Complications associées au VIH et aux traitements antirétroviraux : «comorbidités»

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1 Complications associées au VIH et aux traitements antirétroviraux : «comorbidités» Recommandations 2010 Pr Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière Université Pierre et Marrie Curie 30 septembre 2010

2 Groupe «Complications associées au VIH et aux traitements antirétroviraux» Sous la direction du professeur C. KATLAMA, U943 INSERM et Université Pierre-et-Marie-Curie, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris F. BOCCARA, UMRS 938 INSERM et université Pierre-et-Marie-Curie, CHU Saint-Antoine, Paris J. CAPEAU, UMRS 938 INSERM et université Pierre-et-Marie-Curie, CHU Saint-Antoine, Paris D. COSTAGLIOLA, U943 INSERM et université Pierre-et-Marie-Curie, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris J. GASNAULT, CHU de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre P. GIRAL, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris C. ISNARD BAGNIS, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris M. KORZEC, TRT-5, Sida info service, Paris P. LECLERCQ, CHU de Grenoble M. L HÉNAFF, TRT-5, ARCAT, Paris I. POIZOT-MARTIN, CHU Sainte-Marguerite, Marseille S. ROZENBERG, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris M.-A. VALANTIN, U943 INSERM et université Pierre-et-Marie-Curie, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris J.-P. VIARD, CHU Necker-Enfants malades, Paris C. VIGOUROUX, CHU Necker-Enfants malades, Paris

3 Risque Cardiovasculaire Données épidémiologiques 3) Exposition cumulée aux IP (LPV, IDV, FPV) associée au risque d IDM Pas d association significative avec exposition au SQV Effet expliqué en partie par la dyslipidémie, l insulino-résistance et le diabète Effet identique en présence ou non de RTV Mécanisme de sur-risque cardiovasculaire non totalement élucidé Absence de données pour les IP plus récents et nouvelles classes Eviter les IP pour une durée longue chez un patient ayant un niveau de risque élevé

4 Facteurs de risque cardiovasculaire FDR CV population générale Source AFSSAPS 2005 Age Homme de 50 ans ou plus Femme de 60 ans ou plus ou ménop Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce IDM ou mort subite avant l âge de 55 ans chez le père ou chez un parent du premier degré de sexe masculin IDM ou mort subite avant l âge de 65 ans chez la mère ou chez un parent du premier degré de sexe féminin. Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans HTA permanente traitée ou non Diabète sucré HDL-cholestérol <0,40 g/l (1 mm/l) LDL-cholestérol >1,60 g/l Facteur «protecteur» HDL-cholestérol > 0,60 g/l (1,5 mm/l) : Soustraire alors un risque au score de niveau de risque Facteurs de risque CV dans chez les patients VIH+ FDR spécifiques au VIH Infection par le VIH Traitement par IP > 2ans Obésité abdominale Dyslipidémie (HypoHDL, hypertg et LDL petites et denses) cytokines pro-inflammatoires et protéines d adhésion (TNF alpha, IL1, IL6, VCAM, ICAM, d- dimères ) Attention cocaine!!!

5 ANRS C04 : risque d IDM et exposition IPs Exposition cumulée (par année supplémentaire) Saquinavir ± r 0,80 0,96 1,15 p = 0,669 Indinavir ± r 0,98 1,10 1,24 p = 0,117 Nelfinavir 0,98 1,12 1,28 p = 0,110 Lopinavir/r 1,09 1,37 1,72 p = 0,006 Amprénavir/fosamprénavir ± r 1,19 1,52 1,95 p = 0,001 Résultats identiques si l analyse est restreinte aux patients en 1 ère ligne de traitement ARV à l entrée dans la cohorte 0,7 0,8 0,9 1 1,25 1,5 1,75 2 Odds-ratio ajusté (IC 95 %) Dans une analyse regroupant l ensemble des IP sauf le SQV, l odds-ratio d IDM est de 1,16 par année supplémentaire d exposition aux IP Lang S, CROI 2009 Abs. 43LB

