Maladies inflammatoires chroniques de l intestin et cancer colorectal : quel est vraiment le risque

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1 Mini-revue Maladies inflammatoires chroniques de l intestin et cancer colorectal : quel est vraiment le risque à l ère des biothérapies? doi: /hpg Inflammatory bowel disease and colorectal cancer: what is the magnitude of the risk in the biologics era? Nicolas Williet, Anthony Lopez, Laurent Peyrin-Biroulet H^opital universitaire de Nancy, service d hepato-gastroenterologie, Universite Henri Poincare 1, Allee de Morvan, Vandoeuvre-les-Nancy, France <peyrinbiroulet@gmail.com> HEPATO GASTRO et Oncologie digestive y Tires a part : L. Peyrin-Biroulet Resume Les maladies inflammatoires chroniques de l intestin (MICI) sont associees a un risque accru de cancer colorectal (CCR). M^eme si les donnees epidemiologiques historiques etaient surestimees, ce risque reste significatif. Ainsi, le dernier consensus de l European Crohn s and Colitis Organisation (ECCO) nous rappelle les modalites de prevention, du depistage et de la prise en charge des lesions dysplasiques colorectales dans les MICI. Apres 6-8 ans d evolution d une MICI, une premiere coloscopie de depistage doit ^etre realisee selon les recommandations suivantes : 1) le c^olon doit ^etre bien prepare, 2) si possible en dehors d une poussee de la maladie, et 3) les biopsies seront soit ciblees par chromoendoscopie (ce qui est le gold standard), soit etagees en lumiere blanche (ce qui est une alternative acceptable). La frequence de surveillance depend ensuite du nombre de facteurs de risque associe de CCR : tous les 1 a 2 ans pour les patients a haut risque (association a une cholangite sclerosante primitive [CSP] et/ou a 3-4 autres facteurs de risques de CCR) ou tous les 3 a 4 ans pour les patients a faible risque (deux facteurs de risques associes maximum). Les 5-acides-amino-salicyles doivent ^etre proposes en chimioprophylaxie a tous les patients ayant une rectocolite hemorragique (hors rectite). La colectomie doit ^etre realisee en cas de DALM (dysplasia associated lesion mass) ou de lesion(s) plane(s) avec de haut grade, en raison d un taux eleve de (s) de haut grade ou de CCR associes de maniere synchrone ou metachrone dans le reste du c^olon. Le benefice de la chirurgie est plus discutable en cas de lesion plane avec de bas grade. La decision therapeutique est alors collegiale (patient/gastroenterologues/chirurgiens visceraux). Les ALM (adenoma-like mass) sont traites de la m^eme maniere qu un adenome sporadique puisque le risque evolutif semble identique. n Mots cles : MICI, cancer colorectal, epidemiologie, recommandations, ECCO Abstract Inflammatory bowel diseases (IBD) are associated with an increased risk of colorectal cancer (CRC). This risk remains significant, despite previous data which were overestimated. Hence, the last consensus of the European Crohn s and Colitis Organisation (ECCO) updates the modalities of prevention, screening and management of colorectal dysplasia and CRC in IBD: After 6-8 years of disease duration, a first screening colonoscopy should be performed according to the Pour citer cet article : Williet N, Lopez A, Peyrin-Biroulet L. Maladies inflammatoires chroniques de l intestin et cancer colorectal : quel est vraiment le risque a l ere des biotherapies? Hepato Gastro 2013 ; 20 : doi : /hpg HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 325

2 L es maladies inflammatoires chroniques de l intestin (MICI) sont associees a un risque accru de cancer colorectal (CCR). Ce risque est connu depuis longtemps dans la rectocolite hemorragique (RCH) [1] et, plus recemment, dans la maladie de Crohn colique (MCC) lorsque celle-ci est etendue sur au moins un tiers du c^olon [2]. Les maladies inflammatoires chroniques de l intestin (rectocolite hémorragique et maladie de Crohn colique étendue sur au moins un tiers du côlon) sont associées à un risque accru de cancer colorectal Ainsi, le dernier consensus de l European Crohn s and Colitis Organisation (ECCO) nous rappelle l importance du depistage du CCR et des s coliques dans la RCH [3]. Les modalites de depistage sont identiques dans la MCC et prennent en compte l extension de la maladie. Les modalités de dépistage sont identiques dans la maladie de Crohn colique et prennent en compte l extension de la maladie