Pharmacocinétique et pharmacodynamie des agents anesthésiques intra veineux. Dr H Braud CH Dieppe 26 Novembre 2007
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1 Pharmacocinétique et pharmacodynamie des agents anesthésiques intra veineux Dr H Braud CH Dieppe 26 Novembre 2007
2 Définitions! Pharmacocinétique = influence de l organisme sur le devenir du médicament! Pharmacodynamie = modifications que le médicament induit sur l organisme
3 Généralités!Agents : " Barbituriques : Thiopental (Pentothal ) " Non barbituriques : "propofol (Diprivan ) "étomidate (Hypnomidate ) "kétamine (Kétalar ) "gamma hydroxybutyrate de Na (gamma OH ) "Benzodiazépines "Neuroleptiques : Dropéridol (Droleptan )
4 THIOPENTAL (1) Physicochimie : " Barbiturique " pka=7,6 : non ionisé au ph physiologique: forme active " Forte liposolubilité " Fixation protéique importante (90%, albumine), et dépendante de la concentration sanguine + de forme libre si injection rapide (effet bolus) " Attention nécrose tissulaire si injection extra vasculaire (solution alcaline) " Risque d accumulation ++: non utilisé pour l entretien de l anesthésie.
5 THIOPENTAL (2) Pharmacocinétique " Distribution : - phase de distribution rapide T1/2 : 2 à 4 min (cerveau). - phase de distribution lente T1/2: 45 à 60 min (tissus périph.). A = sang B = tissus bien vascularisés C = muscle D = graisse
6 THIOPENTAL (2) Pharmacocinétique " Distribution : - phase de distribution rapide T1/2 : 2 à 4 min (cerveau). - phase de distribution lente T1/2: 45 à 60 min (tissus périph.). " Délai d action = sec " Effet maximal = 60 sec " Durée d action = 5 min Nné et insuffisant rénal/hépatique : + sensible (! fraction libre par " liaison protéique). Hypovolémie :! fraction libre au site d action par redistribution du dbt sanguin vers les organes nobles, not. Cerveau.
7 THIOPENTAL (4) " Elimination siège du métabolisme : cyt P450 (acide thiobarbiturique inactif et pentobarbital 3%) élimination urinaire demi-vie d élimination T1/2 = 10 à 12 h
8 THIOPENTAL (5) Terrain Vdss Clair. Demi vie (l/kg) (ml/min) (h) Adulte Enfant - 6 Nveau né - Grossesse - Ins rénale Cirrhose - - Alcoolisme - Obésité - - -
9 Thiopental 1/ SNC (activation syst. GABA-A):! EEG : activation initiale puis dépression. Parfois ondes lentes alternées avec silence électrique («burst suppression»).! # conso O2, # DSC, V/C, # Vol sg cérébral, # PIC.! Anticonvulsivant.! Aucun effet analgésique.
10 THIOPENTAL (6) 2/ Syst cardio-vasculaire (selon dose, vitesse d injection et état hémodynamique) " PA (10 à 25 %) " Qc par effet inotrope négatif, précharge et tonus sympathique " Tachycardie (donc conso card en O2) Peut être très mal toléré en cas d hypovolémie, d ins. cardiaque ou d ins.coronarienne.
