Introduction. Définitions. Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes

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1 Introduction Un des objectifs de la politique de santé est actuellement La réduction de la mortalité prématurée et évitable I - GENERALITES SUR LES INTERVENTIONS DE DEPISTAGE (application aux dépistage des cancers) Cours MB Département d Information Médicale, Bio statistiques et Épidémiologie CHU Montpellier 1 Cet objectif nécessite une panoplie d interventions où les actions de dépistage ont un rôle essentiel. Les actions de dépistage sont une forme d action de santé publique qui engage des mécanismes d adhésion, impliquent des processus de décision et l élaboration de stratégies qui sont en rupture complète avec le comportement usuel des médecins et du public Leur organisation et leur évaluation sont multidisciplinaires sous la responsabilité d institution(s) sanitaire(s) dont la mission est alors de répondre à un problème de santé publique Initialement développé au profit de maladies génétiques telles que la phénylcétonurie, trisomie 21 Le champ actuel où le développement des actions de dépistage est important est la cancérologie 2 Dépistage Définitions Action de santé publique de prévention secondaire : vise à l aide de test(s) adapté(s) à identifier des sujets atteints de la maladie dépistée, au sein d une population apparemment indemne de cette affection. Pouvoirs publics et les organisateurs doivent développer une action d efficacité démontrée, de qualité, qui minimise les effets négatifs et les coûts Action qui ne vise en aucun cas à porter un diagnostic mais à distinguer dans la population les sujets en bonne santé apparente - mais probablement atteints de la maladie - de ceux qui en sont probablement exempts. Les sujets dits POSITIFS au test de dépistage doivent alors réaliser secondairement un bilan diagnostique destiné à trancher sur l état de santé et le cas échéant entamer un traitement dans les meilleurs délais. 3 On différencie : le dépistage organisé (de masse) qui s adresse à l ensemble des individus d une population cible pré définie (souvent sur le sexe et l âge) du dépistage individuel (spontané) réalisé dans le cadre de la relation médecin/malade à visée curative. Ce dépistage spontané est alors réalisé à la demande du patient ou du médecin (ce n est pas toujours du dépistage : symptôme(s) ± facteur de risque, ± ATCD familial) Le dépistage intervient avant l apparition de la maladie, alors que le sujet (et son médecin) se sent en bonne santé. Il n est donc justifiable que si l on a démontré au préalable que la maladie répond à certaines caractéristiques précisément définies (Critères OMS). 4

2 Caractéristiques de l Affection cible Affections fréquentes, problème de santé publique Histoire naturelle évolue par étape avec lésion pré-cancéreuse puis phase localisée assez longue pour que dépistage et diagnostic soient utiles. Histoire de la maladie connue : pour fixer le moment le plus pertinent pour le dépistage La maladie doit être diagnostiquable et curable au moment du dépistage Existence de traitements efficaces Pas de prévention primaire coût-efficace possible Caractéristiques du test Test reproductible sensible et spécifique (peu de faux positifs et faux négatifs) Acceptable pour le sujets, simple et non douloureux Pas ou peu d effets secondaires Test d un coût le moins élevé possible Différentes étapes du développement d un dépistage organisé Évaluation de l intérêt d une procédure de dépistage dans la mise en place éventuelle d un dépistage organisé : Objectif : Démontrer par des essais randomisés (à chaque fois que c est possible) l efficacité du dépistage Ex : cancer du sein (Essais randomisés États-Unis, Suède, Canada ) cancer prostate (Essais randomisés États-Unis, Europe ) Si efficacité démontrée : développement du dépistage dans la population cible Évaluation régulière et standardisée du programme en population Objectif : Démontrer que ces programmes respectent les conditions dans lesquelles on peut attendre les effets démontrés par les essais Ex : évaluation InVs des programmes de dépistages en cours : Sein, colon-rectum, utérus Efficacité démontrée, Balance Bénéfices > Risques 5 6 II -EVALUATION D UNE PROCEDURE DE DEPISTAGE (application aux dépistages des cancers) Objectifs Dépistage : Identification dans une population a priori en bonne santé, de porteurs de maladie dans le but de confirmer ou infirmer le diagnostic, de prendre des mesures thérapeutiques Avantages amélioration du pronostic Diminution incidence de la maladie (dépistage de l état de pré-maladie) Allégement des thérapeutiques Inconvénients Allongement du temps de maladie sans retard du décès? Effets iatrogènes (faux positifs..) Fausse réassurance des tests négatifs, risques liés au test Conséquences psychologiques et sociales du dépistage 7 Le dépistage est-il bénéfique? Ne pas dépister des cas de maladie qui n auraient jamais évolué, ou auraient régressé Ne pas dépister pour augmenter la durée de maladie sans influer sur son pronostic 8