Dans la meta-analyse d Eaden et al. [1], encore regulierement citee, les risques cumules de CCR dans la RCH etaient respectivement de 2 %, 8 %, et 18 % a 10, following recommendations: 1) the colon should be well prepared, 2) if possible during remission of the disease, and 3) performing chromoendoscopy with targeted biospies (which is the gold-standard) or random biopsies with light endoscopy (which is an acceptable alternative). Then, the surveillance colonoscopy intervals depend on the individual risk profile: every 1-2 years for high-risk group (e.g. in case of association with Primary Sclerosis Cholangitis [PSC] and/or with 3-4 risk factors of CRC) or every 3-4 years for low-risk group (association with two risk factors or less). Chemoprevention with 5-amino-salicylate acid should be considered for all ulcerative colitis patients, excluding proctitis. There is insufficient evidence to recommend for or against chemoprevention with thiopurines. Colectomy is required for DALMs (Dysplasia Associated Lesion Mass) or flat highgrade dysplasia, due to a high association with synchronous or metachronous CRC or high-grade dysplasia in the rest of the colon. Benefits of surgery are more questionable in the case of flat low-grade dysplasia. Hence, the therapeutic decision is collegial (patient/gastroenterologists/visceral surgeons). The ALMs (Adenoma-Like Mass) are treated similarly as a sporadic adenoma because of an identical risk of progression. n Key words: IBD, colorectal cancer, epidemiology, recommendations, ECCO 20, et 30 ans. Depuis, ces valeurs ont ete revues a la baisse de façon significative [4]. En effet, cette meta-analyse incluait majoritairement des patients avec des formes severes de RCH traitees dans des centres experts. De plus, l amelioration des traitements medicamenteux utilises dans les MICI et des strategies employees (par exemple, l intensification de traitement de plus en plus precoce) auraient contribue a la diminution de l incidence du CCR. D apres une etude cas-temoins danoise, le risque relatif (RR) de developper un CCR en ayant une MICI ne serait plus significatif (RR = 1,07 ; intervalle de confiance a95% [IC 95 %)] 0,95-1,21) par rapport a la population generale [4]. Toutefois, les dernieres recommandations de l ECCO imposent toujours des coloscopies de depistage selon des modalites consommatrices de temps. Beaucoup d etudes ont demontre que ces modalites etaient rarement suivies [5]. De plus, l impact des medicaments utilises dans les MICI sur l incidence du CCR fait l objet de controverses [6-8], notamment pour les thiopurines. Par exemple, les dernieres analyses faites dans la cohorte CESAME trouvaient une diminution du risque de CCR associe a l utilisation des thiopurines chez les patients atteints de RCH etendues (HR = 0,28 ; IC 95 % 0,1-0,9 ; p = 0,03) [9], alors qu il existe de nombreuses controverses. Nous envisagerons successivement dans ce texte les dernieres donnees epidemiologiques concernant le risque de CCR chez les sujets atteints de MICI, l impact des 5-ASA et des thiopurines sur l incidence du CCR, et les dernieres recommandations de l ECCO sur la prevention, le depistage et la prise en charge de colorectale chez ces patients. 326 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive

3 MICI et cancer colorectal : quoi de neuf? L amélioration des traitements médicamenteux utilisés dans les MICI et des stratégies employées (par exemple l intensification de traitement de plus en plus précoce) auraient contribué àla diminution de l incidence du cancer colorectal Épidémiologie En France, le nombre de nouveaux cas de CCR en 2010 est estime a , dont 53 % survenant chez l homme et 95 % chez les plus de 50 ans [10]. Il occupe en France et dans le monde le 3 e rang des cancers chez l homme et le 2 e chez la femme. Bien que la mortalite soit en baisse, l incidence du CCR augmente depuis Pres de nouveaux cas sont attendus en 2020 [10]. Dans la population generale sont distingues 3 groupes a risque : 1) les patients ayant un risque moyen, pour qui le risque cumule de CCR est de 5 % a 75 ans [10]. Ces cas sporadiques representent 75 % de l ensemble des CCR ; 2) les patients ayant un ou plusieurs antecedent(s) de CCR dans la famille, pour qui le risque correspondant est multiplie par 3 [10]. Ils appartiennent au groupe a haut risque dont font partie les MICI et