Lupus et grossesse. Service de Médecine Interne, Centre de Référence Maladies Systémiques et auto-immunes Rares, CHRU Lille

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1 Lupus et grossesse Service de Médecine Interne, Centre de Référence Maladies Systémiques et auto-immunes Rares, CHRU Lille

2 Lupus et grossesse! Melle CH Sarah, âgée de 17 ans, est suivie depuis 1 an pour un lupus avec arthralgies, glomérulonéphrite mésangiale de classe IIb (protéinurie 1,09 g/24 h, créatininémie 7mg/L), ANA 1/2560, aspect moucheté, présence d anticorps anti-ssa et SSB, Farr à 204 U/mL, CH50 : 40 % " Traitement corticoïdes 15mg, Plaquenil et Triatec! Augmentation de la protéinurie à 4,90 g/24 h avec syndrome néphrotique oedémateux et apparition d hématurie, créatininémie 12 mg/l

3 Lupus et grossesse! Melle CH Sarah, âgée de 17 ans, est suivie depuis 1 an pour un lupus avec arthralgies, glomérulonéphrite mésangiale de classe IIb (protéinurie 1,09 g/24 h, créatininémie 7mg/L), ANA 1/2560, aspect moucheté, présence d anticorps anti-ssa et SSB, Farr à 204 U/mL, CH50 : 40 % " Traitement corticoïdes 15mg, Plaquenil et Triatec! Augmentation de la protéinurie à 4,90 g/24 h avec syndrome néphrotique oedémateux et apparition d hématurie, créatininémie 12 mg/l, enceinte depuis 3 mois! " Doppler utérin : normal à droite avec notch, flux diastolique à gauche avec notch " Bolus de solumédrol, majoration de la corticothérapie à 0,5 mg/kg, introduction azathioprine 50 mg x2, arrêt du Triatec

4 Lupus et grossesse! Accouchement à 7 mois ½, Chaynese, poids 2060 g, ECG normal à la naissance " Biopsie rénale : classe IV D de l OMS, activité 9/24, chronicité 6/12 " Majoration de la corticothérapie : mise sous Endoxan + Rituximab " Evolution vers l insuffisance rénale terminale et l hémodialyse.

5 Lupus et grossesse: les craintes Contre-indication du fait du risque de poussée lupique grave? Risque fœtal : retard de croissance, fausse couche, éclampsie Maladie thromboembolique si apl Risque de lupus néonatal si SSA

6 Un fort désir de grossesse Madame PM, née le 19/10/1970 a débuté une maladie lupique en 1993 par un tableau de polyarthrite avec mouvements anormaux rapportés à une chorée L évolution a été favorable sous Plaquenil 2cp/j, il n y a pas eu de traitement corticoïde. Depuis le lupus est en rémission. Les ANA étaient à 1/1280, mouchetée avec anti-ssa, le VDRL positif, présence d anticardiolipine IgG à 120 UI, présence d un LA, CH50 85%, Farr: 5U/L sous aspirine au long cours

7 Question 1 Elle vous interroge sur les possibilités d une grossesse, quelles informations lui apportez vous? a) La fertilité des femmes lupiques est comparable à celle de la population générale b) Il n existe une hypofertilité que s il y a eu des traitements immunosuppresseurs c) La prévalence de la stérilité primaire est similaire à celle du reste de la population générale d) Il existe une augmentation du risque de prématurité e) Il existe une augmentation du risque d éclampsie

8 Question 1 Elle vous interroge sur les possibilités d une grossesse, quelles informations lui apportez vous? a) La fertilité des femmes lupiques est comparable à celle de la population générale b) Il n existe une hypofertilité que s il y a eu des traitements immunosuppresseurs c) La prévalence de la stérilité primaire est similaire à celle du reste de la population générale d) Il existe une augmentation du risque de prématurité e) Il existe une augmentation du risque d éclampsie

9 Lupus et fertilité La fertilité des femmes lupiques est comparable à celle de la population générale (nombre moyen de grossesses = 2 à 2,4) Hypofertilité si poussée sévère de la maladie, si insuffisance rénale ou traitement immunosuppresseur La prévalence de la stérilité primaire est également similaire à celle du reste de la population (10 à 13 % versus 8 à 15 % dans la population générale)

