyline Cellules β Insuline absorption intestinale du glucose

38 Cellules α Glucagon Cellules L Cellules K GLP-1 GIP Amyline Cellules β Insuline Sécrétagogues absorption intestinale du glucose

39 Cellules α Glucagon Cellules L Cellules K GLP-1 GIP Amyline Cellules β Insuline Sécrétagogues absorption intestinale du glucose Sensibiliseurs

40 Cellules α Glucagon Cellules L Cellules K GLP-1 GIP Amyline Cellules β Insuline Sécrétagogues absorption intestinale du glucose Sensibiliseurs

41 Cellules α Glucagon Cellules L Cellules K GLP-1 GIP Amyline Cellules β Insuline Sécrétagogues absorption intestinale du glucose Sensibiliseurs Glycosuriques

42 Les HGO absorption intestinale du glucose Sécrétagogues Sensibiliseurs Glycosuriques

43 absorption intestinale du glucose Les HGO Sécrétagogues Sensibiliseurs Glycosuriques

44 absorption intestinale du glucose Les HGO Sécrétagogues Sensibiliseurs Glycosuriques Acarbose (Glucobay)

45 absorption intestinale du glucose Les HGO Sécrétagogues Sensibiliseurs Glycosuriques Acarbose (Glucobay) Glyburide (Diabeta) Glimepiride (Amaryl) Gliclazide (Diamicron) Repaglinide (GlucoNorm) Nateglinide (Starlix) Exenatide (Byetta) Liraglutide (Victoza) Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta)

46 absorption intestinale du glucose Les HGO Sécrétagogues Sensibiliseurs Glycosuriques Acarbose (Glucobay) Glyburide (Diabeta) Glimepiride (Amaryl) Gliclazide (Diamicron) Repaglinide (GlucoNorm) Nateglinide (Starlix) Metformin (Glucophage) Rosiglitazone (Avandia) Pioglitazone (Actos) Exenatide (Byetta) Liraglutide (Victoza) Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta)

47 absorption intestinale du glucose Les HGO Sécrétagogues Sensibiliseurs Glycosuriques Acarbose (Glucobay) Glyburide (Diabeta) Glimepiride (Amaryl) Gliclazide (Diamicron) Repaglinide (GlucoNorm) Nateglinide (Starlix) Metformin (Glucophage) Rosiglitazone (Avandia) Pioglitazone (Actos) Dapagliflozin Canagliflozin Exenatide (Byetta) Liraglutide (Victoza) Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta)

48 Question Quel est votre HGO de 2e ligne favori?

49 Pourquoi ajuster la dose? Excrétion de la médication et de ses métabolites compromise.

50 Déterminer la fonction rénale Clairance de la créatinine 140!â!"!!!!"#$%!!"!!!1,23!(1,04!!"##"$)!!"é!"#$#$% 32!788!!!!"!!,!"#!!Â!"!!.!"#!!! 1,21!!"!!"#$!!!(0,742!!"!!!""!)! 141!!!"#!"!! 88,4!, 1!!!max!"!! 88,4!, 1!!,!"#!!0,993 Â!"!!! 1,018!!"##"!!!(1,159!!"#$)!

51 Cas clinique 62 ans DM2 x 17 ans HTA Laboratoire clinique Georges Tremblay 7h36 Clinique médicale Nom Date Aspirine 80 mg die Bisoprolol 2,5 mg am Ramipril 5 mg am Hydrochlorothiazide 25 mg am Metformin 850 mg tid Glyburide 5 mg am Pioglitazone 30 mg die Atorvastatin 40 mg hs Cr 178,0 µmol/l CKD-EPI: 34 ml/min/1,73m 2 Urée Na + K + Cl - 13,3 mmol/l 138,0 mmol/l 4,0 mmol/l 110,0 mmol/l