representent 18 % de l ensemble des CCR [11] ; 3) le groupe a tres haut risque de patients ayant une predisposition genetique authentifiee telle que la polypose adenomateuse familial (PAF) (< 1 % des cas de CCR), les polyposes hamartomateuses (< 1 %) ou le syndrome de Lynch (entre 2 et 5 %). L incidence cumulee de CCR est alors tres elevee : 100 % a ans en cas de PAF, et 80 % a 60 ans en cas de syndrome de Lynch. Incidence et prévalence du cancer colorectal dans les MICI Le risque de CCR dans les MICI a longtemps ete surestime. Il y a plus de dix ans, une MICI preexistante etait rapportee dans 1 a 2 % de l ensemble des CCR [11]. Dansdeuxetudes recentes de population generale, cette association n est trouvee que dans 0,15 a 0,4% des cas [4]. Dans la meta-analyse d Eaden et al., les risques cumules de CCR a 10, 20 et 30 ans etaient de 2 %, 8 %, et 18 %, respectivement, dans la RCH [1]. Bien qu encore citees comme reference dans les recommandations de l ECCO de 2012, ces valeurs ont ete surestimees par un biais d heterogeneite des populations et du type d etudes considerees. En effet, etaient regroupees les donnees de centres de reference, de series chirurgicales, de cohortes de population, d activites privees, de programmes de surveillance et de series histologiques. Dans la recente metaanalyse de Jess et al., qui ne regroupait que des etudes en population, ces valeurs etaient estimees a < 1%a 10 ans, de 0,4 a 2%a 15 ans, et de 1,1 a 5,3 % a 20 ans [4]. La duree moyenne d evolution de la RCH avant cancer etait de 14 ans (extr^emes de 7 a 24 ans). Le risque de CCR par rapport a la population generale etait multiplie par 2,39 (IC 95 % 2,10-2,73). La durée moyenne d évolution de la RCH avant cancer était de 14 ans (extr^emes de 7 à 24 ans). Le risque de cancer colorectal par rapport à la population générale était multiplié par 2,39 Dans une étude récente, les risques cumulés de cancer colorectal étaient estimés à < 1%à10 ans, de 0,4 à 2%à15 ans, et de 1,1 à 5,3 % à 20 ans au cours de la RCH Des resultats similaires sont montres dans la MC colique aussi bien en termes d incidence cumulee de CCR (3 % a8 ans, 5 % a 20 ans et 8 % a 30 ans, d apres une recente etude de centre de reference [2]), que de risque accru par rapport a la population generale (Standard Incidence Ratio [SIR] entre 2 et 4 d apres les donnees de 3 meta-analyses [2, 12, 13]). Les analyses recentes faites sur la cohorte CESAME retrouvent des donnees similaires aussi bien pour la RCH que la MC colique, confirmant plusieurs etudes deja disponibles. Des résultats similaires sont montrés dans la maladie de Crohn colique aussi bien en termes d incidence cumulée de cancer colorectal (3 % à 8 ans, 5 % à 20 ans et 8 % à 30 ans), que de risque accru par rapport à la population générale (Standard Incidence Ratio entre 2 et 4) Les facteurs de risque du cancer colorectal dans les MICI D apres l ECCO, les facteurs de risque de CCR dans les MICI sont : la duree de la maladie ; l etendue de la maladie ; l association a une cholangite sclerosante primitive (CSP) ; HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 327

4 les antecedents familiaux de CCR ; l inflammation chronique du c^olon qu elle soit macroscopique ou microscopique ; la presence de pseudopolypes inflammatoires ; un jeune ^age au diagnostic de MICI [3] (tableau 1). En effet, par rapport a la population generale, les patients ayant une pancolite ou une colite etendue au-dela de l angle gauche ont un sur-risque de CCR plus eleve (SIR 14,8 ; IC 95 % : 11,4-18,9) que ceux ayant une colite gauche (SIR 2,8 ; IC 95 % : 1,6-4,4) [12]. Ce sur-risque n est pas significatif dans les rectites isolees (SIR 1,7 ; IC 95 % : 0,8-3,2) [1]. En cas de CSP associee a la MICI, le risque correspondant serait globalement multiplie par 10 (Odds ratio = 9 ; IC 95 % : 2-37 ; p = 0,002) d apres l etude cas-temoins realisee a partir de la cohorte CESAME. Dans ce cas, le CCR surviendrait apres une duree d evolution mediane de 2,9 ans, et le plus souvent sur le c^olon droit selon d autres etudes. En cas de cholangite sclérosante primitive associée à la MICI, le risque de cancer colorectal serait multiplié par 10 Les pseudopolypes inflammatoires seraient associes a une augmentation du risque de CCR par deux mecanismes : 1) ils refletent le caractere severe de l inflammation colique, elle-m^eme reconnue comme