10 Risque d aménorrhée après cyclophosphamide! Avant 32 ans, seulement 10 % d aménorrhée prolongée! Après 32 ans, il est difficile d éviter la survenue d une aménorrhée prolongée après endoxan IV (quasi 100 % après 40 ans)! 50 % des cas pour des doses de 8 g/m2! 90 % des cas pour des doses de 12 g/m2! Corticoïdes, azathioprine et méthotrexate ne sont pas responsables d infertilité Ioannidis JB. J Rheumatol 2002;29:2129

11 Risque d aménorrhée après traitement immunosuppressseur Flanc RS. Am J Kidney 2004; 43: 197

12 Quel espoir de grossesse après traitement par cyclophosphamide IV?! 84 femmes (56 lupus, 28 Wegener et autres vascularites systémiques) " Aménorrhée = 23/84, définitif dans 19 cas (âge moyen = 40 # 16,6 ans) " 6 grossesses pendant les cures de cyclophosphamide : 3 interruptions thérapeutiques, 1 perte, 2 grossesses normales " 16 grossesses survenues après traitement par cyclophosphamide : 2 interruptions pour malformation, 1 interruption pour poussée lupus, 3 pertes spontanées et 10 enfants normaux Après endoxan, 1 grossesse reste possible avec évolution favorable dans 2/3 des cas Le Thi Huong D. J Rheumatol 2002;29:2571

13 Préservation de la fonction ovarienne 31 femmes sous chlormadinone 2 mg/j, 21j/cycle 28 femmes sous placebo 6 cures de cyclophosphamide 0,5 à 1 g/m 2 sur 1 an Aménorrhée à 1 an chez 4 femmes du groupe 1 et 8 femmes du groupe 2 (p < 0,05) O Véra et coll. Arthritis Rheum 1999;42(suppl):S166

14 Préservation de la fonction ovarienne Application au lupus de l expérience acquise en hématocancérologie Mise au repos des ovaires par injections IM mensuelles de 3,75 mg de décapeptyl (agoniste de la LHRH) - 8 femmes ayant une connectivite traitée par agents alkylants (cyclophosphamide ou chlorambucil) - à 6 mois pas d insuffisance ovarienne précoce, pas aménorrhée versus 50 % des femmes dans un groupe contrôle sans décapeptyl) Blumenfeld et coll. Lupus 2000;9:1520-5

15 Un fort désir de grossesse Après 2 ans de tentative de mise en route d une grossesse, un bilan d infertilité primaire est réalisé sans cause retrouvée (apl?); lui proposez vous une FIV?

16 Fécondation in vitro, lupus et apl L induction de l ovulation va augmenter les taux d oestradiol circulant (1000 à 3000 pg/ml) Risque thrombotique par augmentation du taux de plaquettes, du taux de fibrinogène, du taux de facteur V et du Willebrand, diminution de l antithrombine III et diminution de l activité fibrinolytique Risque de poussée lupique Udoff et Branch. J Autoimmunity 2000;15:209 ; Guballa. Arthritis Rheum 2000;43:550

17 Un fort désir de grossesse 3 fécondations in vitro après stimulation ovarienne sont réalisées sous couverture HBPM, ce qui finalement permet de débuter une grossesse en Mars 2005

18 Question 2 Du fait de ce début de grossesse, quelles décisions thérapeutiques prenez-vous? a) Arrêt aspirine b) Arrêt du Plaquenil c) Réduction des doses de Plaquenil d) Mise sous HBPM e) Mise sous 10 mg de prednisone f) Pas de changement thérapeutique

19 Question 2 Du fait de ce début de grossesse, quelles décisions thérapeutiques prenez-vous? a) Arrêt aspirine b) Arrêt du Plaquenil c) Réduction des doses de Plaquenil d) Mise sous HBPM e) Mise sous 10 mg de prednisone f) Pas de changement thérapeutique