11 THIOPENTAL (7) 3/ Système respiratoire : " Hyperpnée, apnée transitoire puis dépression respiratoire " Réflexes laryngés et trachéobronchiques maintenus en partie : ne permet pas l intubation sans curares. " 4/ autres " débit sanguin rénal " Traversée placenta, redistribution rapide (pas de dépression néonatale). " pression intra oculaire
12 THIOPENTAL (8) Indications " AG asa 1 et 2 sauf ambulatoire " État de mal convulsif " AG lors d une césarienne en urgence " AG estomac plein Contre-indications " Porphyrie " État de mal asthmatique " Allergie " Défaillance cardiocirculatoire " Anémie non compensée
13 THIOPENTAL (9) Indications Induction Etat de mal épileptique Protection cérébrale Posologies A: 3-5 mg/kg E 1 à 3 ans:8-10 mg/kg 4-10 ans: 5-6 mg/kg 4-5 mg/kg puis mg/kg/24h mg/kg/24h Pas de dose d entretien
14 PROPOFOL (1) Physicochimie " Composé phénolique, actions sur récepteurs glutamatergiques " Liposoluble " Liaison protéique importante (98%). pka : 11 " Solution à 1% ou 2% " Solution stable dans son conditionnement, mais attention au risque septique 6 h après ouverture
15 PROPOFOL (2) Pharmacocinétique " Délai d action = sec " Durée d action = 5 à 10 min " Bolus unique T1/2α = 2 minutes, T1/2β = 30 minutes " Perfusion continue possible, pas d accumulation " Demi-vie contextuelle : «tps de demi décroissance durée dépendant»: temps que met la concentration pr diminuer de moitié après arrêt de la perfusion : < 20 mn même pr 1 perf > 8h. " Peu d intérêt en pratique clinique " Permet de classer les agents entre eux : plus le temps de décroissance est long, plus la ½ vie contextuelle est importante.
16 PROPOFOL (3) Elimination " Métabolisme hépatique (cyt P450) " Etapes : glucuro et sulfuroconjugaison " Clairance > débit hépatique autre voie de métabolisation, encore non élucidée. " Pas de métabolite actif " Excrétion rénale
17 PROPOFOL (4) Pharmacodynamie 1/SNC (activation syst. GABA-A) " Hypnotique, faiblement analgésique délai: 20 sec durée: 5 à 10 min " Dépression centres respiratoires et vasomoteurs " DSC, PIC, ConsoO2 cérébrale. " EEG : burst suppression à fortes doses " Potentiels somatosensitifs et auditifs peu altérés " Mouvements anormaux par libération sous-corticale " Réveil rapide
18 PROPOFOL (5) 2/ Syst cardiovasculaire " PAS dose dépendante (15-35 %) " modérée Fc, (diminution de la sensibilité des baroréflexes). " Dépression myocardique modérée, Qc peu " Q sanguin coronaire et consommation en O2 " résistances vasculaires périphériques (artérielles et veineuses). " D autant plus marqué si hypovolémie, dysfonction VG ou sujet âgé. " Effet accentué si association à opiacé et pas de stim. adrénergique. " En entretien de l AG : pas de modif. de la TA lors modif. des concentrations
19 PROPOFOL (6) 3/ Syst Respiratoire " VC pendant 15 min, Fr, puis apnée " réponse au CO2 jusqu à 15 min après le réveil " réponse à l hypoxie, mais vasoconstriction pulmonaire hypoxique conservée " bronchodilatateur " Relaxation muscles laryngés (masque laryngé, IOT sans curare)
20 PROPOFOL (7) 4/ Autres " pression intra oculaire " Anti émétique direct " Pas d altération hépatique " Pas de modification rénale ni corticosurrénale " Pas d histaminolibération " Traverse barrière placentaire " Synergie avec NO, midazolam, opiacés.
