Maladies péroxysomales chez l adulte Dr Frédéric Sedel
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- Francis Fradette
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1 Maladies péroxysomales chez l adulte Dr Frédéric Sedel Département de Neurologie Centre de référence «maladies lysosomales» Unité fonctionnelle neurométabolique Groupe de recherche clinique UPMC (GRC13) Pitié-Salpêtrière & Université Pierre et Marie Curie
2 Adrénoleucodystrophie 1/ naissances, lié à l X, gène ALDP a) Chez l homme: 6 présentations cliniques 1) ALDc de l enfant: 45% (début 3-10 ans, décès en 2-3 ans) 2) AMN: 25-40% avec formes de passage entre les 2 3) Maladie d addisson isolée: 10% 4) ALDc Adulte : 3% 5) ALDc Adolescent : 5% 6) Asymptomatique: 5% Insuffisance surrénale= 70%
3 Adrénomyéloneuropathie: Lié à l X Début entre 20 et 30 ans (moyen 28 ans) Paraparésie/tétraparésie spastique Sd cordonnal postérieur Polyneuropathie sensitivo motrice axonale ou mixte Sd Cérébelleux possible Ins Surrénale (Homme) 50%: anomalies IRM 20% évoluent vers une ALDc à 10 ans++ si prise de contraste IRM
4 Neuropathologie Adrénomyéloneuropathie =axonopathie distale -Perte des axones myélinisés et oligodendrocytes (moindre) des faisceaux ascendants et descendants de la moelle épinière: cortico-spinaux et faisceau gracile -Nerfs périphérique: polyneuropathie avec perte des fibres myélinisées de petit et gros diamètre Adrénoleucodystrophie cérébrale =maladie inflammatoire -perte myélinique confluente et symétrique (pariéto occipitale) -Respecte les fibres en U -Atteinte du corps calleux et commissures interhémisphériques -Atteinte des faisceaux corticospinaux -Front de démyélinisation: réaction inflammatoire++ périvasculaire (macrophages, lipohages, cellules mononucléées et astrocytose)
5 Transformation AMN/ALDc
6 Adrénoleucodystrophie cérébrale =Déficit du transport des acides gras à très longues chaînes (gène ABCD1) 50 ans, syndrome frontal progressif
7 Homme, 58 ans, Depuis un an: troubles de la marche, troubles cognitifs Examen: syndrome cérébelleux, pyramidal, frontal EMG: polyneuropathie démyélinisante sévère Cho MM+Lac
8 Homme 27 ans -Aucun antécédent -A 25 ans: traumatisme crânien (accident de voiture) -Troubles psychiatriques apparaissant dans les mois suivants -Lésion de la substance blanche : diagnostic de gliome: radiothérapie+chimiothérapie
9 Aggravation en 8 mois
10 Femme de 68 ans, AMN connue, bouffée délirante aigüe
11 MALADIE DE REFSUM Acide phytanique Phytanoyl coa Acide pristanique Phytanoyl coa hydroxylase Tétrade - Rétinite pigmentaire, - Polyneuropathie sensitivo-motrice - Ataxie - Hyperprotéinorachie Autres signes: - Anosmie - Surdité - Ichtyose -Cataracte -Anomalies osseuses
12 Mme V. 63 ans 3ème d une fratrie de 3, parents cousins germains. Vers 32 ans: difficultés pour voir dans l obscurité Troubles sensitifs distaux Hypopallesthésie extrémités Abolition ROTs achilléens, pieds creux Peau Sèche Brachyphalangie 5ème doigt main gauche Hypoacousie bilatérale Ex OPH: Rétinite pigmentaire et cataracte bilatérale EMG: polyneuropathie démyélinisante IRM normale Acide phytanique élevé (300 mm (N<10)
13 Traitement Phytol (chlorophylle) Acide Phytanique 1) Régime pauvre en acide phytanique (10 à 20 mg/jour) mais normocalorique: sans lait, viandes, graisses de ruminants, poissons de mer, abats, +/-légumes verts 2) Plasmaphérèses/LDL aphérèses: 65% de l acide phytanique=transporté dans VLDLs, HDLs et LDLs Efficace sur la neuropathie
14 IRM maladie de Refsum
15 Mme Z., 61 ans -Troubles de la marche et de la mémoire depuis 1 an Acide Phytanique = 704 µmol/l (N < 12) Maladie de Refsum!!