20 Question 2 Du fait de ce début de grossesse, quelles décisions thérapeutiques prenez-vous? a) Arrêt aspirine b) Arrêt du Plaquenil c) Réduction des doses de Plaquenil d) Mise sous HBPM e) Mise sous 10 mg de prednisone f) Pas de changement thérapeutique

21 FIV et lupus: en pratique Le lupus doit être contrôlé depuis au moins 12 mois Maintien de l hydroxychloroquine Prednisone à faibles doses à titre préventif des poussées lupiques Si SAPL, maintien de l HBPM à dose hypocoagulante toute la grossesse et au moins 6 semaines dans le post-partum Si apl asymptomatique, maintien de l HBPM pendant les 2 à 3 premiers mois de grossesse (?), relais ou poursuite de l aspirine seule jusqu au début de la 36 ème semaine (selon contexte parfois poursuite HBPM) D après Yinon Y. Reprod Biomed on line 2006;12:354

22 Risque de pertes foetales Le taux de pertes foetales est passé de 43 % des grossesses lupiques dans les années à 17 % dans les années , ce qui rejoint le taux des pertes foetales dans la population générale des Etats-Unis Clark CA, J Rheumatol 2005;32: 1709

23 Risque de pertes foetales Cependant le risque de faire 1 perte foetale passe à % si apl Erkan D. Artritis Rheum 2001; 44: 1466

24 Critères de classification du SAPL! Critères cliniques : 1) Thrombose vasculaire : Au moins un épisode de thrombose veineuse ou artérielle ou des petits vaisseaux dans n importe quel organe 2) Morbidité obstétricale : (a) Une ou plusieurs pertes foetales survenant à 10 semaines de grossesse ou au-delà, le foetus étant morphologiquement normal (b) Une ou plusieurs naissances prématurées d un nouveau-né morphologiquement normal avant la 37ème semaine de grossesse suite : (i) à une éclampsie ou (ii) insuffisance placentaire documentée, ou (c) 3 avortements spontanés ou plus survenant avant 10 semaines de grossesse après exclusion de toutes causes anatomiques ou hormonales maternelles et de toutes causes chromosomiques d origine parentale. Miyakis S et coll. J Thromb Haemostat 2005;3:1

25 Critères de classification du SAPL! Critères biologiques : 1) Présence d un lupus anticoagulant à au moins 2 déterminations espacées d au moins 12 semaines. 2) Présence d anticorps anticardiolipine (acl) de type IgG ou de type IgM dans le sérum ou dans le plasma à des titres intermédiaires ou élevés (c est-à-dire > 40 U GPL ou MPL, ou > 99ème percentile), à 2 occasions au moins espacées d au moins 12 semaines, utilisant une méthode ELISA standardisé. 3) Présence d anticorps anti-$2-gpi IgG ou IgM dans le sérum ou dans le plasma (à un titre > 99ème percentile), à au moins 2 occasions espacées d au moins 12 semaines, utilisant une méthode standardisé ELISA. Miyakis S et coll. J Thromb Haemostat 2005;3:1

26 SAPL obstétrical et lupus! Parmi les femmes qui ont eu des fausses couches à répétition, 15% ont de apl! Si acl à taux faibles: relation probable si la perte survient au 2 ème trimestre, si vasculopathie thrombotique avec infarctus placentaires! Si 1 perte et apl, 10% de chances de mener une autre grossesse à terme si pas de traitement, 40% si aspirine, 80% si aspirine et HBPM Kutteh WH. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 1584 Rai R. Brit Med 1997; 314: 253

27 SAPL obstétrical et lupus! L association HBPM et aspirine faibles doses est supérieure à l aspirine seule chez les patients ayant un SAPL obstétrical (Rai R. Br Med J 1997;314:253)! Pas de supériorité de cette association dans une autre étude randomisée concernant aussi des femmes aux antécédents d avortements précoces à répétition (Farquharson RG. Obstet Gynecol 2002:100:408) " Aspirine + HBPM plus volontiers associés chez les femmes ayant un SAPL obstétrical avec perte fœtale tardive " Aspirine seule possible si perte fœtale précoce " l HBPM est maintenue jusqu à 6 semaines après l accouchement Pas de corticoïdes sauf pour le lupus associé si nécessaire D après Ruiz-Irastorza G. Ann NY Acad Sci 2005;1051:606