52 Cas clinique Quel(s) changement(s) désirez-vous apporter à son régime pharmaceutique?

53 absorption intestinale du glucose Les HGO Sécrétagogues Sensibiliseurs Glycosuriques Acarbose (Glucobay) Glyburide (Diabeta) Glimepiride (Amaryl) Gliclazide (Diamicron) Repaglinide (GlucoNorm) Nateglinide (Starlix) Metformin (Glucophage) Rosiglitazone (Avandia) Pioglitazone (Actos) Dapagliflozin Canagliflozin Exenatide (Byetta) Liraglutide (Victoza) Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta)

54 Absorption intestinale du glucose absorption intestinale du glucose Acarbose (Glucobay) Mécanisme Inhibe l α-glucosidase Ralenti la digestion des glucides Efficacité HbA1c 0,5-1,0% Perte de poids Effets secondaires Flatulences et ballonnement

55 Absorption intestinale du glucose absorption intestinale du glucose Acarbose (Glucobay) Contribution du rein < 2% médication et métabolites actifs excrétés 34% métabolites inactifs

56 Absorption intestinale du glucose absorption intestinale du glucose IRC Acarbose (Glucobay)

57 Absorption intestinale du glucose absorption intestinale du glucose IRC Acarbose (Glucobay) 25

58 absorption intestinale du glucose Les HGO Sécrétagogues Sensibiliseurs Glycosuriques Acarbose (Glucobay) Glyburide (Diabeta) Glimepiride (Amaryl) Gliclazide (Diamicron) Repaglinide (GlucoNorm) Nateglinide (Starlix) Metformin (Glucophage) Rosiglitazone (Avandia) Pioglitazone (Actos) Dapagliflozin Canagliflozin Exenatide (Byetta) Liraglutide (Victoza) Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta)

59 Sécrétagogues Sécrétagogues Sulfonylurées Glyburide (Diabeta) Glimepiride (Amaryl) Gliclazide (Diamicron) 1 ère génération 2 e génération Tolbutamide Acetohexamide Tolazamide Chlorpropamide Glipizide Glyburide (Diabeta) Glimepiride (Amaryl) Gliclazide (Diamicron) Glycopyramide Gliquidone

60 Sécrétagogues Sécrétagogues Sulfonylurées Glyburide (Diabeta) Glimepiride (Amaryl) Gliclazide (Diamicron) Mécanisme: Dépolarisation Sécrétion Efficacité HbA1c 1,0-2,0%

61 Sécrétagogues Sécrétagogues Glyburide (Diabeta) Glimepiride (Amaryl) Gliclazide (Diamicron) 2% médication inchangée Glyburide 50% métabolites peu actifs Glimepiride Métabolites inactifs Gliclazide Métabolites inactifs

62 Sécrétagogues Sécrétagogues Glyburide (Diabeta) Glimepiride (Amaryl) Gliclazide (Diamicron)

63 Sécrétagogues Sécrétagogues Gliclazide & glimepiride 15 Glyburide (Diabeta) Glimepiride (Amaryl) Gliclazide (Diamicron)

64 Sécrétagogues Sécrétagogues Gliclazide & glimepiride Glyburide 15 Glyburide (Diabeta) Glimepiride (Amaryl) Gliclazide (Diamicron) 30 50

65 Sécrétagogues Sécrétagogues Meglitinides Efficacité HbA1c 0,5-1,0% Effets secondaires Hypoglycémie Gain de poids Black et al. Cochrane Database Syst Rev

66 Sécrétagogues Sécrétagogues Repaglinide (GlucoNorm) Nateglinide (Starlix) Meglitinides Efficacité HbA1c 0,5-1,0% Effets secondaires Hypoglycémie Gain de poids Black et al. Cochrane Database Syst Rev

67 Sécrétagogues Sécrétagogues Repaglinide (GlucoNorm) Nateglinide (Starlix) Repaglinide Inchangée 0% 100% Métabolites inactifs 100% Métabolites inactifs 8% Nateglinide Inchangée Métabolites actifs 16% médication inchangée 83% métabolites actifs

