Vers le traitement personnalisé du cancer de la prostate

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1 Vers le traitement personnalisé du cancer de la prostate Dr Denis Maillet Oncologie médicale Centre Hospitalier Lyon Sud CRCL - UMR INSERM CNRS 5286

2 C est quoi la médecine personnalisée?

3 C est quoi la médecine personnalisée? Un bio-marqueur Identifiable en routine Prédictif Reproductible Une cible Le bio-marqueur Autre Un traitement actif sur la cible Validé par des études prospectives Pas (peu) de dommages collatéraux

4 C est quoi la médecine personnalisée? Poumon : Erlotinib (EGFR) Crizotinib (ALK - ROS) Sein / Estomac / Colon : Trastuzumab (HER2) Mélanome Dabrafenib (braf) Colon Cetuximab (RAS sauvage)

5 C est quoi la médecine personnalisée? Et pour la prostate.

6 C est quoi la médecine personnalisée? Et pour la prostate.

7 ETAT DES LIEUX EN 2016

8 La chimiothérapie mcpsc mcprc Sweeney et al. NEJM 2015 Tannock et al. NEJM 2004

9 La chimiothérapie mcpsc mcprc Sweeney et al. NEJM 2015 Tannock et al. NEJM 2004

10 Les «nouvelles» hormonothérapies ABIRATERONE ENZALUTAMIDE 10

11 Les «nouvelles» hormonothérapies ABIRATERONE ENZALUTAMIDE 11

12 Le radium

13 Le radium

14 VERS UNE MÉDECINE PERSONNALISÉE? Sur les «nouvelles» hormonothérapies

15 Les «nouvelles» hormonothérapies CYTOPLASME Testostérone Agoniste LH-RH Antagoniste GnRH DHEA Abiraterone 1. Bloque la liaison des androgènes au RA 2. Prévient la translocation nucléaire du RA Enzalutamide 3. Altère la liaison RA-ADN, bloquant la machinerie transcriptionnelle RA Enzalutamide RA Enzalutamide NOYAU 15

16 Le récepteur aux androgènes Plusieurs domaines NTD : N-Terminal Transactivation Domain DBD : DNA Binding domain Hinge : nuclear translocation domain LBD : Ligand binding domain 16

17 L épissage alternatif E1 E2 E3 E1 E2 E3 17

18 L épissage alternatif E1 E2 E3 E1 E2 E3 E1 E3 18

19 L épissage alternatif CE E1 E2 E3 E1 E2 E3 E1 E3 CE E1 19

20 Les variants d épissage du RA 20

21 AR-V7 Antonarakis et al, NEJM, patients traités par enzalutamide 31 patients traités par zytiga Prévalence ARV7 12/31 (39%) des patients ENZA 6/31 (19%) des patients AA 21

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23 AR-V7 Validation externe Scher et al, JAMA oncol,

24 AR-V7 Mise à jour de l étude d Antonarakis 24

25 AR-V7 Oui mais. N 1 25

26 Prostate - Impact de la localisation de AR-V7 sur le pronostic de bénéfice thérapeutique des taxanes par rapport aux anti-androgènes (ARSi) dans les CPRCm* *728PD, ESMO 2016 Impact of AR-V7 protein localization in the prediction of therapeutic benefit of taxanes over androgen receptor signaling inhibitors (ARSi) in metastatic castration resistant prostate cancer (mcrpc) H Scher et al Comparaison de la valeur prédictive de la présence d AR-V7 nucléaire et cytoplasmique dans les Cellules Tumorales Circulantes (CTC) avec suivi médian de 29,5 mois de 191 patients L inclusion de la détection de protéine AR-V7 non nucléaire est équivalente à un faux positif et fait perdre la valeur prédictive de ce critère en analyse multivariée de réponse et de survie globale en fonction des traitements reçus (homonothérapie ou chimiothérapie) Conclusion : Seulement la détection d AR-V7 nucléaire devrait être utilisée pour prédire la résistance à l hormonothérapie de nouvelle génération 26

27 Prostate - Réponses précoces à l enzalutamide en 1 ère ligne dans les CPRCm AR-V7 positif. Etude clinique prospective SOGUG : étude PREMIERE* *726PD, ESMO 2016 Early responses to enzalutamide in AR-V7 positive first line metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc). A prospective SOGUG clinical trial: The PREMIERE study E Grande et al La détection d AR-V7 a été proposée comme biomarqueur de résistance à l enzalutamide chez les patients porteurs de CPRC prétraités par chimiothérapie Etude prospective de la valeur de l expression d AR-V7 dans les CTC de patients porteurs de CPRCm non prétraités par chimiothérapie et qui vont recevoir de l enzalutamide comme traitement de première ligne. 98 patients - CTCs trouvées chez 35,7 % (n = 35) - Expression d AR-V7 chez 24,2 % (n = 8). Chez ces patients AR-V7 +, la baisse du PSA r > 50 % a existé chez 50 % (4/8 patients), dont une baisse > 90 chez 37,5 % (3/8 patients) La détection d AR-V7 dans les CTCs n est pas un facteur prédictif absolu de résistance à l enzalutamide Mais cette étude ne dit pas si AR-V7 était nucléaire ou cytoplasmique! 27

28 AR-V7 Oui mais. N 2 28

29 Sencirteg Isolement de CTCs Recherche ARV7 Mise en culture CTCs Rechercher tous les AR-V Chez un même patient IHC des CTCs mise en culture 29