28 SAPL obstétrical et lupus Situation clinique Grossesse Période de post-partum Femme ayant un antécédent de thrombose Femme ayant des anticorps antiphospholipides mais n ayant pas d antécédent de perte fœtale ou thromboembolique Femme ayant un titre modéré d anticorps anticardiolipine, d anticorps anti-$2-gpi ou un lupus anticoagulant et ayant fait 2 à 3 (ou plus) pertes fœtales au 1 er trimestre ou 1 ou plus mort fœtale ou 1 ou plus prématurité liée à une insuffisance placentaire Héparine non fractionnée ou HBPM à dose hypocoagulante Aspirine à faible dose Aspirine faible dose ET héparine non fractionnée ou HBPM à dose prophylactique Relais par AVK Aspirine à faible dose Poursuivre l héparine non fractionnée ou les HBPM durant 6 semaines dans le post-partum. Poursuivre l aspirine au long cours. Pétri M. Rheum Dis Clin North Am 2006;32: 591

29 IgIV et SAPL obstétrical! 40 femmes aux ATCD d avortements à répétition (au moins 3), anticorps anticardiolipine (n = 40) à titre persistant (> 40 UGPL) ou lupus anticoagulant (n = 27)! Randomisation pour recevoir IgIV 400 mg/kg/j, 2 jours de suite, chaque mois ou HBPM 5700 U/j + aspirine 75 mg Triolo G. Arthritis Rheum 2003;48:728

30 IgIV et SAPL obstétrical " L association HBPM et aspirine constitue le traitement de référence des formes obstétricales du syndrome des antiphospholipides caractérisé par des avortements à répétition Triolo G. Arthritis Rheum 2003;48:728

31 Grossesse et aspirine! Médicament le plus consommé au cours de la grossesse; pas d effet tératogène démontré - Effets maternels: anémie, hémorragies du post-partum! A faibles doses ( mg /j ) : Inhibition de la cyclo-oxygénase maternelle mais pas fœtale! A fortes doses (> 325 mg /j) - Hémorragies - Fermeture prématurée du canal artériel - Prolongation de la gestation et du travail par inhibition de synthèse des prostaglandines - Retard de croissance

32 Grossesse et AVK Haut risque de malformation entre la 6ème et la 12ème semaine de grossesse - Hypoplasie nasale - Anomalie de la matrice cartilagineuse «Warfarin syndrom» 6 à 30 % des fœtus exposés Autres anomalies : - Atteintes oculaires - Hypoplasie des extrémités - Retard mental - Scoliose - Surdité Après le premier trimestre : - risque de lésions cérébrales avec retard mental - RCIU - risque d hémorragies foetales et néo-natales

33 Grossesse et HBPM! Pas d effet tératogène expérimental! Ne passe pas la barrière placentaire! Autorisée pendant l allaitement! HBPM avec mention pour la grossesse - enoxaparine (Lovenox ): - dalteparine (Fragmine ) - nadroparine sodique (Fraxiparine )! Mention Vidal: «par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser l HBPM à dose préventive pendant le 1er trimestre et à dose curative pendant toute la grossesse» Sanson BJ. Thromb Haemost 1999;81: Deruelle P. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006;127: 73-8

34 SAPL et grossesse: en pratique! SAPL obstétricale avéré: aspirine 80 à 100 mg dès le diagnostic de grossesse confirmé voire mise en route avant le début de la grossesse + HBPM iso dès la confirmation du diagnostic de grossesse: permet d obtenir un enfant vivant dans plus de 80% des cas! SAPL non obstétrical: arrêt des AVK avant 6sa et HBPM hypo, surveiller l activité anti-xa! Intérêt d une prophylaxie de l ostéoporose : calcium 1000 mg/jour et vitamine D 400 à 800 UI/jour! l aspirine est en général arrêtée au début de la 36 ème semaine ; l HBPM est maintenue jusqu à 6 semaines après l accouchement! Pas de corticoïde sauf pour le lupus si nécessaire

