Comment optimiser le traitement de l hépatite chronique virale C? CAS CLINIQUES. Denis OUZAN Olivier NOUEL

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1 Comment optimiser le traitement de l hépatite chronique virale C? CAS CLINIQUES Denis OUZAN Olivier NOUEL

2 Journées Francophones d Hépato-gastroentérologie et d Oncologie Digestive 2011 Conflits d intérêts Le Docteur Denis OUZAN déclare ne pas être en situation de conflits d intérêts

3 Journées Francophones d Hépato-gastroentérologie et d Oncologie Digestive 2011 Denis OUZAN Olivier NOUEL Comment optimiser le traitement de l hépatite C? Objectifs pédagogiques : Connaître les facteurs prédictifs de réponse au traitement Savoir adapter la durée de traitement en fonction de ces facteurs Savoir ce que l on peut attendre d un accompagnement «personnalisé»

4 Cas n 1 : Mr. B Patrick : 58 ans, 59 kg Consulte en 2005 pour la découverte fortuite d un anti VHC + ALT 8 N, GGT 10 N Plaquettes : /mm³ Génotype 3 ARN : UI/ml (7,52 log) Alcool : 80 g/j arrêt depuis 6 mois

5 Infiltrat lymphoplasmoçytaire PBF mm/ 12 EP A2F4 Poly neutro Mallory Councilman Sidérose C. Sattonnet

6 Evaluation de la fibrose (2005) Fibrotest F : 0,92 : F4 Fibroscan 10 mesures KPa : 36,4 IQR : 3,0 TdR : 100 %

7 Examens complémentaires (2005) Echographie : foie à contours bosselés homogène Gastroscopie : absence de VO

8 IFNPeg + RBV 800 mg/j J0 ARN : 7, 52 Log S4 (5 ème injection) ARN : 215 UI/ml S12 ARN : < 43 UI/ml

9 Quelle durée totale de traitement proposeriez-vous chez ce patient cirrhotique de génotype 3, dont l' ARN devient indétectable entre S4 et S12? sem sem

10 La durée du traitement a été 48 semaines J0 S4 : (5 eme inj ) S12 S48 ARN : UI/ml ARN : 215 UI/ml ARN < 43 UI/ml Fin du traitement

11 Une meilleure connaissance des profils de réponse virologique sous traitement Décroissance de ARN VHC (UI/mL) >2 log 10 ARN VHC (<50 UI/mL) 0 RVR = ARN VHC négatif à S4 RVPc = ARN VHC négatif à S12 (1ère fois) RVPp = diminution de 2log à S12 sans négativation de l ARN Fin de ttt RVS semaines 72 Adapté de Bekkering F et al. Hepatology Buti M et al. Hepatology, 2002.

12 PROPHESYS : PEG-IFNα-2a + RBV % de patients ayant une réponse précoce % RVR/RVPc /32 53 N= / / / G1 G4 G2 G3 Une majorité de patients de Génotype 2,3 «guérissables» avec la bithérapie AASLD 2010 Nelson D, USA abstract 1002 actualisé

13 Schéma de l étude ACCELERATE Shiffman, NEJM 2007 N = G 2/3 R IFN-Peg alfa-2a (180 µg/semaine) plus RBV (800 mg/jour) Suivi IFN-Peg alfa-2a (180 µg/semaine) plus RBV (800 mg/jour) Suivi Semaines R Randomisation entre 16 ou 24 semaines de traitement

14 Impact de la RVR sur la Réponse soutenue dans l étude ACCELERATE 65 % des patients ont une RVR % 16 sem 24 sem 85 % SVR (%) % 45 % 20 0 RVR = ARN du VHC < 50 UI/ml n = 489 n = 470 n = 220 n = 247 RVR Pas de RVR Shiffman M, et al. N Engl J Med 2007; 357: 124

15 RVS en fonction de l existence d une cirrhose chez les maladies qui n ont pas de RVR 100 Non Oui 80 RVS (%) ,2 % 51,7 % 27,8 % ,9 % n = 146 n =74 n = 174 n = semaines 24 semaines Non-RVR ; ITT population Shiffman M, et al. AASLD 2007

16 Génotypes 2 ou 3, Faut il traiter plus longtemps en absence de réponse virologique rapide*? RVS 100 Rechute % 65% 67% 76% % 24% 13% 4% 0 PegIFN alfa 2a RBV semaines PegIFN alfa 2a RBV semaines PegIFN alfa 2a RBV semaines PegIFN alfa 2a RBV semaines *ARN-VHC > 50 IU/mL à S4 Fried MW et al. N Engl J Med. 2002;347: Hadziyannis SJ et al. Ann Intern Med. 2004;140: Willems B et al. EASL2007 Abstract 8.