6 Risque Cardiovasculaire Comment mesurer le risque? Interrogatoire Examen clinique / IMC/ Tour de taille Démarche de dépistage/ HTA/ Exercice Stratification du risque basée sur calcul du risque de Framingham à 10 ans d avoir un IDM (dès que le patient à plus de deux facteurs de risque) Tout patient infecté par le VIH est considéré comme à risque cardiovasculaire au moins intermédiaire Définition des patients à haut risque cardio-vasculaire Sujets ayant déjà présenté une maladie coronaire ou ou vasculaire avérée (accident vasculaire cérébral ou ou artériopathie des membres inferieurs > au au stade 2) 2) Patients ayant un un diabète de de type 2 avec une atteinte rénale (protéinurie > 300 mg/24 heures ou ou clairance de de la la créatinine < ml/mn), ou ou diabétiques avec au au moins 2 autres facteurs de de risque cardio-vasculaire incluant une microalbuminurie > mg/24 heures) Sujets ayant un un score de de risque de de maladie coronaire à ans > à %

7 Adaptation proposée des recommandations AfSSAPS pour la prise en charge du LDLc chez le patient VIH+ Niveau du risque Patient à risque intermédiaire Patient à risque intermédiaire Patient à risque intermédiaire Patient à haut risque Risque de survenue d un événement coronarien dans les 10 ans > 20 % Facteur de risque Infection à VIH sans aucun autre FDR Infection à VIH avec 1 FDR Infection à VIH > 2 FDR Antécédents cardiovasculaires avérés* Diabète de type 2 à haut risque Objectif de LDLc à atteindre LDLc < 1,9 g/l (< 4,9 mm/l) LDLc < 1,6 g/l (< 4,1 mm/l) LDLc < 1,3 g/l (< 3,4 mm/l) LDLc < 1,0 g/l (< 2,6 mm/l) *antécédents coronaires (angor stable et instable, revascularisation, IDM, IDM silencieux documenté), accident vasculaire cérébral ischémique artériopathie oblitérante des membres inférieurs à partir du stade II

8 Prise en charge et prévention du risque cardiovasculaire Objectif principal : Identifier les patients à haut risque CV et leur proposer une prise en charge thérapeutique dont l efficacité sur la réduction de la morbi-mortalite CV a été démontrée dans la population générale (aspirine, hypolipémiants, anti-hta) (AIa) Prise en charge du sevrage du tabagisme : Education hygiéno-diététique Exercice physique 30 mn/jour après 50 ans si FDR multiples Aspirine : A prescrire en fonction du risque CV calculé. Faible posologie recommandée ( mg/j) dans la population générale en prévention primaire chez les patients à haut risque de présenter un IDM ou un accident vasculaire Prendre en charge une dyslipidémie selon les recommandations AFSSAPS en considérant l infection à VIH comme un facteur de risque indépendant d IDM Modification du traitement ARV avec remplacement éventuellement d un IP si le statut virologique du patient le permet

9 Prise en charge et prévention du risque cardiovasculaire Tout patient infecté par le VIH doit avoir un LDLc < 1,9 g/l, puis en fonction des autres facteurs de risque, l objectif de LDL-c diminue Cet objectif de valeur de LDLc doit être atteint préférentiellement par les interventions hygiéno-diététiques et la modification du traitement ARV.

10 Hypertension artérielle Recommandations pour la population générale, en tenant compte des interactions médicamenteuses potentielles, en particulier avec inhibiteurs calciques. Objectif thérapeutique : PA < 140/90 mmhg chez tous PA < 130/80 mmhg chez le patient diabétique et/ou insuffisant rénal Qui adresser à une consultation cardiologique? les patients présentant des symptômes cardiovasculaires les patients avec une anomalie électrocardiographique les patients à haut risque cardiovasculaire ; les patients > 50 ans désirant reprendre une activité physique ; les patients > 50 ans présentant plus de 3 facteurs, même asymptomatiques avec un électrocardiogramme (ECG) normal, pour des compléments d examens A quelle fréquence doit-on réaliser un bilan cardiovasculaire ou une consultation cardiologique? Tous les 6 mois : en prévention secondaire (ECG, consultation cardiologique). Tous les ans : chez un hypertendu, un diabétique (ECG, consultation cardiologique). Tous les 3 ans : en prévention primaire chez un sujet de plus de 50 ans présentant au moins 3 facteurs de risque (ECG, consultation cardiologique). Le traitement de la coronaropathie est identique chez patients VIH et non-vih.