35 SAPL et grossesse: en pratique! Le risque de pré-éclampsie chez une femme avec SAPL est de 9,7 suivi tous les mois, doppler des artères utérines dès la 22 semaines d aménorrhée, doppler des artères ombilicales à partir de la 26 ème semaine d aménorrhée

36 Intérêt du Doppler utéroplacentaire Présence d une incisure protodiastolique (ou notch) en écho-doppler des artères utérines à 22 semaines d aménorrhée, élément prédictif du risque de prééclampsie Carbillon L et coll. Rev Méd Interne 2006 ;27 :111-6

37 Intérêt du Doppler utéroplacentaire Le Thi Huong D et coll. Rheumatology 2006;45:332-8

38 Question 3 La grossesse se déroule sans problème jusqu à la 32 ème semaine où apparaît un tableau de protéinurie avec hypertension artérielle. Quels sont les arguments plutôt en faveur d une prééclampsie que d une poussée rénale du lupus? a) Installation brutale du tableau b) Diminution du CH50 c) Elévation des transaminases d) Augmentation du test de Farr e) Poussée de polyarthrite associée

39 Question 3 La grossesse se déroule sans problème jusqu à la 32 ème semaine où apparaît un tableau de protéinurie avec hypertension artérielle. Quels sont les arguments plutôt en faveur d une prééclampsie que d une poussée rénale du lupus? a) Installation brutale du tableau b) Diminution du CH50 c) Elévation des transaminases d) Augmentation du test de Farr e) Poussée de polyarthrite associée

40 Poussée lupique ou prééclampsie? Début Atteinte rénale lupique Prééclampsie Protéinurie Progressive ou brutale Brutale Variable Hématurie fréquente Variable Hématurie rare Elévation de la créatinine Possible Possible Uricémie Oui Oui HTA Oui Oui Oedèmes Possible Oui Thrombopénie Possible Non (sauf HELLP) Atteinte cutanée ou articulaire Oui Non CH50 Diminué Parfois diminué Transaminases Normales Elevées (HELLP) Anti-DNA natifs Elevés Stables Corticothérapie Oui Non Azathioprine Oui Non Accouchement provoqué Non souhaitable Urgent

41 SAPL: une cause de HELLP syndrome! 63 HELLP/15798 naissances au cours d une période de 42 mois! 9 HELLP/63 avec apl, 7 enfants vivants, 2/9 femmes ont des apl persistants Queyrel V. Rev Med Interne 2003;24:158

42 SAPL: une cause de HELLP syndrome

43 Grossesse SAPL et syndrome catastrophique " Analogie avec le HELLP syndrome : thrombose placentaire, microangiopathie thrombotique utérine, thrombose veineuse pelvienne Gomez-Puerta JA. Autoimmun Rev 2006;6:85

44 Devenir des enfants de mères SAPL! Des cas de thrombose néonatale ont été rapportés, notamment cérébrale, exceptionnels cas de syndrome de West avec hémiparésie Tincani A. Autoimmunity Rev 2005;4:423

45 Devenir des enfants de mères SAPL! Peu de données à long terme du devenir des enfants nés de femmes SAPL Observatoire National (Mme BOFFA)! Quelques cas rapportés de difficultés d apprentissage mais intelligence normale Tincani A. Autoimmunity Rev 2005;4:423

46 Influence du lupus sur la grossesse Quel que soit l état d évolutivité du lupus, on constate au cours de la grossesse Une augmentation du taux de rupture prématurée des membranes (36 % versus 18 %) Une augmentation du taux de césariennes (48 % versus 21 % chez les contrôles)

47 Risque de prématurité! Varie dans la littérature entre 19 et 49 % (versus 7 % dans la population générale)! Facteur de risque à partir de 72 grossesses lupiques (prématurité dans 28 cas = 38,9 %) : - Corticoïdes % 10 mg/24 h : 50 % versus 22,2 % (p=0,028) - Risque plus important si dose plus élevée - Augmentation de la prévalence des acl IgG (55,5 % versus 19,4 %, p = 0,023) Clark CA. J Rheumatol 2003;30:2127