68 Sécrétagogues Sécrétagogues Repaglinide (GlucoNorm) Nateglinide (Starlix)

69 Sécrétagogues Sécrétagogues Repaglinide (GlucoNorm) Nateglinide (Starlix) 15 Nateglinide

70 Sécrétagogues Sécrétagogues Repaglinide (GlucoNorm) Nateglinide (Starlix) 15 Nateglinide Repaglinide

71 Question À quel hypoglycémiant cet animal est-il associé?

72 Sécrétagogues Sécrétagogues Incrétines: analogues du GLP-1 Mécanisme Lie récepteur GLP sécrétion d insuline Efficacité HbA1c 1,0% (Cochrane) Perte de poids: -1,44 kg à 30 semaines Effets secondaires Nausées, perte de poids Pancréatite Usage 2 e ligne

73 Sécrétagogues Sécrétagogues Incrétines: analogues du GLP-1 Mécanisme Lie récepteur GLP sécrétion d insuline Efficacité HbA1c 1,0% (Cochrane) Perte de poids: -1,44 kg à 30 semaines Effets secondaires Nausées, perte de poids Pancréatite Usage 2 e ligne Exenatide (Byetta) Liraglutide (Victoza)

74 Sécrétagogues Sécrétagogues IRC Exenatide (Byetta) Liraglutide (Victoza) Jacobson. Brit J Clin Pharm

75 Sécrétagogues Sécrétagogues IRC Exenatide (Byetta) Liraglutide (Victoza) Jacobson. Brit J Clin Pharm

76 Sécrétagogues Sécrétagogues IRC Exenatide (Byetta) Liraglutide (Victoza) Jacobson. Brit J Clin Pharm

77 Question La sitagliptine est unique pour la raison suivante:

78 Question La sitagliptine est unique pour la raison suivante:

79 Sécrétagogues Sécrétagogues Incrétines: inhibiteurs DPP-4 Mécanisme Empêche la dégradation du GLP-1 Efficacité HbA1c 0,50-0,74% Effets secondaires Céphalées, IVRS Pancréatite post-marketing

80 Sécrétagogues Sécrétagogues Incrétines: inhibiteurs DPP-4 Mécanisme Empêche la dégradation du GLP-1 Efficacité HbA1c 0,50-0,74% Effets secondaires Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta) Céphalées, IVRS Pancréatite post-marketing

81 Sécrétagogues Sécrétagogues Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta) Sitagliptin Inchangée 79% 13% 8% Inchangée 24% Saxagliptin Métabolites actifs 36% 22% Linagliptin 80% 5% Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 939, 2011

82 Sécrétagogues Sécrétagogues Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta) Sitagliptin Inchangée 79% 13% 8% Inchangée 24% Saxagliptin Métabolites actifs 36% 22% Linagliptin 80% 5% Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 939, 2011

83 Sécrétagogues Sécrétagogues Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta) Sitagliptin Inchangée 79% 13% 8% Inchangée 24% Saxagliptin Métabolites actifs 36% 22% Linagliptin 80% 5% Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 939, 2011

84 Sécrétagogues Sécrétagogues IRC Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta)

85 Sécrétagogues Sécrétagogues IRC Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta) Sitagliptin 25 mg mg

86 Sécrétagogues Sécrétagogues IRC Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta) Sitagliptin Saxagliptin 25 mg mg 2,5 mg 50

87 Sécrétagogues Sécrétagogues IRC Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta) Sitagliptin Saxagliptin 25 mg mg 2,5 mg 50 Linagliptin

88 Sécrétagogues Sécrétagogues IRC Incrétines: inhibiteurs DPP-4 Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta) Remboursement Monothérapie Si MTF et sulfonylurée contre-indiqués Associé au MTF Si sulfonylurée contre-indiquée