30 VERS UNE MÉDECINE PERSONNALISÉE? Sur d autres cibles

31 Profil mutationnel du CRPC Dan Robinson et al, Cell 2015

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33 Profil mutationnel du CRPC Mutations retrouvées PI3k pathway (49%) DNA-repair pathway (20%) RAF kinase (3%) CDK inhibitor (7%) WNT pathway 5%

34 Profil mutationnel du CRPC Mutations retrouvées PI3k pathway (49%) DNA-repair pathway (20%) RAF kinase (3%) CDK inhibitor (7%) WNT pathway 5%

35 La recombinaison homologue 35

36 La recombinaison homologue BRCA 36

37 La recombinaison homologue BRCA 37

38 La recombinaison homologue BRCA PARP 38

39 La recombinaison homologue BRCA PARP??????? 39

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41 Olaparib et CPRC Phase II study : TOPARP-A 50 patients Olaparib en monothérapie Soit 400MG x 2/J Stratification en fonction des anomalies de la réparation homologue Recherche CTCs

42 Olaparib et CPRC 16/50 patients (33%) ont des anomalies de la réparation homologue de l ADN 7 BRCA2 5 ATM 3 FANCA ou BRAC1 ou CHECK2 1 PALB2 1 HDAC

43 Olaparib et CPRC Résultats : 14/16 patients biomarker + ont eu une réponse 2/33 patients biomarker ont eu une réponse 7/7 patients BRCA2 ont eu une réponse 4/5 patients ATM ont eu une réponse

44 Olaparib et CPRC

45 Olaparib et CPRC

46 Abiraterone + inhibiteurs de PARP Etude de phase II : 190 patients 148 patients évaluables 46

47 Abiraterone + inhibiteurs de PARP Etude de phase II : DNA-damage Repair-defect (n=87) N=22/87 (25%) BRCA2 (59.1%) et ATM (22.7%) Patients évaluable (n=79) 47

48 Étude SURC/PCF : mutations de 20 gènes de réparation de l ADN (DRG) associés à un syndrome de prédisposition génétique autosomique dominante 141 Objectif : étudier la fréquence des mutations germinales et celle des gènes individuels participant au processus de réparation de l ADN 692 patients provenant de 8 institutions sans sélection sur des données familiales 84 mutations germinales identifiées (16 gènes) (11,8 %) chez 82 hommes 36/61 tumeurs séquencées (59 %) avaient une anomalie sur le second allèle RAD51C MSH6 MRE11A BRIP1 MSH2 FAM175A GEN1 PMS2 NBN ATR RAD51D 4 % PALB2 4 % BRCA1 (7 %) BRCA2 (44 %) La fréquence (11,8 %) des mutations germinales des gènes de réparation de l ADN dans les formes métastatiques est bien supérieure à la prévalence de 4,6 % dans les formes localisées (TCGA) CHEK2 (11 %) ATM (13,5 %) Congrès américain d oncologie D après Nelson P et al., abstr. 5009, actualisé

49 Profil mutationnel du CRPC Mutations retrouvées PI3k pathway (49%) DNA-repair pathway (20%) RAF kinase (3%) CDK inhibitor (7%) WNT pathway 5%

50 La voie mtor et le RA Possible activation par les traitements anti-androgéniques de la cascade PI3K/Akt/mTOR de Bono JS et al, ESMO 2016,

51 Prostate - Etude de l inhibiteur d Akt, ipatasertib 253 patients ont été randomisés. Le statut PTEN était évaluable en IHC dans 165 cas Perte de PTEN dans 71 cas (43 %) Schéma de l étude : 51

52 Prostate - Etude de l inhibiteur d Akt, ipatasertib Perte de PTEN Pas de perte de PTEN Arm IPA 400 Abi IPA 200 Abi P Abi IPA 400 Abi IPA 200 Abi P Abi N Median (mo) HR %CI P value

53 Prostate - Etude de l inhibiteur d Akt, ipatasertib Perte de PTEN Pas de perte de PTEN de Bono 53 JS et al, ESMO 2016, 718 0

54 Sencirteg AdnaPanel markers (QPCR; Expression Relative) ExpRelative = 2 DCt avec DCt = CutOff gène SampleCt gène VR/3/01 KM/3/ DJ/3/ CD45 ALDH AR ARV7 cmet cmyc EGFR GAPDH HER2 IGFR1 Pi3Ka PSA PSCA PTEN SNAI1 54

55 VERS UNE MÉDECINE PERSONNALISÉE? L immunothérapie

56 Vers une médecine personnalisée? L immunothérapie

57 Prostate - Vers l immunothérapie Première preuve d une activité clinique significative des inhibiteurs de PD-1 dans les CPRCm 7190, 7 octobre, ESMO 2016 First evidence of significant clinical activity of PD-1 inhibitors in metastatic, castration resistant prostate cancer (mcrpc) J.N. Graff et al Phase 2 de pembrolizumab 200 mg IV toutes les 3 semaines 4 doses au moins dans le CPRCm progressif sous enzalutamide en poursuivant l enzalutamide Pas de chimiothérapie antérieure autorisée endpoints (PSA) response 50 %, OR, OS 27 patients évaluables Médiane de suivi : 19 semaines (3-67) 5 réductions du PSA 50 % (19 %), dont 2 PSA < 0,1 ng/ml 2 des 5 répondeurs biologiques avaient une maladie mesurable et sont en rémission partielle à respectivement 61 et 22 semaines de suivi. 4 des 19 patients (22 %) sans réponse biologique ont une maladie stable 6 mois (34-64 semaines) Cette étude, bien que limitée en nombre de patients et en pourcentage de réponses, apporte la démonstration de réponses durables d un inhibiteur de PD1 dans le CPRCm. 57

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