48 Risque de prématurité & Méta-analyse : 800 grossesses lupiques : - Enfant vivant : 80,9 % - Prématurité : 33,4 % - Rupture prématurée des Mb : 7,5 % - RCIU : 9,4 %! 5 études sur 10 retrouvent une corrélation entre le risque de prématurité et l activité de la maladie,! 4/9 une relation entre l utilisation de corticoïdes et risque de prématurité,! 3/10 entre antiphospholipides et risque de prématurité Clark CA. J Rheumatol 2003;30:2127

49 Risque de prématurité Hypotrophie foetale Liée à la prématurité 30 % des enfants de femmes lupiques sont hypotrophes Le Thi Huong. Rev Med Interne 1994;15:305-17

50 Influence de la grossesse sur lupus! La période de survenue de la poussée est classiquement le 2ème et le 3ème trimestre! 1 fois/5 la poussée survient dans les 3 mois postpartum La fréquence des poussées est directement liée à l état d évolutivité du lupus maternel en début de grossesse

51 Influence de la grossesse sur lupus Série Nb % poussées si % poussées si grossesses lupus inactif lupus actif Estes Tozman Hayslett Jungers Mintz Urowitz Le Thi Huong Total

52 Influence de la grossesse sur lupus Série Nb % poussées si % poussées si grossesses lupus inactif lupus actif Estes Tozman Hayslett Jungers Mintz Urowitz Le Thi Huong Total

53 Influence de la grossesse sur lupus! La difficulté de définir la notion de poussée lupique explique la divergence des résultats rapportés dans la littérature! Certains assimilent thrombopénie, protéinurie, HTA à une poussée lupique ; d autres rattachent ces symptômes à une prééclampsie

54 Influence de la grossesse sur lupus! Le taux de poussées lupiques est de : noire Contre - 1,85/personne/année de grossesse chez la femme - 1,54/personne/année de grossesse chez la caucasienne - 0,64/personne/année chez les mêmes femmes hors grossesse (la poussée étant définie par l augmentation d au moins 3 points de l indice d évolutivité SLEDAI) M. Pétri, J Hopkins. Hospital 1991

55 Influence de la grossesse sur lupus grossesse lupique avec néphropathie Grossesses planifiées Grossesses non planifiées Nombre 20 5 Terme 5 (25 %) 0 Avortement 2 (10 %) 2 (40 %) Prééclampsie 3 (15 %) 1 (20 %) Décès néonatal 1 (5 %) 1 (20 %) Décès maternel 0 1 (20 %) Le Thi Huong. Rev Med Interne 1998;19:75S

56 Influence de la grossesse sur lupus grossesse lupique avec néphropathie 32 grossesses chez 22 femmes 25 grossesses planifiées, 7 non planifiées 3 classe II, 6 classe III, 14 classe IV, 8 classe V, 1 glomérulosclérose & 5 poussées lupiques (16 %), 4 poussées rénales (13 %), 1 aggravation de la fonction rénale (3 %), 1 décès maternel (3 %) & 1 décès foetomaternel, 5 pertes embryonnaires, 2 morts fœtales, 18 enfants prématurés, 6 enfants nés à terme En conclusion : rare aggravation de la fonction rénale si créatinine < 100 'mol/l Le Thi Huong et coll. Ann Rheum Dis 2001;60:599

57 Grossesse et antécédent d atteinte rénale de classe III ou IV! Aggravation de la fonction rénale dans 2 à 75 % des cas! Dépend du taux de créatinine initial Niveau d altération de la fct rénale Créatininémie 'mol/l légère modérée sévère < > 220 Perte fct rénale 2% 40% 65% 75% Aggrav post partum - 20% 50% 60% RCIU - 30% 30% 60% Prématurité - 55% 55% 70% Enfant vivant 85%-95% 60%-99% 20-30% Germain S. Lupus 2006;15:148

58 Facteurs prédictifs de poussées lupiques au cours de la grossesse! Score SLEDAI > 5 avant la grossesse! ATCD d au moins 3 poussées avant la grossesse! Elévation du titre des anticorps anti-dna natifs! Protéinurie >1g/24h! Arrêt des APS Molad Y. Lupus 2005;14:145; Cortes-Hernandez J. Rheumatology 2002; 41: 643