89 absorption intestinale du glucose Les HGO Sécrétagogues Sensibiliseurs Glycosuriques Acarbose (Glucobay) Glyburide (Diabeta) Glimepiride (Amaryl) Gliclazide (Diamicron) Repaglinide (GlucoNorm) Nateglinide (Starlix) Metformin (Glucophage) Rosiglitazone (Avandia) Pioglitazone (Actos) Dapagliflozin Canagliflozin Exenatide (Byetta) Liraglutide (Victoza) Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta)

90 Sensibiliseurs Sensibiliseurs Metformin (Glucophage) Biguanides Mécanisme Augmente la consommation de glucose musculaire Augmente la consommation de glucose intestinal en anaérobie Diminue la sortie de glucose hépatique en présence d insuline Efficacité HbA1c 1,5-2,0% 1 er choix en diabète mellitus de type 2 Perte de poids ou stabilité Pas d hypoglycémie triglycérides et LDL Effets secondaires Gastro-intestinaux B12 Acidose lactique: 9 / patients-année

91 Sensibiliseurs Sensibiliseurs IRC Metformin (Glucophage)

92 Sensibiliseurs Sensibiliseurs IRC Metformin (Glucophage) %

93 Sensibiliseurs Sensibiliseurs Thiazolidinediones Mécanisme Lient PPARγ et α, augmentant la transcription d enzymes insulino-dépendantes pour transport et stockage. (adiponectine, résistine, GLUT1, GLUT4) Efficacité HbA1c 1,0-1,5% Pas d hypoglycémie Effets secondaires Insuffisance cardiaque Gain de poids (75% en eau) Stimule ENaC à la cellule principale du tubule collecteur ostéodensité Néoplasie vésicale

94 Sensibiliseurs Thiazolidinediones Sensibiliseurs Mécanisme Lient PPARγ et α, augmentant la transcription d enzymes insulino-dépendantes pour transport et stockage. (adiponectine, résistine, GLUT1, GLUT4) Efficacité HbA1c 1,0-1,5% Pas d hypoglycémie Effets secondaires Insuffisance cardiaque Gain de poids (75% en eau) Stimule ENaC à la cellule principale du tubule collecteur ostéodensité Néoplasie vésicale Rosiglitazone (Avandia) Pioglitazone (Actos)

95 Sensibiliseurs Sensibiliseurs IRC Rosiglitazone (Avandia) Pioglitazone (Actos)

96 Sensibiliseurs Sensibiliseurs IRC Rosiglitazone (Avandia) Pioglitazone (Actos) 30

97 absorption intestinale du glucose Les HGO Sécrétagogues Sensibiliseurs Glycosuriques Acarbose (Glucobay) Glyburide (Diabeta) Glimepiride (Amaryl) Gliclazide (Diamicron) Repaglinide (GlucoNorm) Nateglinide (Starlix) Metformin (Glucophage) Rosiglitazone (Avandia) Pioglitazone (Actos) Dapagliflozin Canagliflozin Exenatide (Byetta) Liraglutide (Victoza) Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta)

98 Glycosuriques Glycosuriques Dapagliflozin Canagliflozin Charge filtrée Réabsorption *Neumiller et al. Drugs

99 Glycosuriques Glycosuriques Dapagliflozin Canagliflozin S1 Charge filtrée 90% Réabsorption *Neumiller et al. Drugs

100 Glycosuriques Glycosuriques Dapagliflozin Canagliflozin S1 Charge filtrée 90% 10% S3 Réabsorption *Neumiller et al. Drugs

101 Glycosuriques Glycosuriques Dapagliflozin Canagliflozin S1 Charge filtrée 90% 10% S3 Réabsorption *Neumiller et al. Drugs

102 Glycosuriques Glycosuriques Dapagliflozin Canagliflozin S1 Charge filtrée 90% 10% S3 Réabsorption *Neumiller et al. Drugs

103 Glycosuriques Glycosuriques Dapagliflozin Canagliflozin S3 S1 Co-transport passif avec Na+ SGLT1 (S3 + intestin grêle): haute affinité faible capacité, réabsorption 2:1 (10% de la réabsorption au TP) SGLT2 (S1) : faible affinité haute capacité (90% de la réabsorption au TP) Glucosurie Glycémie de 10 mmol/l Défaut sélectif de réabsorption Fanconi