11 Anomalies lipidiques - Prise en charge thérapeutique 1 er temps : Diététique et incitation à l exercice Erreurs diététiques? (Alcool, produits sucrés ou graisses animales) Consultation diététique pour un diagnostic personnalisé Incitation à l exercice 2ème temps : Modification du traitement ARV Substitution de l IP/r au profit d un IP/r peu perturbateur des lipides (ATV, SQV, DRV) Substitution de l IP/r au profit d un INNTI NVP : Profil lipidique favorable au long cours ETR : Pas de toxicité lipidique dans l essai DUET Raltegravir : Dépourvu d effet délétère sur les lipides à court et moyen terme chez les patients naïfs Amélioration du profil lipidique en remplacement de LPV/r (S assurer de l activité des ARV associés pour éviter une situation de monothérapie fonctionnelle) Inhibiteurs de CCR5 : Pas de toxicité lipidique sur les données disponibles 3ème temps : introduction d un hypolipémiant (statine ou fibrate) Médicaments non dénues de risques en raison des interactions médicamenteuses avec les ARV, du risque accru de rhabdomyolyse, de cytolyse hépatique et de leur tolérance

12 Les critères diagnostiques du syndrome métabolique Au moins 3 critères parmi les 5 suivants Obésité abdominale : appréciée par la mesure du tour de taille* 102 cm chez l homme 88 cm chez la femme Pression artérielle Triglycérides HDL Cholestérol PAS 130 et/ou PAD 85 mmhg 1,5 g/l (1,7 mm/l) < 0,4 g/l (1 mm/l) chez l homme < 0,5g/L (1,3 mm/l) chez la femme Glycémie Mesure du tour de taille : Mètre de couturière place horizontalement à michemin * Chez entre le patient la dernière infecté par le côte VIH, la et présence la crête d une lipodystrophie iliaque après clinique une peut remplacer expiration ce critère normale du patient Valeurs normales : < 93 cm chez l homme et < 79 cm chez la femme Valeurs augmentées : entre cm chez l homme et cm chez la femme et pathologiques au-delà Index de masse corporelle IMC (Body Mass Index) : Rapport poids/surface Normale comprise entre 18 et 25. Valeurs à réévaluer lors du bilan annuel de synthèse 1g/L (5,6 mm/l)

13 Conduite à tenir devant des troubles glucidiques chez le patient infecté par le VIH Glycémie à jeun 5,6 mmol/l glycémie à jeun < 7mmol/l glycémie à jeun 7 mmol/l ou glycémie à 2h de l HGPO 11,1 mmol/mmol/l mmol/l - Règles hygiéno-diététiques Adaptation du traitement antirétroviral Dépistage et traitements des autres facteurs de risque cardiovasculaire Mesure de la glycémie à jeun tous les 6 mois En plus des règles précédentes : Adresser au diabétologue Traitement de première intention : metformine sauf si lipoatrophie importante (pioglitazone), en respectant les dontre-indications Mesure de l HbA1c (objectif : < 6,5 %) tous les 6 mois Mesure de la glycémie à jeun tous les 6 mois Recherche d une micro albuminurie, créatininémie, bilan lipidique. Fond d œil Recherche de neuropathie

