Médicaments et immunité

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1 Médicaments et immunité Dr. Pietro-Luca RATTI Service de Pharmacologie Médicale et Clinique, CHU de Toulouse Inserm U825 Pharmacologie Médicale Toulouse

2 Physiopathologie LA REPONSE IMMUNITAIRE 3. Phase effectrice cytokines Activation des lymphocytes B anticorps 1. Présentation et reconnaissance de l antigène T H activé cytokines Activation des macrophages T H naïf APC IL-2 2. Activation des lymphocytes T H Antigène exogène ou «self» cytokines cytokines Inflammation (neutrophiles, eosinophiles) Activation des lymphocytes T C Lymphocytes T mémoire

3 Physiopathologie LA REPONSE IMMUNITAIRE 3. Phase effectrice cytokines Activation des lymphocytes B anticorps 1. Présentation et reconnaissance de l antigène T H activé cytokines Activation des macrophages T H naïf APC IL-2 2. Activation des lymphocytes T H Antigène exogène ou «self» cytokines cytokines Inflammation (neutrophiles, eosinophiles) Activation des lymphocytes T C Lymphocytes T mémoire

4 Physiopathologie LA REPONSE IMMUNITAIRE 3. Phase effectrice cytokines Activation des lymphocytes B anticorps 1. Présentation et reconnaissance de l antigène T H activé cytokines Activation des macrophages T H naïf APC IL-2 2. Activation des lymphocytes T H Antigène exogène ou «self» cytokines cytokines Inflammation (neutrophiles, eosinophiles) Activation des lymphocytes T C Lymphocytes T mémoire

5 Physiopathologie LA REPONSE IMMUNITAIRE 3. Phase effectrice cytokines Activation des lymphocytes B anticorps 1. Présentation et reconnaissance de l antigène T H activé cytokines Activation des macrophages T H naïf APC IL-2 2. Activation des lymphocytes T H Antigène exogène ou «self» cytokines cytokines Inflammation (neutrophiles, eosinophiles) Activation des lymphocytes T C Lymphocytes T mémoire

6 Physiopathologie LA REPONSE IMMUNITAIRE APC MHC I ou II + antigène Lymphocyte T T H ou T C Complexe TCR CD3 MHC I + antigène MHC II + antigène T C T H

7 Physiopathologie LA REPONSE IMMUNITAIRE APC MHC I ou II + antigène Complexe TCR CD3 Lymphocyte T T H ou T C Transduction du signal Activation de facteurs de transcription séquences régulatrices ADN séquences codantes EXPRESSION DE PROTEINES - structurelles - pour les fonctions effectrices Noyau

8 MEDICAMENTS ET IMMUNITE 1. Immunosuppression Inhibition de la réponse immune 2. Immunomodulation Modification de la réponse immune sans majoration du risque infectieux ou tumoral 3. Immunostimulation Renforcement des capacités immunitaires de l organisme

9 MEDICAMENTS ET IMMUNITE 1. Immunosuppression Inhibition de la réponse immune 2. Immunomodulation Modification de la réponse immune sans majoration du risque infectieux ou tumoral 3. Immunostimulation Renforcement des capacités immunitaires de l organisme

10 Deux indications principales : transplantation d'organe maladies auto-immunes 1.Immunosuppression Effet indésirables communs : - IMMUNODEPRESSION : infections virales, bactériennes, mycosiques, parasitaires OPPORTUNISTES - Tumeurs secondaires (lymphomes)

11 1.Immunosuppression a. inhibiteurs de la calcineurine b. corticoïdes c. agents antiprolifératifs et antimétabolites d. agents biologiques (anticorps)

12 1.Immunosuppression a. inhibiteurs de la calcineurine b. corticoïdes c. agents antiprolifératifs et antimétabolites d. agents biologiques (anticorps)

13 1.Immunosuppression a. inhibiteurs de la calcineurine cyclosporine (NEORAL, SANDIMMUN ) tacrolimus (PROGRAF ) PD Agissent au niveau de la voie de transduction du signal du TCR. Deux cibles intracellulaires Même voie de signalisation