un facteur majeur de la carcinogenese colorectale ; 2) ils peuvent rendre difficile la detection de lesions dysplasiques, qui, laissees en place, evoluent inevitablement selon la sequence / cancer. Enfin, un debut de la maladie avant l ^age de ans est un facteur de risque de CCR. Tableau 1. Facteurs de risque de cancer colorectal chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l intestin (MICI), reconnus par l ECCO 2012 [3] Durée de la maladie Étendue de la maladie Cholangite sclérosante primitive Antécédent familial de cancer colorectal Inflammation chronique du côlon (macroscopique ou microscopique) Pseudopolypes inflammatoires Jeune âge au diagnostic de MICI Pronostic et caractéristiques du cancer colorectal dans les MICI De nombreuses etudes en population cas-temoins ont evalue les differences de caracteristiques demographiques et pronostiques qu il pouvait y avoir entre les patients atteints d un CCR dans un contexte de MICI et les patients atteints d un CCR sporadique. La plupart de ces etudes montre une survie globale plus faible chez les patients atteints de MICI [13] (entre 38 % et 41 % a 5 ans) par rapport a la population generale (44 % a 5 ans) [13], ce qui correspond a un taux de mortalite ajuste de 1,14 (IC 95 % 1,03-1,27) en cas de RCH et de 1,26 (IC 95 % 1,07-1,49) en cas de maladie de Crohn [13], et ce, pour un m^eme stade donne. Cependant, ces resultats sont controverses par d autres etudes cas-temoins ne trouvant aucune difference en termes de survie globale [14]. La plupart des études montre une survie globale plus faible chez les patients atteints de MICI (entre 38 % et 41 % à 5 ans) par rapport à la population générale (44 % à 5 ans), ce qui correspond à un taux de mortalité ajusté de 1,14 en cas de RCH et de 1,26 en cas de maladie de Crohn pour un m^eme stade La caracteristique principale communement admise du CCR dans les MICI est qu il survient aun^age plus jeune de 7 a 18 ans en mediane par rapport a la population temoin, ce qui peut correspondre a un^age au diagnostic de 52 ans contre 70 [4, 14]. Les autres differences de caracteristiques du CCR sont la topographie plus souvent proximale dans les MICI (45 % d entre eux se situant en amont de l angle gauche contre 22 % dans les tumeurs sporadiques), et le caractere plus souvent multiple, synchrone et mucineux [14]. La difference en termes de stade carcinologique initial (Dukes ou TNM) est controversee. Les caractéristiques du cancer colorectal dans les MICI, sont : un âge plus jeune de 7 à 18 ans (âge au diagnostic de 52 ans contre 70), la topographie plus souvent proximale (45 % en amont de l angle gauche contre 22 % dans les tumeurs sporadiques), le caractère plus souvent multiple, synchrone et mucineux Les resultats de ces etudes cas-temoins sont a interpreter avec prudence du fait de la periode de prise en charge des MICI et du CCR (de 1970 a 2000 pour la plupart de ces etudes). Les donnees peuvent ainsi ^etre biaisees, aussi bien pour le stade tumoral (depuis les recommandations des 328 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive

5 MICI et cancer colorectal : quoi de neuf? coloscopies de depistage) que pour la survie globale depuis l amelioration des traitements anticancereux, avec l utilisation de chimiotherapies combinees et de therapies ciblees depuis les annees Impact des 5-ASA et des thiopurines sur le risque de cancer colorectal dans les MICI Impact des 5-ASA Il existe de nombreuses publications quant aux proprietes antineoplasiques des 5-ASA, resumees dans une meta-analyse publiee en 2010 [15]. Enplusdeleureffet anti-inflammatoire sur la muqueuse intestinale, plusieurs mecanismes moleculaires antineoplasiques ont ete incrimines dont les interferences avec le cycle cellulaire, l eliminationde metabolites associesaustress oxydatif, les voies du TNF-alpha et des b^etacatenines, et les proprietes antibacteriennes intrinseques des 5-ASA. Depuis, d autres voies ont ete mises en evidence, comme celle de l inhibition des cyclo-oxygenase 2 (COX-2) ou de la phospholipase D. Cependant, le benefice des 5-ASA sur le risque de CCR reste controverse. Dans la meta-analyse de Velayos et al. qui regroupait les donnees de 3 etudes de cohorte et de 6 etudes cas-temoins, le risque correspondant etait diminue de moitie chez les patients avec RCH exposes aux salicyles (OR 0,51 ; IC 95 % 0,37-0,69 ; p < 