104 Inhibiteurs SGLT2 Glycosuriques Développement Dapagliflozin Canagliflozin

105 Inhibiteurs SGLT2 Glycosuriques Phlorizin Développement Dapagliflozin Canagliflozin

106 Inhibiteurs SGLT2 Glycosuriques Phlorizin Développement Dapagliflozin Canagliflozin Inhibe SGLT1 et SGLT2 Abaisse la glycémie post-prandiale sans hypoglycémie Entièrement converti en phloritin dans l intestin grêle

107 Inhibiteurs SGLT2 Glycosuriques Développement Dapagliflozin Canagliflozin Dapagliflozin Rejeté 19 Jan risque néoplasique Approuvé 8 janvier 2014 Canagliflozin Approuvé 29 mars 2013 Empagliflozin Approuvé FDA Ipragliflozin Tofogliflozin Ertugliflozine

108 Inhibiteurs SGLT2 Glycosuriques Mécanisme d action Dapagliflozin Canagliflozin Homéostasie du glucose 180 g filtrés < 1% excrété dans l urine RTG Normale: 10.0 mmol/l Diabétique: 13.3 mmol/l Canagliflozin: mmol/l Inhibition SGLT2 cause une perte de kcal/day* *Neumiller et al. Drugs

109 Inhibiteurs SGLT2 Glycosuriques Mécanisme d action Dapagliflozin Canagliflozin Les inhibiteurs du SGLT2 abaissent le RTG RT G After Multiple-Dose Canagliflozin Treatment on Day 16, Mean (SE) RT G (mmol/) Dose (mg) Sha et al. Diab, Obes and Metab

110 Inhibiteurs SGLT2 Glycosuriques Mécanisme d action Dapagliflozin Canagliflozin Avantages potentiels du mécanisme: Excrétion urinaire de calories Pas d effets secondaires GI (SGLT2 est exclusif aux reins) Potentiel de perte de poids Faible risque d hypoglycémie Possibilité d abaisser la TA

111 Inhibiteurs SGLT2 Dapagliflozin Canagliflozin Clar et al. BMJ Open

112 Inhibiteurs SGLT2 Dapagliflozin Canagliflozin Clar et al. BMJ Open

113 Inhibiteurs SGLT2 Dapagliflozin Monotherapy (DIA3005) N =584 Metformin (DIA3006) N = 1284 Add-on Combinations with SU (DIA3008) N = 127 Met/SU (DIA3002) N = 469 Met/Pio (DIA3012) N = 342 Insulin (DIA3008) N = 1718 BL Mean HbA 1c (%) Canagliflozin Current Therapy in Older Subjects (DIA3010) N = 714 Placebo-subtracted LS Mean Change in HbA 1c (%) (95% CI) All at 26 weeks except 18 weeks DIA3008 Insulin, SU sub-studies CANA 100 mg CANA 300 mg * p< Based on ANCOVA models, data prior to rescue (LOCF) CC-39Consulté le 21 mars 2015.

114 Inhibiteurs SGLT2 Dapagliflozin Canagliflozin Clar et al. BMJ Open

115 Inhibiteurs SGLT2 Dapagliflozin Canagliflozin Clar et al. BMJ Open

116 Inhibiteurs SGLT2 Add-on combinations with Dapagliflozin Canagliflozin BL Mean Weight (kg) Monotherapy (DIA3005) N = Metformin (DIA3006) N = 1284 SU (DIA3008) N = 127 Met/SU (DIA3002) N = 469 Met/Pio (DIA3012) N = 342 Insulin (DIA3008) N = 1718 Current Therapy in Older Subjects (DIA3010) N = Placebo-subtracted LS Mean % Change in Body Weight (95% CI) CANA 100 mg CANA 300 mg * p <0.001; p <0.05 Based on ANCOVA models, data prior to rescue (LOCF) CC-42 Consulté le 21 mars 2015.