17 Algorithme de traitement Génotypes 2 ou 3 PEG-IFN + RBV Charge virale S4 (RVR+) (RVR-) 24 semaines 48 semaines

18 Après traitement, quand faites vous une recherche de l ARN du VHC? 1. S4, S12, S24 2. S12, S24 3. S24

19 Martinot-Peignoux et al, Hepatology 2010 Après traitement, prédiction précoce de la réponse 573 patients traités par PEG-IFN + RBV Evaluation ARN-VHC à S12 et S24 post-traitement (Seuil 10U (TMA)) Prédire la guérison dès S12 post-traitement S12 post-traitement 71% (408/573) VPP : 99,7% S24 post-traitement 71% (409/573) Prédire la rechute dès S4 J0 S4 pt S12 pt S24 pt Taux moyen d ARN-VHC (Log 10 UI/ml) 5.4± ± ± ±0.5

20 un mois après la fin du traitement ARN du VHC : UI/ml

21 Chez ce patient motivé, F4, proposeriez-vous d emblée un nouveau traitement? 1. OUI 2. NON

22 Si oui : quelle durée totale de retraitement proposeriez-vous? sem sem

23 Le patient est retraité 72 semaines : PegIFN + RBV 800 mg J0 S4 S12 S 72 ARN : UI/ml ARN : UI/ml ARN < 43 UI/ml Fin du traitement

24 1 et 3 mois après le second traitement Avril 08 ARN du VHC < 43 MU/ml Juin 08 ARN du VHC < MU/ml Juin 08 Apparition de 4 nodules hépatique mesurés à 10,15, 25 et 27 mm

25 Algorithme de traitement du CHC Gastroenterology May 2008 vol

26 Suite thérapeutique Juillet ere séance de chimioembolisation Inscription sur liste de T HO Septembre 2008 Reprise du traitement antiviral Janvier 2009 : après 4mois de traitement THO Absence de rechute

27 Traitement antiviral avant transplantation hépatique pour cirrhose viral C 12/15 patients ARN du VHC <0 avant THO le restent après (Everson et al Hepatology 2005) 9/12 patients ARN du VHC <0 avant THO le restent après (Forns et al J of Hepatol 2003)

28 Suivi après transplantation Janvier 2009 THO Janvier 2011 ARN du VHC < 43 UI/ml Fibroscan : 4.7 Kpa Foie homogène

29 Conclusion Une virémie indétectable est obtenue chez la plupart des malades de génotype 2,3 qui de ce fait sont guérissables par le traitement standard. La durée du traitement doit être adaptée au degré de fibrose et au délai de disparition de l ARN viral.

30 Cas N 2 : A. Irina : 48 ans, 68 kg Consulte en 2007 pour la découverte fortuite d un anti VHC + ALT 3 N, GGT 5 N ARN : UI/ml (6,52 log) Génotype 1a PBF : A2F2

31 Peg-IFN + RBV 1000 mg/j J0 ARN : 6, 52 Log S4 (5 ème injection) ARN : 1330 UI/ml S12 ARN : < 43 UI/ml Hg : 13 g/l (J0) 10.5 (S12)

32 Quelle durée totale de traitement proposeriez-vous chez ce patient de génotype 1, dont l' ARN devient indétectable entre S4 et S12? sem sem

33 La durée du traitement a été 48 semaines J0 S4 : (5 eme inj ) S12 S48 ARN : UI/ml ARN : 215 UI/ml ARN < 43 UI/ml Fin du traitement

34 Etude IDEAL: (3070 patients G1 naïfs) proportions de patients ayant une PCR négative % PCR neg Bithérapie pégylée MC Hutchison et al NEJM 2009, 361, 24 37

35 IDEAL Study Importance of Regimen Adherence Peg2b 1.5/R Peg2b 1.0/R Peg2a/R 80/80/80 * 70% (319/456) 74% (327/442) 61% (324/528) Non 80/80/80 16% (87/563) 10% (59/574) 20% (99/507) *80% PEG-IFN/ 80% Ribavirin/ 80% Duration. *McHutchison JG et al. Gastroenterology. 2002;123: Data on File, Schering-Plough Corporation.