0,05) [6]. Des etudes ulterieures ont conforte cette impression, mais la plupart melangeaient les cancers aux s colorectales. Bernstein et al. viennent contredire ces donnees dans une etude cas-temoin faite sur une grande cohorte canadienne, en 2003 [8]. L etendue de la maladie n etait toutefois pas precisee. Aucun ajustement statistique au risque individuel de cancer n y a donc ete fait. D autres etudes ulterieures vont dans ce sens. Dans la cohorte CESAME, ce risque est pris en compte et il est montre que seuls les patients avec une RCH etendue (plus de la moitie du c^olon) et ancienne (plus de 10 ans) beneficient des 5-ASA en chimioprophylaxie (OR 0,5 ; IC 95 % 0,2-0,9) [9]. Pour autant, ces donnees ne sont pas retenues dans les recommandations de l ECCO qui elargissent l indication a toute RCH (hors rectite) quelle que soit la duree d evolution. Les recommandations élargissent l indication des dérivés 5 ASA à toute RCH (hors rectite) quelle que soit la durée d évolution Enfin, la recente meta-analyse de Nguyen et al. vient relancer le debat en rapportant des resultats contradictoires en fonction du type de population consideree : l OR dans les MICI issues de centres de reference n etait pas significatif (0,82 ; IC 95 % 0,54-1,26) a l inverse de celui des MICI en population generale (OR 0,58 ; IC95 % 0,45-0,75) qui montre un effet protecteur. Cette meta-analyse regroupait 5 etudes observationnelles de centres de reference et 9 etudes en population generale de MICI. Parue en 2012, elle n est pas ete discutee dans les recommandations de l ECCO. L heterogeneite des etudes considerees en limite son interpretation [7]. Les principales etudes concernant l association des 5-ASA et du CCR dans les MICI sont regroupees dans le tableau 2. Il faut retenir que les 5-ASA, comme rappele dans le dernier consensus ECCO, ont tres probablement un effet preventif via un taux eleve de cicatrisation muqueuse (estime a environ 50 % dans une meta-analyse recente [16]) et qu aucune etude d intervention ne pourra ^etre menee dans ce sens car cette etude ne serait pas ethique et impossible a mettre en place. Les 5-ASA ont très probablement un effet préventif via un taux élevé de cicatrisation muqueuse (estimé àenviron 50 % dans une métaanalyse récente) Impact des thiopurines L association entre thiopurines et CCR est controversee [8] (tableau 3), m^eme si les etudes les plus recentes sont en faveur d un effet protecteur de ces traitements. La difficulte a evaluer l impact des thiopurines sur la carcinogenese colorectale tient au fait d une realite pratique : par une strategie «step-up» actuellement recommandee dans la RCH, l utilisation des thiopurines est reservee aux formes severes de la maladie (RCH etendue le plus souvent), elles-m^emes les plus a risque de cancer colorectal. Dans la cohorte CESAME, l activite clinique annuelle de la maladie etait disponible de façon prospective. En analyse de sous-groupes, le risque de neoplasie avancee ( de haut grade et CCR) etait divise par trois (HR = 0,28 ; IC 95 % 0,1-0,9 ; p = 0,03) chez les patients avec RCH etendue, traites par thiopurine (1/3 de la cohorte) dont l activite clinique annuelle etait similaire a celle des autres patients [9]. Cette tendance est confirmee dans une grande cohorte hollandaise (HR = 0,10 ; 0,01-0,75 ; p < 0,05) [8]. Toutefois, d autres grandes cohortes du m^eme type evaluant specifiquement le risque de CCR sont necessaires. Une recente meta-analyse de Jess et al., actuellement soumise pour publication, reprend toutes les etudes evaluant ce risque qui reste controverse. Aucun effet protecteur sur le risque de neoplasie colorectale n est associe de maniere significative a l utilisation des thiopurines dans cette meta-analyse [8]. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 329