117 Inhibiteurs SGLT2 Dapagliflozin Canagliflozin Placebo 100 mg 300 mg TAs (mm Hg) - 1,6-3,7-5,4 Consulté le 21 mars 2015.

118 Question L utilisation des glycosuriques en IRC est limitée par:

119 Inhibiteurs SGLT2 Dapagliflozin Canagliflozin Dapagliflozin: 67 ans, TFGe ml/min/1,73m2 Canagliflozin: 68.5 ans, TFGe 39.4 ml/min/1.73m2 Kohan et al. Kid Int Yale et al. Diab Obes Metab

120 Inhibiteurs SGLT2 Dapagliflozin Canagliflozin Dapagliflozin: 67 ans, TFGe ml/min/1,73m2 Canagliflozin: 68.5 ans, TFGe 39.4 ml/min/1.73m2 A Baseline (%) PBO 8.0 CANA 100 mg 7.9 CANA 300 mg 8.0 LS mean change (±SE) in HbA1c from baseline (%) LS mean change 0.03% 0.33% 0.44% 0.30% p < % CI ( 0.5, 0.1) 0.40% p < % CI ( 0.6, 0.2) Kohan et al. Kid Int Yale et al. Diab Obes Metab Time point (wk)

121 Inhibiteurs SGLT2 Dapagliflozin Canagliflozin Dapagliflozin: 67 ans, TFGe ml/min/1,73m2 Canagliflozin: 68.5 ans, TFGe 39.4 ml/min/1.73m2 D Baseline (kg) PBO 92.8 CANA 100 mg 90.5 CANA 300 mg 90.2 LS mean % change (±SE) in body weight from baseline LS mean % change 0.3% (0.2 kg) 1.2% ( 1.2 kg) 1.5% ( 1.4 kg) % 95% CI ( 2.3, 0.8) ( 1.4 kg) (95% CI [ 2.1, 0.7]) 1.8% 95% CI ( 2.6, 1.0) ( 1.6 kg) (95% CI [ 2.3, 0.9]) Time point (wk) Kohan et al. Kid Int Yale et al. Diab Obes Metab

122 Inhibiteurs SGLT2 Dapagliflozin Canagliflozin Placebo 100 mg 300 mg A1c - 0,14-0,52 (%) (- 0,91) Poids - 0,5-2,0 (kg) (-2,2) - 0,62 (-1,16) - 2,4 (-3,3) TAs (mm Hg) - 1,6-4,4 (-3,7) - 6,0 (-5,4) Consulté le 21 mars 2015.

123 Efficacité Glycosuriques Dapagliflozin Canagliflozin HbA1c de %; Non-inférieur à sitagliptin Supérieur à glimepiride 300 mg ajoute une réduction de 0.1% to 0.25% poids de 2-3 kg; Petite baisse de TA systolique; Moins efficace en IRC.

124 Inhibiteurs SGLT2 Glycosuriques Effets indésirables Dapagliflozin Canagliflozin Comparateur Canagliflozin vs Glipizide 1 39,7% 3,4% vs Placebo 2 4,7% 7,5% vs Sitagliptin 3 5% 0-6% vs insuline 4 1 Nauck et al. Diabetes Care Strojek et al. Diabetes Obes Metab Rosenstock et al. Diabetes Care Wilding et al. Diabetes Care Insuline seule 13% Cana + insuline 27%

125 Inhibiteurs SGLT2 Glycosuriques Effets indésirables Dapagliflozin Canagliflozin Infections urinaires RR 1.44 (vs placebo) (absolu: 8.8%) Pas d infection haute Presented at the FDA Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting, July 19, Stenlöf et al. Diab Obes Metab

126 Inhibiteurs SGLT2 Glycosuriques Effets indésirables Dapagliflozin Canagliflozin Infections génitales RR 3.42 (vs placebo) (absolu: 9.5%)