36 Etude IDEAL :Effets Indésirables Peg2b 1.5/R (n = 1019) Peg2b 1.0/R (n = 1016) Peg2a/R (n = 1035) EI Graves 9% 9% 12% Arrêts de traitement pour EI Graves 13% 10% 13% Réduction de dose pour EI 43 % 33% 43% Paramètres Hématolog. Hémoglobine < 10 (g/dl) Neutrophiles <0.5 (10 9 /L) 30% 3% 25% 2% 30% 6% MC Hutchison et al NEJM 2009, 361, 24 37

37 Comment améliorer l observance? Côté patient Motivation du patient Information du patient Suivi du patient Gestion des effets secondaires Education thérapeutique WHO. Adherence to long-term therapies, Evidence for action, , Geneva, World Health Organization, 2003.

38 Taux de RVS selon que les patients ont béneficié ou non d une éducation thérapeutique PEGOBS n =125 Tout genotype Larrey et al GCB 2007;31,CAS2 CHEOBS n=641 Genotype 3 Cacoub et al WJGastroenterol 2008 ;14: ANGH n=430 Tout genotype Renou et al Hepatology 2009;50,901A

39 Anémie associée à RVS (Essai IDEAL) 100 PegIFN α2b 1,5 + RBV PegIFN α2b 1,0 + RBV 100 < 3 g/dl 3 g/dl 80 PegIFN α2a RBV 80 p=0,0001 % RVS ,8 61,6 29,9 43, Pas d anémie Anémie/pas d EPO Anémie/EPO Relation entre Anémie et RVS 0 Fin de traitement RVS Diminution de l Hb et RVS La variation de [Hb] possible marqueur PK de l exposition à RBV MC Hutchison et al NEJM 2009, 361, 24 37

40 EPO Hors AMM Ordonnance spécifique, dispensé en officine de ville Hémoglobine < 10 g/dl Néorecormon UI / semaine Suivi de sécurité : risque de thrombose stimulation de prolifération tumorale Surveillance NFS : arrêt si Hb > 12 g/ Recommandations de l AFSSAPS PTT spécifique à l hôpital

41 Genotype 1: Doses cumulées de ribavirine et RVS SVR rate (%) p = 0, n = % 80 <97 % 60 <80 % < 60 % Total Reddy KR et al Clin Gastroenterol and Hépatol 2007; 5:124-29

42 Genotype 1: Doses cumulées de ribavirine et RVS Analyse retrospective de 3 essais de PegIFN alfa-2a/rbv 100 RVS Rechute Patients (%) P = > > Doses cumulées de RBV > 97 Reddy KR, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:

43 Relation concentration Ribavirine - Efficacité Réponse virologique rapide (S4) et concentration sérique de ribavirine à S4 Chute ARN-VHC (logui/ml) -0,5 RVS NR -1-1,5-2 [ribavirine] g/l 2.28 (n=11) 1.9 (n = 20) -2,5-3 -3,5-4 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 Ribavirin (mg/l) r = 0.05 p = Maynard et al., Antiviral ther 2009

44 Traitement sur Mesure Génotype 1 Charge virale initiale faible Réponse Virologique Rapide Absence de cirrhose 0 24S 48S 72S Durée du traitement

45 Traitement sur Mesure Génotype 1 Charge virale initiale faible Réponse Virologique Rapide ARN-VHC indétectable à S S Durée du traitement 48S 72S

46 Traitement sur Mesure Génotype 1 Charge virale initiale faible Réponse Virologique Rapide ARN-VHC indétectable à S12 Réponse Virologique Lente ARN-VHC indétectable entre S12 et S Semaines 48 Semaines 72 Semaines Durée du traitement