14 PD 1.Immunosuppression a. inhibiteurs de la calcineurine APC IL-2 Lymphocyte T H Noyau

15 PD 1.Immunosuppression a. inhibiteurs de la calcineurine APC IL-2 Cyclosporine Tacrolimus Lymphocyte T H

16 1.Immunosuppression cyclosporine (NEORAL, SANDIMMUN ) a. inhibiteurs de la calcineurine PK i.v. ou per os lipophile repas pauvres ou riches en gras absorption biodisponibilité voie orale 20-50% lien aux érythrocytes 50% métabolisation hépatique CYP 3A4 variabilité interindividuelle de métabolisation dosages plasmatiques

17 1.Immunosuppression cyclosporine (NEORAL, SANDIMMUN ) a. inhibiteurs de la calcineurine Int Inhibiteurs du CYP 3A4 Certains antinfectieux - Macrolides («-mycine» - Antirétroviraux anti-protéaseses («-avir») - Antifongiques azolés («-conazole») Certains cardiotropes - Anticalciques bradycardisants (vérapamil, diltiazem) - amiodarone - Certains anticancéreux: inhibiteurs de protéine-tyrosine kinase («-tinib») Jus de pamplemousse

18 1.Immunosuppression cyclosporine (NEORAL, SANDIMMUN ) a. inhibiteurs de la calcineurine Int Inducteurs enzymatiques Certains antiépileptiques de I génération - phénobarbital, carbamazépine, phénitoïne Certains anti infectieux - Antibactériens antituberculeux: rifampicine - Certains antirétroviraux: éfavirenz, névirapine Millepertuis

19 1.Immunosuppression cyclosporine (NEORAL, SANDIMMUN ) a. inhibiteurs de la calcineurine EI Insuffisance rénale aiguë dose-dépendante Hypertension artérielle Hyperlipidémie Hyperglycémie ( association avec corticoïdes) Tremblements Hypertrophie gengivale Hirsutisme

20 1.Immunosuppression cyclosporine (NEORAL, SANDIMMUN ) a. inhibiteurs de la calcineurine Ind TRANSPLANTATION D ORGANE : prévention du rejet du greffon (rein, foie, cœur) + Maladies auto-immunes formes sévères : polyarthrite rhumatoïde sévère psoriasis rebelle uvéite résistante

21 tacrolimus (PROGRAF ) 1.Immunosuppression a. inhibiteurs de la calcineurine PK i.v. ou per os biodisponibilité voie orale 20-25% fort lien protéines plasmatiques (98%) métabolisation hépatique CYP 3A4 Int CYP 3A4 = cyclosporine

22 tacrolimus (PROGRAF ) 1.Immunosuppression a. inhibiteurs de la calcineurine EI Insuffisance rénale aiguë dose-dépendante Hypertension artérielle Hyperglycémie ( association avec corticoïdes) Neurotoxicité Ind TRANSPLANTATION D ORGANE : rejet du greffon (rein, foie, cœur)

23 1.Immunosuppression a. inhibiteurs de la calcineurine b. corticoïdes c. agents antiprolifératifs et antimétabolites d. agents biologiques (anticorps)

24 1.Immunosuppression b. corticoïdes PD Nombreux niveaux d action sur l inflammation et la réponse immune Court terme : redistribution des lymphocytes Long terme : - Inhibition de l activation des Lymphocytes T : IL-2

25 PD 1.Immunosuppression b. corticoïdes APC IL-2 Corticoïdes Lymphocyte T H Noyau

26 1.Immunosuppression b. corticoïdes PD Nombreux niveaux d action sur l inflammation et la réponse immune Court terme : redistribution des lymphocytes Long terme : - Inhibition de l activation des Lymphocytes T : IL-2 - Inhibition du facteur de transcription NFκB - cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6) - chimiotaxie et libération des enzymes lysosomales des neutrophiles et macrophages

27 1.Immunosuppression b. corticoïdes PD Effets dose-dépendants : Posologie: de 5 mg à 1 g Effet immunosuppresseur à doses élevées > 20 mg/j