16 Mutation du gène PEX7 Elévation: -acide phytanique Diminution -plasmalogènes cas de «refsum» décrits (Van den Brink et al., Am J Hum Genet, 2003, 72:471) -rétinite pigmentaire -Ataxie -Polyneuropathie -Anosmie -Ichtyose -Cataracte + Nombreux cas de chondrodysplasie ponctuée rhyzomélique
17 Mr A., 44 ans, - parents non apparentés, fils unique - retard psychomoteur: - troubles de l équilibre depuis l enfance : déficit progressif des 2 mains - abolition des achilléens - EMG: polyneuropathie démyélinisante sévère des Mb infs - cataracte bilatérale. - potentiels évoqués auditifs: altérés de façon diffuse et bilatérale.
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20 Troubles de la β-oxydation péroxysomale From R Wanders group
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22 35 year-old male - Slow psychomotor development - From the age of 23 he suffered from a paranoid schizophrenia -Under antipsychotic drugs (haloperidol, olanzapine, clozapine, zuclopenthixol) he suffered from recurrent neuroleptic malignant syndrome, including fever, extrapyramidal syndrome and rhabdomyolysis. -At the age of 33, over a few days, he presented a subfebrile state, accompanied by headache, right sensorimotor hemiparesis with aphasia, apraxia, and right hemianopsia. Complex partial epileptic seizures occurred secondarily. -Repeated electroneuromyography at ten years interval revealed the appearance of a mild axonal sensory polyneuropathy with slightly decreased amplitude of sensory nerve potentials at lower limbs. One year later the patient presented fever, headache followed two days later by a confusional state accompanied with fever. The clinical examination showed a left hemiparesis with left hemineglect.
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25 Neurological signs in α methylacyl CoA racemase deficiency (from 7 published patients) Polyneuropathy Retinitis pigmentosa Epilepsy Encephalopathy MRI abnormalities Psychiatric disorders Hypogonadism Ataxie cérébelleuse 5/7 4/7 4/7 4/7 4/7 3/7 2/7 1/7 Ferdinandusse et al., Nat genet, 2000; McLean et al., JNNP, 2002; Clarke et al., Neurology, 2004; Thompson et al., JNNP, 2007, Dick et al. Neurology, 2011
26 Troubles de la β-oxydation péroxysomale From R Wanders group
27 - homme de 47 ans : depuis l âge de 17 ans, torticolis spasmodique intermittent - Puis sd cérébelleux, hyposmie, azoospermie, hypogonadisme, hypoacousie - EMG : polyneuropathie sensitivo-motrice axonale
28 Déficit en Acyl CoA oxydase
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30 Troubles de la biogénèse des péroxysomes Elévation: -acide phytanique -acide pristanique -AGTLC -dérivés acides bilaires -acide pipecolique Diminution -plasmalogènes <10 Cas décrits chez l adulte rétinite pigmentaire Surdité Polyneuropathie Retard mental (sévère ou modéré) Dysmorphie Leucoencéphalopathie
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33 Conclusions Penser à une maladie péroxysomale à tout âge devant: - Leucodystrophie - Lésions du tronc cérébral et thalamus - Pseudo-tumeurs - Neuropathie périphérique - Encéphalopathie - Rhabdomyolyse - Ataxie cérébelleuse - Troubles psychiatriques - Paraparésie spastique - Rétinite pigmentaire - Surdité - Cataracte - Ichtyose
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