21 PROPOFOL (8) Indications " Anesthésie de courte durée, ambulatoire " Risque d hyperthermie maligne " Myopathie, porphyrie " Réanimation : sédation courte (< 24h). " Anti émétique Contre indications " Hypersensibilité, allergie soja et œuf " Choc hypovolémique
22 PROPOFOL (9) Effets indésirables " Hypotension, troubles du rythme " Céphalées, confusion, clonies, opistotonos " Douleur à l injection, désinhibition, douleur abdominale " Apnée, hoquet AIVOC: Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration : SAP avec logiciel permettant d estimer la concentration sanguine cible (puis concentration au site d action) selon le terrain. Objectif : 3-6 µg/ml Ouverture des yeux à 1-2 µg/ml
23 PROPOFOL (11) Indications Posologies Induction Entretien Sédation en réanimation (CI E < 15 ans) Antiémétique A: 2-3 mg/kg E: 2,5-4 mg/kg A: 6 à 15 mg/kg/h E: 10 à 20 mg/kg/h 1 à 4 mg/kg/h bolus de 10 mg
24 ETOMIDATE (1) Physicochimie " Dérivé imidazole carboxylé " Liposoluble. pka : 4,26. " Liaison protéique (albumine+) à 75% Pharmacocinétique T1/2α = 2 à 3 min T1/2β = 4 heures " Délai d action = 30 sec " Durée d action = 5-15 min "! fraction libre chez cirrhotique et insuffisant rénal. Elimination " Métabolisme par estérases hépatiques et plasmatiques " Elimination urinaire (90%) et fécale (10%) " ½ vie d élimination : 3-5h. Pas d accumulation.
25 ETOMIDATE (3) Pharmacodynamie 1/ SNC (activateur syst GABA-A) " Hypnotique sans effet analgésique " Maintien réflexes photomoteurs, cornéens " Maintien réflexes pharyngolaryngés et de déglutition " DSC, consoo2 cérébrale, PIC " EEG: plat si [conc] > 1 µg/ml. " Myoclonies par désinhibition activité motrice souscorticale " Adjonction BZD/opiacés : supprime phase d excitation précoce.
26 ETOMIDATE (3) 2/ Syst cardiovasculaire " modérée PA, " Peu de modification Fc, Qc, pression de remplissage " Ne prévient pas la réponse sympathique à l intubation. " Maintien perfusion coronaire et conso O2 cardiaque inchangée. " Pas de modification de l inotropisme cardiaque. " Pas d action sur les barorécepteurs ni le sys.nx sympathique. 3/Syst respiratoire " Vc et Fr = dépression respiratoire modérée " Non histaminolibérateur (pas de spasme) " Hoquet et toux possibles
27 ETOMIDATE (4) 4/ Autres " Modifications hormonales = inhibition de la synthèse des stéroïdes ( cortisol, précurseur, sécrétion aldostérone, ACTH), dure 4 à 6 heures après induction $ Risque d insuffisance surrénalienne aigue en perfusion continue (en injection unique?) " pression intra oculaire. " Très peu d allergie. " NVPO ds % cas. " Thrombophlébite (solvant).
28 ETOMIDATE (5) Indications Hémodynamique instable (déshydratation, choc, anémie) Terrain fragile Contre indications " Insuffisance surrénalienne " Epilepsie non équilibrée Posologie = 0,3 mg/kg
29 KETAMINE (1) Physicochimie " Dérivé de phencycline. pka = 7,5 " Faible liaison protéique = 10% " Très liposoluble Pharmacocinétique : " Délai d action : 15 à 60 s ; Durée d action : 5 à 10 mn. " T ½ : 7-11 mn (effet anesthésique); T ½ : 1-2 heures (phénomènes tardifs, hallucinations) Elimination : " Cytochrome P450 " Elimination urinaire (90 %) et fécale
30 KETAMINE (3) Pharmacodynamie 1/ SNC (action sur récepteur NMDA) " Anesthésie dissociative = état cataleptique (anesthésie de surface et sommeil superficiel) " Amnésie postopératoire " PIC, DSC et CMRO2 " Réflexes laryngés et de déglutition + ou conservés " Hallucinations 2/ Syst cardiovasculaire = stimulation Σ PAS, Fc, Qc, Q coronaire.