6 Tableau 2. Principales études ayant évalué la chimioprophylaxie des 5-acide amino-salicylés dans les maladies inflammatoires chroniques intestinales (d après [6-8]) Auteur (année de publication) Variable étudiée Type d étude Population Nombre de patients (cas/ contrôles) Période de suivi HR ou OR ou RR IC 95 % P Chimioprophylaxie des 5-ASA? Van Schaik et al. (2012) R/cohorte RCH/MC ,56 0,22-1,40 ND Non Lutgens et al. (2011) Baars et al. (2011) Carrat et al. (2010) Tang et al. (2010) Ullman et al. (2008) Terdiman et al. (2007) Jess et al. (2007) Gupta et al. (2007) Rubin et al. (2006) Velayos et al. (2006) Siegel et al. (2006) Van Staa et al. (2005) Rutter et al. (2004) Bernstein et al. (2003) Lindberg et al. (2001) Eaden et al. (2000) Cancer R/cas-témoins RCH/MC 118/ ,4 0,2-0,8 ND Oui Cancer R/cas-témoins RCH/MC 173/ ,73 0,42-1,27 ND Non Cancer P/cas-témoins RCH/MC 153/ ,52 / 0,62 0,29-0,95/ 0,27-1,40 0,03/0,25 Oui Cancer R/cas-témoins RCH/MC 18/ ,11 0,01-1,28 ND Oui DHG R/cohorte RCH ,7 0,20-2,44 ND Non Cancer R/cas-témoins RCH/MC 364/ ,97 0,77-1,23 ND Non DHG R/cas-témoins RCH/MC 43/ et ,3 0,9-6,0 ND Non R/cohorte RCH ,5 0,1-2,4 0,6 Non R/cas-témoins RCH 26/ ,28 0,09-0,85 ND Oui Cancer R/cas-témoins RCH 188/ ,4 0,2-0,9 < 0,05 Oui Cancer R/cas-témoins MC 27/ND ND 0,3 0,05-1,17 0,1 Non Cancer R/cas-témoins RCH/MC 100/ ,6 0,38-0,96 ND Oui R/cas-témoins RCH 68/ ,89 0,48-31,62 0,42 Non Cancer R/cas-témoins RCH/MC 25/ ,46 0,58-3,73 NS Non R/cohorte RCH ,64 0,24-1,69 ND Non Cancer R/cas-témoins RCH 100/100 ND 0,25 0,13-0,48 < 0,00001 Oui Lashner et al. (1997) R/cohorte RCH ,95 0,34-2,70 ND Non Moody et al. (1996) Pinczowski et al. (1994) Cancer R/cohorte RCH ,08 0,02-0,29 ND Oui Cancer R/cas-témoins RCH 102/ ,38 0,20-0,69 ND Oui Notes : HR : Hazard ratio ; MC : maladie de Crohn ; IC 95 % : intervalle de confiance à 95 % ; OR : odds ratio ; R : rétrospective ; RCH : rectocolite hémorragique ; RR : risque relatif ; P : prospective. 330 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive

7 MICI et cancer colorectal : quoi de neuf? Tableau 3. Principales études ayant évalué la chimioprophylaxie des thiopurines dans les maladies inflammatoires chroniques intestinales (d après [8]) Auteur (année de publication) Variable étudiée Type d étude Population Nombre de patients (cas/contrôles) Période de suivi HR ou OR ou RR IC 95 % P Chimioprophylaxie des thiopurines? Van Schaik et al. (2012) R/cohorte RCH/MC ,1 0,01-0,75 ND Oui Baars et al. (2011) Cancer R/cas-témoins RCH/MC 173/ ,3 0,16-0,56 < 0,001 Oui Carrat et al. (2010) Cancer P/cas-témoins RCH/MC 153/ ,44/0,80 0,17-1,17/ 0,36-1,79 0,10/0,59 Non Armstrong et al. (2010) Beaugerie et al. (2009) Terdiman et al. (2007) Gupta et al. (2007) Velayos et al. (2006) Matula et al. (2005) Rutter et al. (2004) Lashner et al. (1997) Connel et al. (1994) Cancer a R/cas-témoins RCH/MC 392/ ,68 0,35-1,29 ND Non DHG P/cohorte RCH/MC ,28 0,1-0,9 0,03 Oui Cancer R/cas-témoins RCH/MC 364/ ,35 0,92-1,98 ND Non DHG R/cohorte RCH ,8 0,3-2,7 ND Non Cancer R/cas-témoins RCH 188/ ,7-13,6 ND Non DHG P/cohorte RCH ND ,3 0,45-3,75 ND Non R/cas-témoins RCH 68/ ,73 0,30-1,78 0,22 Non R/cohorte RCH ,12 0,26-4,77 ND Non Cancer R/cohorte RCH/MC ,7 ND 0,00001 Non Notes : HR : Hazard ratio ; MC : maladie de Crohn ; IC 95 % : intervalle de confiance à 95 % ; OR : odds ratio ; R : rétrospective ; RCH : rectocolite hémorragique ; RR : risque relatif ; P : prospective A ce jour, les donnees sur les autres molecules immunosuppressives que sont le methotrexate et les anti-tnf restent insuffisantes. L association entre thiopurines et effet protecteur sur le cancer colorectal est controversée Recommandations de l European Crohn s and Colitis Organisation (ECCO) Les recommandations de l ECCO sur la prise en charge des MICI ont ete mises a jour en 2010 pour la maladie de Crohn et en 2012 pour la RCH. Les modalites de prevention, de depistage et de prise en charge des s colorectales sont uniquement developpees dans les recommandations concernant la RCH. Modalités de la coloscopie de dépistage La coloscopie initiale permet d evaluer l etendue de la maladie au diagnostic de MICI et de s assurer de l absence de lesion dysplasique. Apres 6-8 ans d evolution, une premiere coloscopie de depistage doit ^etre realisee selon les recommandations suivantes : 1) le c^olon doit ^etre bien prepare ; 2) si possible en dehors d une poussee de la maladie (evitant ainsi les «fausses s» liees au remaniement inflammatoire) ; HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 331