59 Absence d anomalie fœtale pour des doses ne dépassant pas 6,5 mg/kg/j Allaitement possible, doses ingérées: 0,06 à 0,2 mg/kg L hydroxychloroquine semble préférable à la chloroquine dont les concentrations tissulaires notamment rétiniennes sont supérieures chez l animal Action antiagrégante plaquettaire intéressante si apl Rev Med Interne 2005; 26: 467

60 Hydroxychloroquine et grossesse Clowse ME. Arthritis Rheum 2006; 54: 3640

61 Hydroxychloroquine et grossesse Clowse ME. Arthritis Rheum 2006; 54: 3640

62 Hydroxychloroquine et grossesse Clowse ME. Arthritis Rheum 2006; 54: 3640

63 Hydroxychloroquine et grossesse Clowse ME. Arthritis Rheum 2006; 54: 3640

64 Hydroxychloroquine et grossesse & hydroxychloroquine non toxique et bénéfique pour le lupus & pour observer des petites différences il faudrait 400 patientes/bras Clowse ME. Arthritis Rheum 2006; 54: 3640

65 Anti-SSA/SSB: BAV et cardiomyopathie! Les anticorps anti-saa 52 kd se fixent sur un épitope spécifique (p200) de la protéine 52 kd dans les cellules des voies de conduction cardiaque fœtale provoquant une augmentation de la charge intracellulaire en calcium! Les cellules perdent leur contractilité, subissent un phénomène apoptotique altérant les voies de conduction et aboutissant au BAV! Les autopsies faites d enfants morts in utero montrent des lésions myocardiques avec apoptose des cellules des voies de conduction, dépôts d IgG dans les cellules apoptotiques, présence de macrophages et d infiltrats gigantocellulaires dans le septum et les régions sousendomyocardiques Salmonsson S. J Exp Med 2005;201:11

66 Anti-SSA/SSB: BAV et cardiomyopathie Passage de la barrière placentaire des anticorps dès la 12 ème semaine d aménorrhée Possible myocardite Atteinte des voies de conduction auriculo-ventriculaire par action directe des anticorps, mise en place des voies de conduction entre la 16 ème et la 24 ème semaine Risque de BAV congénital < 5 % (vraisemblablement autour de 2 %) Si antécédents de grossesse avec BAV, risque de récidive = 18 % risque d éruption néonatale = 9 %

67 Anti-SSA/SSB: BAV et cardiomyopathie Diagnostic Femmes anti-ro ayant eu 1 enfant avec BAV complet (%) Lupus systémique 3 (16) Syndrome de Sjögren 9 (47) Connectivites diverses* 0 Absence de connectivite ou critères incomplets 7 (37) Total 19 (100) *MCTD, polymyosites, PR, SAPL, sclérodermie Gordon et coll. J Rheumatol 2001;28:366-9

68 Anti-SSA/SSB: BAV et cardiomyopathie Surveillance écho-doppler sa tous les 8j si ATCD BAV sinon tous les 15j puis tous les 15j jusque la naissance; ECG à la naissance

69 Anti-SSA/SSB: BAV et cardiomyopathie

70 BAVcongénital: traitement BAV complet depuis plus de 2 semaines : surveillance de la tolérance cardiocirculatoire fœtale ; pas de traitement ; pacemaker à la naissance BAV 3ème degré récent ou BAV 2ème degré : Célestène 4 à 8mg/j, à arrêter si pas de modification après quelques semaines BAV + myocardite et/ou hydrops foetalis : Célestène 4 à 8mg/j, à arrêter si pas de modification après quelques semaines ATCD d hydrops foetalis multiples : plasmaphérèses après échec du Célestène place des IGIV?