31 KETAMINE (4) 3/ Syst respiratoire " Faible dépresseur, réponse hypoxie et CO2 " Bradypnée et amplitude respiratoire " Bronchodilatateur (asthme ++) " Laryngospasme 4/ autres " Obstétrique: pas d atonie utérine, pas de dépression fœtale " pression intra oculaire
32 KETAMINE (5) Indications (peu utilisé comme hypnotique seul) " État de choc " Pansement de brûlés " Asthme " Utilisation analgésique Contre indications " Porphyrie " HTA, état coronarien instable, éclampsie " HTIC Posologie : 2 à 3 mg/kg IV 8 à 10 mg/kg IM Analgésie : mg/kg
33 GAMMA-OH (1) Physicochimie " Métabolite naturel du GABA " Pas de fixation protéique Pharmacocinétique " Métabolisme hépatique, cycle de Krebs " Élimination urinaire (25%) et respiratoire (75%) " Délai d action = 4 à 10 min " Durée d action = 90 min
34 GAMMA-OH (2) Pharmacodynamie 1/SNC " Sommeil proche du sommeil physiologique " Pas d analgésie " réflexes pharyngé et laryngé " PIC, QSC et CMRO2 " EEG = rythme thêta, puis tracé plat " seuil épileptogène
35 GAMMA-OH (3) 2/ syst cardio vasculaire " Relative stabilité hémodynamique (petite Fc) 3/ syst respiratoire " Bradypnée avec VC 4/ autres " Mydriase, Pression intra oculaire " tonus utérin " Rentrée K + intra cellulaire% Hypokaliémie
36 GAMMA-OH (4) Indications (peu utilisé en routine) " Anesthésie de longue durée (> 1 h 30) " Sédation (réa, transport) " Hyperkaliémie " Etat de choc " Insuffisant rénal, hépatique, respiratoire Contre indications " Bradycardie, hypokaliémie " Epilepsie non traitée " HTA sévère Posologie = mg/kg
37 HYPNOVEL (1) Physicochimie = benzodiazépines " Faible PM, très liposoluble. pka : 6.15 " Forte fixation protéique (97%) Pharmacocinétique " Métabolisme hépatique, oxydation et glucuroconjug. Effet de premier passage hépatique : 50 %. " Délai d action long (plrs mn) et effet prolongé (risque d accumulation). " Élimination urinaire " Délai d action = 2 min " Durée d action = 10 à 20 min (narcose) 1 à 2 h (sédation) " Variabilité interindividuelle
38 HYPNOVEL (2) Pharmacodynamie 1/SNC " Amnésie antérograde " Anxiolytique " Action anticonvulsivante " Diminution de la PIC, du DSC, de la PPC. Effet protecteur contre l hypoxie. " Modification EEG: disparition rythme alpha, apparition rythme bêta
39 HYPNOVEL (3) 2/ syst cardio vasculaire " Relative stabilité hémodynamique (petite PA), mais peut être mal toléré en cas d hypovolémie. "! FC modérée (dépression baroréflexe). 3/ syst respiratoire " Dépression des centres respiratoires d origine centrale. Apnée possible. 4/ autres " Action myorelaxante " Diminution pression intra oculaire " Réaction paradoxale possible " Accoutumance si administration prolongée
40 HYPNOVEL (4) Indications " Prémédication (0.3 à.4 mg/kg PO ou IR) " Sédation d AL ou d ALR, d endoscopie (titration) Contre indications " Myasthénie " Insuffisance respiratoire grave "! si insuffisance hépatique " Attention au risque de somnolence résiduelle et apnée obstructive (d autant plus si utilisé en ambulatoire ) Antidote = flumazénil (Anexate ):1 à 0.2 mg ± SAP
41 Pentothal: Hypotenseur Protecteur cérébral Crush induction (césarienne) Jamais en entretien Benzodiazépines : ½ vie longue, accumulation Potentialisation avec opiacés Non utilisé pour l AG Conclusion Propofol : Induction et entretien Hypotenseur Peu d accumulation Relaxation des m.pharyngés Kétamine : analgésique, maintien HDM correcte. & PIC Etomidate :! insuffisance surrénalienne: jamais en entretien. Agent à préférer dans états de choc. Gamma OH : Bonne stabilité hémodynamique conservation d une VS.
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