8 3) les biopsies seront soit ciblees sur des lesions suspectes revelees par chromoendoscopie, soit etagees en lumiere blanche (une dans chaque quadrant, tous les 10 cm de c^olon). Après 6-8 ans d évolution, une première coloscopie de dépistage doit ^etre réalisée dans un côlon bien préparé, hors poussée et si possible sous chromoendocopie En effet, l inter^et des biopsies etagees en lumiere blanche a ete demontree par le modele mathematique de Rubin [17]. La sensibilite de depistage, bien qu augmentee a 90 %, resterait insuffisante selon certaines etudes prospectives. Raison pour laquelle, les «biopsies ciblees» sur des lesions mises en evidence par chromoendoscopie, par un operateur entraine, restent la procedure de choix. L indigo-carmin serait alors non seulement superieur au bleu de methylene mais aussi depourvu des effets pro-carcinogenes rapportes avec le second. Cependant, la dureedel interventions en trouve considerablement rallongee. Sans ces modalites et en ne realisant que des biopsies ciblees en lumiere blanche, 20 % des lesions dysplasiques seraient manquees. Les colorations electroniques (Narrow Band Imaging [NBI] et Fujinon Intelligent ChromoEndoscopy [FICE]), bien que seduisantes par leur simplicite d utilisation, n ont pas permis d ameliorer la sensibilite dans cette indication [18]. L indigo-carmin serait alors non seulement supérieur au bleu de méthylène mais aussi dépourvu des effets pro-carcinogènes Par la suite, le rythme de surveillance endoscopique depend du risque individuel de chaque patient : tous les 1 a 2 ans pour le groupe a haut risque (association a une CSP et/ou a 3-4 facteurs de risques de CCR) ou tous les 3 a 4 ans pour le groupe a faible risque (jusqu a deux facteurs de risques associes maximum). Bien que des controverses existent, la realisation reguliere de coloscopies de depistage permettrait de detecter le CCR a un stade moins avance et d en ameliorer le pronostic. Selon une recente etude en population, la survie globale a 5 ans serait de 100 % contre 74 % chez les patients sans surveillance endoscopique (p = 0,042) [19]. Les «biopsies ciblées» sur des lésions mises en évidence par chromoendoscopie, par un opérateur entrainé, restent la procédure de choix 332 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive Les colorations électroniques (Narrow Band Imaging [NBI] et Fujinon Intelligent ChromoEndoscopy [FICE]), bien que séduisantes par leur simplicité d utilisation, n ont pas permis d améliorer la sensibilité dans cette indication 5-ASA et thiopurines Une chimioprophylaxie par les 5-ASA reduirait de moitie l incidence de /CCR dans la RCH [6], et devrait ^etre proposee pour tous les patients ayant une RCH quelle que soit l extension de la maladie (sauf rectite) [3]. La posologie quotidienne d au moins 2 g pendant plus d un an est necessaire pour avoir un impact (OR 0,4 ; IC 95 % 0,2-0,9) [6]. Toutefois, les 5-ASA n influeraient pas sur l evolution naturelle d une de bas grade qui doit ^etre prise en charge selon les modalites detaillees plus bas. Quant aux thiopurines, les donnees restent insuffisantes pour affirmer, dans un sens ou dans un autre, leur impact sur l incidence du CCR. A ce jour, il n existe donc pas de recommandation sur leur utilisation en chimioprophylaxie du CCR dans les MICI [3]. La prudence veut que l on contreindique leur utilisation en cas d antecedent tumoral. Dysplasie colorectale : spécificités de prise en charge dans les MICI Le diagnostic anatomopathologique de dans les MICI doit ^etre confirme par une deuxieme lecture experte du fait d une variabilite importante d interpretation [20]. Cela est fondamental puisque la prise en charge qui en decoule peut aller jusqu a la colectomie totale. Tout d abord, on distingue les lesions polypoïdes des lesions planes. Pour les premieres, il faut prendre en compte l analyse histologique de la muqueuse environnante. Un polype dysplasique developpe sur une muqueuse inflammatoire sans correspond a un ALM (adenoma-like mass) dont la prise en charge s apparente a celui de l adenome sporadique de la population generale. En effet, il n y a pas de difference significative dans la survenue de cancer au cours du suivi, entre les patients RCH ayant un ALM (62,5 %), les patients RCH ayant un adenome sporadique (50 %), et ceux sans MICI ayant un adenome sporadique (49 %) [21]. Le diagnostic anatomopathologique de dans les MICI doit ^etre confirmé par une deuxième lecture experte du fait d une variabilité importante d interprétation Une lesion polypoïde developpee au sein d une muqueuse dysplasique definit les DALM (dysplasia associated lesion mass) et doit faire discuter la colectomie totale. En effet,