127 Effets indésirables Glycosuriques Hypovolémie Dapagliflozin Canagliflozin

128 Effets indésirables Glycosuriques Changement du TFGe Dapagliflozin Canagliflozin Effet dose-dépendant Réversibilité Baisse de la TA suggère une réduction hémodynamique du TFGe RACU abaissé suggère aussi une réduction hémodynamique du TFGe

129 Effets indésirables Glycosuriques Changement du TFGe Dapagliflozin Canagliflozin Effet dose-dépendant Réversibilité Baisse de la TA suggère une réduction hémodynamique du TFGe RACU abaissé suggère aussi une réduction hémodynamique du TFGe

130 Effets indésirables Glycosuriques Changement du TFGe Dapagliflozin Canagliflozin Populations à risque TFG < 60 ml/min/1.73m 2 Âge > 65 ans Diurétiques IECA/ARA

131 Glycosuriques Glycosuriques Dapagliflozin Canagliflozin Les inhibiteurs du SGLT2 sont une classe prometteuse d agents hypoglycémiants Efficace pour abaisser la glycémie Effets extraglycémiques pouvant réduire les complications à long terme (poids, TA) Aucune étude sur issues hard Aucune étude à long terme

132 Glycosuriques Glycosuriques Résumé Dapagliflozin Canagliflozin Moins efficace en IRC stade III On ne s attend pas à une efficacité aux stades IV-V Bien toléré Petite augmentation des infections urinaires basses Augmente la diurèse osmotique et l hypovolémie À exploiter dans certaines populations? Certaines populations plus à risque Abaisse le TFGe par un mécanisme hémodynamique Hyperkaliémie

133 Sensibiliseurs Glycosuriques IRC Dapagliflozin Canagliflozin Dapagliflozin Canagliflozin

134 Sensibiliseurs Glycosuriques IRC Dapagliflozin Canagliflozin Dapagliflozin Canagliflozin mg 60

135 absorption intestinale du glucose Les HGO Sécrétagogues Sensibiliseurs Glycosuriques Acarbose (Glucobay) Glyburide (Diabeta) Glimepiride (Amaryl) Gliclazide (Diamicron) Repaglinide (GlucoNorm) Nateglinide (Starlix) Metformin (Glucophage) Rosiglitazone (Avandia) Pioglitazone (Actos) Dapagliflozin Canagliflozin Exenatide (Byetta) Liraglutide (Victoza) Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta)

136 Les HGO absorption intestinale du glucose Sécrétagogues Sensibiliseurs Glycosuriques Sulfo: 1,0-2,0% Biguanides: 1,5-2,0% 0,5-1,0 % HbA1c 0,5-1,0% Méglitinides: 0,5-1,0% TZD: 1,0-1,5% Agonistes GLP1: 1,0 % Inhib DPP-4: 0,5-0,74% Sulfo: poids Biguanides: poids Poids Poids stable Méglitinides: poids Agonistes GLP1: stables TZD: poids Inhib DPP-4: poids Sulfo: oui Hypoglycémie non Méglitinides: oui Agonistes GLP1: non Non Non Inhib DPP-4: non

137 absorption intestinale du glucose Sécrétagogues Dapagliflozin Adapté de YALE, JF Sensibiliseurs Glycosuriques

138 absorption intestinale du glucose Sécrétagogues Acarbose Gliclazide & glimepiride Glyburide Nateglinide Glucobay Diamicron & Amaryl Diabeta Starlix Repaglinide Sitagliptin Saxagliptin Linagliptin Exenatide et liraglutide Metformin Thiazolidinediones Dapagliflozin Canagliflozin 25 mg 50 mg 2,5 mg 500 mg bid 100 mg Gluconorm Januvia Onglyza Trajenta Byetta & Victoza Glucophage Avandia, Actos Forxiga Invokana Adapté de YALE, JF Sensibiliseurs Glycosuriques

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