28 1.Immunosuppression b. corticoïdes EI Très nombreux! risque infectieux syndrome métabolique lipodystrophie atrophie osseuse atrophie cutanée atrophie musculaire risque cardiovasculaire effets neuropsychiques atrophie des glandes surrénaliennes si traitement prolongé

29 PK 1.Immunosuppression b. corticoïdes DEMIE VIE COURTE prednisone (CORTANCYL ) prednisolone (SOLUPRED ) méthyprednisolone (MEDROL, SOLUMEDROL ) Utilisables par voie générale A court ou à long terme DEMIE VIE LONGUE ET PLUS PUISSANTS dexaméthasone (DECTANCYL ) bétaméthasone (CELESTENE ) Cures courtes Traitements locaux

30 1.Immunosuppression b. corticoïdes Ind - En association avec autres immunosuppresseurs : prévention ou traitement du rejet du greffon - Maladie graft versus host - En bolus (methyprednisolone): - exacerbations de maladies auto-immunes - poussées de sclérose en plaques - A long terme - maladies auto-immunes - maladies allergiques - maladies inflammatoires

31 1.Immunosuppression a. inhibiteurs de la calcineurine b. corticoïdes c. agents antiprolifératifs et antimétabolites d. agents biologiques (anticorps)

32 PD 1.Immunosuppression c. agents antiprolifératifs et antimétabolites sirolimus (rapamycine) (RAPAMUNE ) Inhibition de la transduction du signal du récepteur de la IL-2 : blocage de la progression de la phase G1 à S inhibition de la prolifération cellulaire

33 PD 1.Immunosuppression c. agents antiprolifératifs et antimétabolites sirolimus (rapamycine) (RAPAMUNE ) APC IL-2 sirolimus Lymphocyte Lymphcyte T H Noyau

34 1.Immunosuppression c. agents antiprolifératifs et antimétabolites sirolimus (rapamycine) (RAPAMUNE ) PK EI Métabolisé par CYP 3A4 Transporté par la PGP cholestérol et triglycérides Ind Prévention du rejet du greffon (en association avec cyclosporine ou corticoïdes)

35 PD 1.Immunosuppression c. agents antiprolifératifs et antimétabolites azathioprine (IMUREL ) mycophénolate mofetil (CELLCEPT ) Inhibition de la synthèse de l ADN et de l ARN inhibition de la prolifération cellulaire

36 PD 1.Immunosuppression c. agents antiprolifératifs et antimétabolites azathioprine (IMUREL ) mycophénolate mofetil (CELLCEPT ) APC IL-2 azathioprine micophénolate mofetil Lymphocyte T H Noyau

37 PD azathioprine (IMUREL ) 1.Immunosuppression c. agents antiprolifératifs et antimétabolites pro-médicament, dérivé de la 6-mercaptopurine Faux nucléotide incorporé dans la chaine de ADN ou de ARN en phase de synthèse à la place d une purine mycophénolate mofetil (CELLCEPT ) ANTIMETABOLITES pro-médicament, converti en acide mycophénolique Inhibiteur sélectif de l inosine monophosphate dehydrogénase (IMPDH), enzyme clef de la voie de synthèse de novo de la guanine.

38 azathioprine (IMUREL ) 1.Immunosuppression c. agents antiprolifératifs et antimétabolites PK EI Ind Demi vie courte (2 heures), mais action 13 jours Aplasie médullaire (leukopénie!) Risque infectieux pancréatite hépatotoxicité Prévention du rejet du greffon (en association) Formes sévères de maladie autoimmunes

39 1.Immunosuppression c. agents antiprolifératifs et antimétabolites mycophénolate mofetil (CELLCEPT ) PK EI Ind Demi vie 16 heures Excrétion rénale Aplasie médullaire (leukopénie, anémie) Toxicité gastro-intestinale Risque infectieux Prévention du rejet du greffon (en association avec cyclosporine ou corticoïdes

40 Antimétabolites méthotrexate (NOVATREX, IMETH ) Antifolique Alkylants cyclophosphamide (ENDOXAN ) Le plus puissant Risque néoplasique (mutagène) Utilisé en traitement de courte durée (3 à 6 mois) pour mise en rémission Risque infectieux chlorambucil (CHLORAMINOPHENE ) 1.Immunosuppression c. agents antiprolifératifs et antimétabolites VOIR COURS «ANTICANCEREUX»