9 MICI et cancer colorectal : quoi de neuf? T ake home messages & L incidence du CCR dans les MICI a ete surestimee mais reste significativement augmentee par rapport a la population generale. & Premiere coloscopie de depistage a 6-8 ans d evolution de la RCH (hors rectite) et de la MCC etendue sur au moins 1/3 du c^olon. & Le rythme des coloscopies ulterieures depend du nombre de facteur(s) de risque associe(s) : 1 a 2 ans pour le groupe a haut risque de CCR (association a une CSP et/ou a 3 facteurs de risques) ; 3 a 4 ans pour le groupe a faible risque (2 facteurs de risque associes maximum). & Les biopsies ciblees par chromoendoscopie correspondent au gold standard. Les biopsies etagees en lumiere blanche sont une alternative acceptable. & Les 5-ASA doivent ^etre proposes en chimioprophylaxie a toutes RCH (hors rectite). & Il n existe aucune recommandation quant a l utilisation des thiopurines dans cette indication. & La colectomie doit ^etre proposee en cas de DALM ou d adenome plan de haut grade. Les ALM sont traites de la m^eme maniere qu un adenome sporadique. l association synchrone ou metachrone avec un adenocarcinome du c^olon a ete rapportee dans 38 % a 83 % des cas, dans cette situation [22]. Enfin, pour la prise en charge des lesions planes, il faut prendre en compte le grade histologique. En cas de de haut grade, la colectomie est le traitement de choix en regard du taux eleve de CCR synchrone ou metachrone. Pour les s de bas grade, les donnees actuelles sont insuffisantes pour evaluer la balance benefices/risques d une colectomie par rapport a une surveillance endoscopique annuelle. Ce choix doit ^etre discute au cas par cas et de façon collegiale (patient, gastroenterologue et chirurgien colorectal) [3], en tenant compte dans cette situation, que le risque de developper un CCR est multiplie par 9 et que dans 22 a 36 % des cas un CCR ou une de haut grade est associe(e) de maniere synchrone [23]. En cas de de haut grade, la colectomie est le traitement de choix en regard du taux élevé de cancer colorectal synchrone ou métachrone Conclusion Il persiste un risque accru de CCR chez les MICI par rapport a la population generale, a l ere des biotherapies, m^eme si ce risque est en baisse depuis plusieurs decennies, probablement lie a une meilleure prise en charge des patients atteints de MICI et notamment a une meilleure utilisation des traitements immunosuppresseurs (thiopurines et anti-tnf) qui permettent d induire et de maintenir une cicatrisation muqueuse. L impact du depistage reste debattu, ce d autant que l observance est mediocre. Pour autant, les recommandations de l ECCO sur la coloscopie de depistage restent inchangees et doivent ^etre appliquees systematiquement dans notre pratique clinique : 1 re endoscopie a 6-8 ans d evolution de la MICI, puis le rythme de surveillance varie en fonction du nombre de facteur(s) de risque associe(s). Les biopsies ciblees par chromoendoscopie representent la reference. Les biopsies etagees en lumiere blanche sont une alternative acceptable. Les colorations electroniques n ont pas encore leur place dans cette indication. La reduction de l incidence du CCR par les 5-ASA reste discutee dans les MICI mais le consensus ECCO a rappele que son utilisation doit ^etre proposee a toute RCH (hors rectite). Quant aux thiopurines, les donnees sur leur effet protecteur restent debattues. Quoi qu il en soit, un traitement anti-inflammatoire efficace de la MICI, avec pour objectif une cicatrisation muqueuse, reste le moyen le plus s^ur pour prevenir le risque de CCR chez ces patients. Liens d inter^ets : Les auteurs declarent n avoir aucun lien d inter^et en rapport avec l article. & Références Les references importantes apparaissent en gras 1. Eaden JA, Abrams KR, Mayberry JF. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut 2001 ; 48 : Canavan C, Abrams KR, Mayberry J. Meta-analysis: colorectal and small bowel cancer risk in patients with Crohn s disease. Aliment Pharmacol Ther 2006 ; 23 : Van Assche G, Dignass A, Bokemeyer B, et al. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis Part 3: Special situations. J Crohns Colitis 2012 ; 7 : Jess T, Rungoe C, Peyrin-Biroulet L. Risk of colorectal cancer in patients with ulcerative colitis: a meta-analysis of population-based cohort studies. Clin Gastroenterol Hepatol 2012 ; 10 : van Rijn AF, Fockens P, Siersema PD, et al. 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