71 BAVcongénital: traitement Prévoir le pace maker avant la naissance!

72 Lupus néonatal! Photosensibilité, rash annulaire ou polycyclique dans les 3 premiers mois de vie! Elévation des enzymes hépatiques, cholestase voire défaillance hépatique! Thrombopénie, pancytopénie! lié à la présence d anti-ssa/ssb Guérison complète mais avec parfois des cicatrices atrophiques ou des télangiectasies

73 Lupus et estrogènes

74 Lupus et estrogènes! 2 études randomisées : Petri M. N Engl J Med 2005;353:2550! 183 et 162 femmes et Sanchez-Guerrero J. N Engl J Med 2005;353:2539 " Pas de différence intergroupe à 12 mois des poussées légères à modérées, des événements thrombotiques " Pas de différence en termes de score d activité SLEDAI

75 Lupus et estrogènes! Etude randomisée, 183 femmes non ménopausées, 76 % de lupus inactif, 24 % de lupus stable! Etaient exclus tous les patients ayant un taux modéré ou élevé d acl (> 40 UGPL ou UMPL) ou ayant un LA ou des ATCD de TVP! Randomisation : pilule triphasique (n = 91) ou placebo (n = 92) Pétri M et coll. N Engl J Med 2005;353:2550

76 Lupus et estrogènes & Poussées lupiques sévères 7/91 femmes recevant la pilule estroprogestative (7,7 %) et 7/92 femmes sous placebo (7,6 %) & Nombre de poussées sévères durant la période de 12 mois de suivi similaire dans les deux groupes: 0,084 dans le groupe pilule et 0,087 dans le groupe placebo & Poussées mineures ou modérées : 1,4 poussées par patient-années dans le groupe pilule et 1,44 dans le groupe placebo (RR = 0,98, p = 0,86) & Thrombose : 1 TVP et 1 thrombose de greffon dans le groupe pilule, 1 TVP, 1 thrombose superficielle et 1 thrombose oculaire dans le groupe placebo Pétri M et coll. N Engl J Med 2005;353:2550

77 Bénéfices de la pilule OP dans le lupus?! les grossesses et les conceptions programmées durant les périodes de rémission ont un meilleur pronostic! les patients ayant une activité sévère de la malade et recevant des médicaments potentiellement tératogènes doivent avoir une méthode contraceptive très efficace! les estroprogestatifs préservent la fonction ovarienne et pourraient limiter le risque d infertilité en cas d utilisation du cyclophosphamide! les estroprogestatifs réduisent la perte osseuse et le risque d ostéoporose augmenté en cas de prise de corticoïdes Pétri M et coll. N Engl J Med 2005;353:2550 Bermas BL. N Engl J Med 2005;353:2602

78 Lupus et estrogènes Les estrogènes sont possibles dans le lupus systémique! En l absence de signe d activité de la maladie! En l absence d ac antiphospholipides et anticofacteur! En l absence d ATCD TE! A utiliser avec grande prudence

79 Lupus et grossesse: les messages à ramener à la maison! Evaluation clinique et biologique complète : activité de la maladie, fonction rénale, protéinurie, pression artérielle, recherche de comorbidité, recherche d anticorps anti- SSA, recherche d antiphospholipides et d anticofacteurs! Peut être envisagé si rémission d au moins 6 mois! Possible en l absence de traitement immunosuppresseur et si les doses de corticoïdes sont faibles à modérées (inf 20mg), fonction rénale normale, protéinurie inf 1g/24h, TA équilibrée! Au cours de la grossesse, surveillance régulière de l activité de la maladie du titre des anti-dna et du CH50 en plus de la bandelette urinaire et de l uricémie D après Molad Y. Curr Opin Obstet Gynecol 2006;18:613

80 Lupus et grossesse: les messages à ramener à la maison! Maintenir l hydroxychloroquine! Aspirine 100 mg si apl! Si apl et antécédents thrombotiques ou de perte fœtale : HBPM et aspirine à faible dose (D-Dimères?)! Monitoring fœtal régulier et écho-doppler répété (14-26 sa si SSA, artères utérines: 22 sa, artères ombilicales: 26 sa)! En cas de poussées, augmenter les corticoïdes ; en cas d atteinte rénale, discuter azathioprine D après Molad Y. Curr Opin Obstet Gynecol 2006;18:613

81 Un fort désir de grossesse Lucie 32 sa, 2850g