14 Ostéopénie / Ostéoporose L ostéoporose est maladie du squelette caractérisée par - Masse osseuse basse - Détérioration de l architecture osseuse Mesure de l ostéoporose : T-score < 2,5 déviation standard (Hommes + 50 et femmes ménauposés) Ostéopénie chez Hommes + 50 et femmes ménopausées : T-score entre 1 et 2,5 DS par rapport au pic de masse osseuse Prévalence de l ostéoporose / VIH+ :3 % à 22% Fosivir ANRS 120 sur 892 patients: prévalence de l ostéoporose : 7,9% chez les hommes et 1,1 % chez les femmes FDR : Âge élevé Indice de corpulence bas Nadir CD4 bas

15 Ostéopénie / Ostéoporose Dépistage ciblé par densitométrie à proposer aux patients selon les facteurs de risque classiques (AIa) âge faible BMI actuel ou passé < 18 kg/m2 corticothérapie actuelle ou ancienne tabagisme, alcoolisme antécédents de fracture de l extrémité du fémur chez les parents du 1er degré antécédents personnels de fracture pathologie neuro-musculaire ménopause, carence en testostérone faible activité physique faible consommation alimentaire de calcium carence en vitamine D Facteurs spécifiques aux patients VIH + : Homme > 60ans Homme < 60ans avec index de corpulence < 20 kg/m2 Homme < 50ans avec index de corpulence compris entre 20 et 23 kg/m 2 et nadir CD4 <200/mm 3

16 Complications osseuses Prise en charge Ostéoporose (T-score < 2,5 DS) Adresser le patient en consultation de rhumatologie Rechercher étiologie (carence en vit D, hyperparathyroïdie, autre endocrinopathie) Réaliser : Hémogramme, VS, électrophorèse des protides Calcémie, phosphorémie, phosphatases alcalines, créatininémie Dosage de 25OH vitamine D, TSH Calciurie des 24 heures uniquement présence d un antécédent de lithiase urinaire. Marqueurs de résorption osseuse sériques (CTX) si on débute un traitement. En cas d ostéoporose densitométrique : Indication et choix du traitement à discuter en fonction de l âge, du statut hormonal (ménopause), de l évolutivité de l ostéoporose, du siège de l ostéoporose (col ou rachis), des données biologiques. Compenser une carence en vitamine D et/ou en calcium Traitement par la classe des biphosphonates (Fosamax ou Actonel ) en respectant les modalités de prise et en prévenant le patient des effets digestifs possibles Ostéopénie (-1 < T-score < 2,5) Pratiquer : Calcémie, phosphorémie Dosage de 25OH vitamine D, à contrôler annuellement et à traiter en cas de déficit Proposer des mesures préventives en présence de facteurs de risque Prévention de l ostéoporose Mesures hygiéno-diététiques usuelles, prise en charge du sevrage tabagique et de l alcoolisme, supplémentations calcique (1000 mg/j) et en vitamine D si nécessaire

17 Complications Neurologiques Troubles neurocognitifs Facteurs associés à la survenue d un trouble neurocognitif associé au VIH Prévalence de 20 à 40 % Impact long terme Facteurs associés à la survenue d un trouble neurocognitif associé au VIH Liés à l hôte Liés à l infection virale - Age supérieur à ans - Faible réserve cognitive - Insulino-résistance, Diabète - Abus de substances psychotropes (alcool, cocaïne, héroïne, métamphétamine, ) - Mauvaise observance - Polymorphismes génétiques - Infection VIH non contrôlée - Nadir CD bas, - stade C - Durée de l infection chronique - Co-infection VHC - Variants VIH (?)