47 1 et 3 mois après le traitement 1 mois 3mois ARN du VHC < 43 MU/ml ARN du VHC < MU/ml

48 Taux de rechute en fonction de la cinétique virale précoce chez les malades de génotype pts de génotype 1 traités par Peg-IFNα + ribavirine 48s S4 S12 S24 N (%) Rechutes (%) ARN/neg 33 (13) 10 ARN/neg 113 (43) 28 ARN/neg 54 (20) 55 ARN/pos 63 (24) - * Seuil 50UI/ml. Ferenci P et al, J Hepatol 2005,43:425-33

49 Génotype 1 : Optimisation de la durée du traitement RVS (%) % 24 sem 77% 70% PEGIFN+RBV n= sem 72% 72 sem 64% 38% 48 sem Variable 0 1 ère négativité de l ARN-VHC S4 S8 S12 AASLD 2009 Scheizer et al, Autriche, Abstract 34 actualisé Mangia et al, Hepatology 2008

50 Traitement sur Mesure Réponse Lente : 72 semaines font mieux? 48 semaines 70 64% 72 semaines 60 53% 54% Malades RVS % % 44% 38% 38% 43% 48% 20 18% 10 0 PEG-α2a 180 PEG-α2a 180 PEG-α2b 1,5 PEG-α2a 180 PEG-α2b 1,5 RBV RBV 800 2,RVR- RBV RBV RBV Berg T et al, Gastroenterology2006; 2 Sanchez-Tapias J et al, Gastroenterology 2006; 3 Pearlman BL et al, Hepatology 2007; 4 5

51 Traitement sur Mesure Génotype 1 ARN-VHC indétectable à S4 ARN-VHC indétectable à S12 (1 ère fois) Réponse Virologique Lente ARN-VHC indétectable entre S12 et S Semaines 72 Semaines 96 Semaines Durée du traitement

52 Chez cette patient motivé, F2, proposeriez-vous d emblée un nouveau traitement? 1. OUI 2. NON

53 Si oui : quelle durée totale de retraitement proposeriez-vous? sem sem

54 Durée du traitement La patiente a été retraitée 72 semaines

55 1 et 3 et 6 mois après le second traitement de 72 semaines. 1 mois 3 mois 6 mois ARN du VHC < 43 MU/ml ARN du VHC < 43 MU/ml ARN du VHC < 43 MU/ml

56 Nouveaux traitements : 48 molécules! Combinaisons d AVD Préclinique Inhibiteurs de polymérase Nuc Vertex Gilead Roche BMS Phase I Phase II BI Japan Tobacco RO622 (Roche) Medivir/Tibotec Autres MSD Nitazoxanide (Romark) INF lambda (Zymogen/NovoNordisk) Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis) IMO2/25 Inhib. de la capsase (Gilead) Taribavirin (Valeant) Phase III Enregistré R7128 (Roche/Pharmasset) PSI-7977 (Pharmasset) Filibuvir (PFE) IDX-184 (Idenix) GL59393 (GSK) PSI93-8 (Pharmasset) Biocryst BMS (nuc ou non-nuc) (BMS) INX189 (Inhibitex) Idenix GSK Inhibiteurs NS5A Presidio AZ07259 NSSA (AZN) Enanta Vertex BMS NSSA (BMS) BMS NSSA (BMS) TMC-435 (J&J/Tibotec) GS9256 (Gilead) Vaniprévir MK7009 (MSD) MK5172 (MSD) Bocéprévir (MSD) Télaprévir (J&J/Vertex) ITMN-191/R7227 (Roche/Intermune) ABT450 (ABT) BM (BMS) B/ (BI) ANA598 (Anadys) ACH1625 (Achillion) GS9190 (Gilead) B/ (BI) VX222 (Vertex) ABT333 ABT072 (ABT) IOX375 (Idenix/NVS) Inhibiteurs de polymérase non Nuc Inhibiteurs de protéase