41 1.Immunosuppression a. inhibiteurs de la calcineurine b. corticoïdes c. agents antiprolifératifs et antimétabolites d. agents biologiques (anticorps)

42 1.Immunosuppression d. agents biologiques (anticorps) Anticorps monoclonaux

43 PD 1.Immunosuppression d. agents biologiques (anticorps) muromonab CD3 (ORTHOCLONE OKT3 ) Anticorps monoclonal anti-cd3 Inhibition du lien APC lymphocyte T [MHC I/II + Ag] TCR première étape de la réponse immunitaire

44 1.Immunosuppression d. agents biologiques (anticorps) muromonab CD3 (ORTHOCLONE OKT3 ) APC Lymphocyte T T H ou T C Transduction du signal MHC I ou II + antigène Complexe TCR CD3 Activation de facteurs de transcription PD séquences régulatrices ADN séquences codantes EXPRESSION DE PROTEINES - structurelles - pour les fonctions effectrices Noyau

45 1.Immunosuppression d. agents biologiques (anticorps) muromonab CD3 (ORTHOCLONE OKT3 ) APC MHC I ou II + antigène Lymphocyte T T H ou T C Complexe TCR CD3 PD

46 1.Immunosuppression c. agents antiprolifératifs et antimétabolites muromonab CD3 (ORTHOCLONE OKT3 ) EI Syndrome de libération de cytokines (1 ère dose) syndrome grippal avec fièvre élevée détresse cardio-respiratoire potentiellement fatal troubles neurologiques SNC administrer corticoïdes avant l injection de muronomab CD3 Formation d anticorps anti-anticorps monoclonaux Ind TRAITEMENT AIGU du rejet du greffon

47 infliximab (REMICADE ) 1.Immunosuppression c. agents antiprolifératifs et antimétabolites PD EI Ind Anticorps monoclonal anti TNF-α (au niveau tissulaire) risque infectieux (tubercolose) risque de tumeurs troubles autoimmunes troubles de l état général Maladie de Crohn Arthrites autoimmunes Autres maladies autoimmunes troubles mentaux troubles cardio-vasculaires

48 MEDICAMENTS ET IMMUNITE 1. Immunosuppression Inhibition de la réponse immune 2. Immunomodulation Modification de la réponse immune sans majoration du risque infectieux ou tumoral 3. Immunostimulation Renforcement des capacités immunitaires de l organisme

49 2. Immunomodulation Antipaludéens de synthèse chloroquine (NIVAQUINE ) hydoxychloroquine (PLAQUENIL ) Immunoglobulines intraveineuses (Ig IV)

50 MEDICAMENTS ET IMMUNITE 1. Immunosuppression Inhibition de la réponse immune 2. Immunomodulation Modification de la réponse immune sans majoration du risque infectieux ou tumoral 3. Immunostimulation Renforcement des capacités immunitaires de l organisme

51 3. Immunostimulation Recherchée dans : États d immunodéficience (e.g. SIDA) Infections chroniques Cancer Limites : Effets faibles Très peu de spécificité Cytokines recombinantes : G-CSF GM-CSF IL-2 IFN α, β et γ

52 MEDICAMENTS ET IMMUNITE

TYNDALL. 13 rue Dubrunfaut 75012 PARIS Tél. : 01 74 05 74 23 >SIREN N 451 386 544 APE N 00014. Bulletin d Informations. et d échanges N 24 MARS 2009

TYNDALL. 13 rue Dubrunfaut 75012 PARIS Tél. : 01 74 05 74 23 >SIREN N 451 386 544 APE N 00014. Bulletin d Informations. et d échanges N 24 MARS 2009 TYNDALL Bulletin d Informations 13 rue Dubrunfaut 75012 PARIS Tél. : 01 74 05 74 23 >SIREN N 451 386 544 APE N 00014 Site internet : www.inflamoeil.org SOMMAIRE 1. L éditorial de la Présidente 2. Des immunosuppresseurs

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