18 Complications Neurologiques Dépistage des troubles cognitifs Expression clinique d un processus probablement multifactoriel Nécessaire de rechercher avant de conclure à la responsabilité du VIH : Signes de dépression Eventuelles conduites addictives (alcool, BZD, opiacés) Mesurer l impact cognitif des co-morbidités antérieures ou intercurrentes (carence nutritionnelle, diabète, risque vasculaire ) Situations conduisant le clinicien à la recherche de TNC : Plaintes cognitives Age > 50 ans Coinfection VHC Infection à VIH avancée (nadir CD4 < 200/mm 3, stade C) Infection à VIH non contrôlée (CV plasmatique détectable)

19 Prise en charge d un trouble cognitif Patients naïfs d ARV CV élevée dans LCR et dans plasma, corrélée à la sévérité des troubles cognitifs Baisse de CV parallèle dans le plasma et dans le LCR après la mise en route du traitement, corrélée à l amélioration neurocognitive Patients traités et discordance virologique (CV plasmatique contrôlée et détectable dans LCR) Eléments à vérifier en cas de plainte ou de troubles cognitifs mineurs après élimination d une manifestation opportuniste : Imagerie cérébrale (IRM) LCR : Cellularite, protéinorachie Mesure de la charge virale avec prélèvement stocké pour génotype de résistance en cas de positivité Mesure éventuelle de la concentration des ARV Charge virale plasmatique Sérologie syphilis (sang/lcr) Si réplication du VIH dans le LCR : modifier le traitement ARV et tenir compte des profils de résistance dans le plasma et le LCR et de la pénétration des molécules dans le SNC, selon le score de CHARTER en choisissant 2 ou 3 molécules ayant un bon coefficient de pénétration et efficaces selon le génotype (A1b) Si atteinte des fonctions cognitives liée au VIH S assurer que le traitement comporte suffisamment de molécules ayant un bon coefficient de pénétration : Amélioration au moins partielle du déficit cognitif, même si les critères d évaluation varient d une étude à l autre Bénéfice supplémentaire sur le plan virologique, mais pas encore de preuve d une efficacité en termes de bénéfice cognitif

20 Complications associées au VIH et aux traitements antirétroviraux Points forts Survie prolongée des patients : Evaluation régulière des co-morbidités (complications cardio-vasculaires et métaboliques, hépatiques, rénales, osseuses, neurologiques, tumorales) Manifestations plus fréquentes chez les patients infectés par le VIH que dans la population générale. Déficit en vitamine D très fréquent dans cette population Tabagisme, plus fréquent chez les patients infectés par le VIH : Facteur de risque important Risque plus élevé d hépatotoxicité médicamenteuse chez les patients présentant une hépatite chronique virale C et/ou B

21 Complications associées au VIH et aux traitements antirétroviraux Points forts Accélération possible du vieillissement par l infection VIH Activation immune persistante, même lorsque la charge virale est contrôlée, et inflammation chronique, considérées comme des facteurs favorisant la plupart des complications observées au cours de l infection Anomalies lipidiques moins fréquentes avec l utilisation des INTI non thymidiniques et des IP plus récents. Nouvelles classes thérapeutiques : Profil de tolérance métabolique favorable à court et moyen terme

22 Complications associées au VIH et aux traitements antirétroviraux Recommandations Vigilance particulière chez les patients > 50 ans, compte tenu de l accumulation des complications de l infection et des traitements Survenue des co-morbidités plus précoce que dans la la population générale Synthèse annuelle dans une structure spécialisée pour réaliser un bilan adapté aux différents risques Structure permettant le le recours à l ensemble des consultations spécialisées nécessaires Recherche systématique d un dysfonctionnement neuro- cognitif, chez les patients > 50 ans et/ou co-infectés VHC, en cas de plaintes mnésiques ou de difficultés d organisation dans la vie quotidienne

23 Complications associées au VIH et aux traitements antirétroviraux Recommandations Prévention et prise en charge des complications métaboliques, lipidiques ou glucidiques, passant par l éducation hygiéno- diététique et l aide au sevrage tabagique, la modification du traitement ARV et un traitement spécifique hypolipémiant ou agissant sur le métabolisme glucidique si nécessaire Recherche et compensation d une carence en vit D Recherche d une ostéoporose par ostéodensitométrie, chez les patients présentant un facteur de risque classique, mais aussi chez les hommes de plus de 60 ans, ou de moins de 60 ans, s ils ont un IMC bas ou un nadir de CD4 < 200/mm3