57 Antiprotéases de 1ère génération : Malades génotype 1 en échec Telaprevir + Peg-IFN + RBV Télaprevir Peg-IFN + RBV Semaines RVS : Rechuteurs : 86% Répondeurs partiels : 57% Répondeurs nuls : 31% PR lead-in BOC + PR S8-S24 RVR Oui Non Bocéprevir* Boceprevir + Peg-IFN + RBV Boceprevir + Peg-IFN + RBV RVS : Rechuteurs : 69% Répondeurs partiels : 40 % Semaines * Résultats uniquement chez les rechuteurs et répondeurs partiels Press release, 7 September 2010 Bacon R, et al. AASLD 2010

58 Telaprevir + Peg-IFN + RBV Antiprotéases de 1 ére génération: ervr Oui Non Malades génotype 1 Naïfs Peg-IFN + RBV Télaprevir Peg-IFN + RBV Semaines Durée courte (24S): 60 % RVS : 89% RVS : 75% RVS : 54% Arrêt de tous les traitements du au rash: 7% PR lead-in BOC + PR S8-S24 RVR Oui Non Boceprevir + Peg-IFN + RBV Bocéprevir Boceprevir + Peg-IFN + RBV Semaines * Malades non de race noire Durée courte (28S): 47%* RVS : 97% RVS : 68% RVS : 43% Anémie <10g/dl: 50% Utilisation EPO : 43% Jacobson I et al. AASLD 2010 Poordad F, et al. AASLD 2010

59 ATU-Anti protéases ATU de cohorte PegIFN + Ribavirine + Télaprévir ou Bocéprévir Observatoire ANRS - AFEF Etude CUPIC Profil des patients F4 (PBF ou méthodes indirectes) Non répondeurs ou Rechuteurs Réponse nulle exclue

60 Facteurs prédictifs de réponse à la bithérapie HOTE Âge, Sexe Insulinorésistance Fibrose Génétique IL28B * VIRUS Génotype Charge virale TRAITEMENT Cinétique de décroissance virale

61 «Certaines

62 Polymorphisme de l IL28B Recherche de SNP associés à la réponse au traitement 1 polymorphisme situé sur le chromosome 19 «rs » fortement lié à la RVS, situé en amont du gène de l IL28B (IFN λ-3) 2 allèles (C et T) Ge D et al, Nature :

63 Association du gène de l IL28B à la RVS Thompson AJ et al. AASLD 2009, n LB5

64 Etude IDEAL : RVS en fonction du génotype de l IL28B - SNP rs Caucasiens 80 69% TT CT CC RVS (%) % 27% 20 0 CC CT TT Thompson AJ, et al. Gastroenterology 2010;139:120-9

65 Réponse virologique en fonction du génotype de l IL28B (rs ) Patients caucasiens 0-2,0-4,0 TT CT -6,0 CC Semaines Thompson AJ, et al. Gastroenterology 2010;139:120-9

66 Répartition des allèles C et T dans la population mondiale Thomas et al., Nature 2009;461:

67 Est il utile de réaliser un génotype de l IL28B chez les malades de génotype 1 jamais traités? Si Génotype IL28B CC et/ou RVR Bithérapie standard Si Génotype IL28B CT/TT et lésions minimes Attendre Laboratoires CERBA et ALPHABIO Acte Hors Nomenclature Consentement du patient nécessaire

68 Un traitement personnalisé (dose, durée) et optimisé doit être adapté quelque soit le génotype au degré de fibrose initial À la capacité de pouvoir administrer les bonnes doses et la bonne durée de traitement à la cinétique de décroissance virale et au délai nécessaire pour obtenir une virémie indétectable

69 Journées Francophones d Hépato-gastroentérologie et d Oncologie Digestive 2011 Points forts ➊ La bithérapie classique reste le traitement de référence des malades de génotypes 2 et 3 avec un taux de guérison de 80 %. ➋ Pour les malades de génotype 1, le facteur génétique de réponse (génotype CC pour le polymorphisme du gène IL-28B) permet d espérer un taux de guérison de 70 %. ➌ Quel que soit le génotype viral, la cinétique virale permet d adapter la durée du traitement. ➍ Les résultats dépendent de l observance qui est améliorée par une éducation thérapeutique. ➎ La trithérapie est pour l instant réservée, dans le cadre d une ATU, aux malades de génotype 1, cirrhotiques, en échec thérapeutique.