3 Évaluation de l examen de dépistage Performance diagnostique de l examen de dépistage* : Simplicité, rapidité, acceptabilité, reproductibilité Validité : Sensibilité (FN), spécificité (FP), valeurs prédictives Performance diagnostique de la procédure Indicateurs calculés sur l ensemble de la procédure «P» : dépistage+bilan diagnostique Sensibilité : Prob (P+/M+), taux de cancers de l intervalle Spécificité : Prob (P -/M-), taux de faux positifs Valeurs prédictives : positive Prob (M+/P+), négative : Prob (M-/P-) Critère diagnostique utilisé : référence de l état de santé : reconnu, consensuel, pratiqué sur TOUS les sujets de l étude S assurer que les performances du test ont été évaluées dans le cadre d une étude valide (recrutement, taille échantillon,méthode de référence pour porter le diagnostic, insu, choix du seuil de «positivité»..) dans un sous-groupe représentatif de la population cible * : cf. cours validation diagnostique d un examen 9 Durée du suivi : Tests positifs : durée du bilan jusqu au diagnostic (surveillance comprise) Tests négatifs : intervalle inter-dépistage, ensemble des «vagues» sur durée pré-définie Cas particulier : comparaison de tests/procédures Randomisation des groupes ou de l ordre des examens (sujet propre témoin) Lecture des examens en insu, si possible contrôle du biais de surveillance 10 différentielle Évaluation de l efficacité de l intervention Etudes à haut niveau de preuve : essais randomisés contrôlés, consensus international 1 groupe expérimental effectue le dépistage et 1 groupe contrôle n est pas soumis au dépistage ; prospectif : suivi souvent long (cancers) Parfois études observationnelles (cas-témoins) (contrôle difficile des biais, des facteurs intercurrents..) Critère de jugement principal +++ Dépistage en vue d une réduction des décès Mortalité spécifique : nb décès lié à la maladie/ nb sujets dans chaque groupe Dépistage en vue d une réduction des cas de maladie : Incidence (si détection d une pré-maladie) : cancer du colon (adénomes), col 11 de l utérus (dysplasie) Évaluation de l efficacité de l intervention : les biais Risque de biais lié au critère choisi, aux formes cliniques, Schéma du dépistage Début Maladie Dépistage Symptômes Décès Avance au diagnostic Survie après dépistage Biais de lead-time (avance au diagnostic) : survie plus longue peut-être liée seulement à l avance du diagnostic, alors que la date du décès est inchangée Survie = mauvais indicateur Préférer la mortalité Survie après diagnostic 12

4 Biais de sélection des cas de meilleur pronostic : length time bias les formes lentes de meilleur pronostic ont plus de chances d être présentes au moment du dépistage. Effet maximum lors des vagues de dépistage prévalentes Dépistage Dépistage formes lentes : 5/5 (plus longtemps dans un état «dépistable») Dépistage formes rapides : 2/4 Autres biais possibles : Sur diagnostic : dépistage sélectionne des cancers qui n auraient peut être jamais évolué Biais de sélection lié au dépistage de sujets par définition volontaires dont l état de santé est souvent meilleur que l état de santé de ceux qui ne participent pas Biais d indication: patients adressé au dépistage parce qu ils ont un symptôme 13 En réalité : essais complexes Faisabilité Suivi souvent long (examens, traitements deviennent obsolètes ) Suivi lourd (nb sujets élevé) Taille échantillon souvent élevée, calcul NSN délicat Performance de la procédure ne dépend pas que des performances du test, notamment Sensibilité (Se) de la procédure dépend aussi : o de la Participation, de sensibilité des examens diagnostiques, de l intervalle inter-dépistage (réduction de l intervalle augmente la sensibilité) Facteurs de variabilité difficiles à contrôler Maintien de la randomisation, perdus de vue Contamination : sujets contrôles qui effectuent le dépistage (ex: cancer du sein, prostate) interventions intercurrentes 14 Résultats des essais des principaux dépistages de cancers Dépistages d intérêt non démontré / Perspectives Dépistage du cancer du sein Objectif : diagnostic précoce du cancer Test : Mammographie, 2 incidences, intervalle :2 ans Essais randomisés américains et suédois : Réduction de mortalité : 25% à 30% (femmes ans). Femmes ans : controversé (NS) Dépistage du cancer du colo-rectal Objectif : diagnostic précoce cancer ou lésion précancéreuses Test : Recherche de sang occulte dans les selles (Hemocult ) Essais randomisés américains, danois : réduction de mortalité : 12% à 33% (50-74 ans, ans..). Méta-analyse (Towler, 1998) : réduction de 16% ( 40 ans) Dépistage du cancer col utérin Objectif : diagnostic précoce cancer ou lésion précancéreuses Test : frottis cervico-utérin (FCU) Etudes non randomisées : cas-témoins géographiques : réduction de incidence et mortalité chez les femmes ans : >80% (Hakama, 1986) 15 Dépistage du cancer de la prostate Objectif : diagnostic précoce cancer Test : PSA±TR (sensible, peu spécifique++) Résultats controversés des essais randomisés Recommandations HAS 2004 inchangées : pas de dépistage organisé, dépistage individuel décision médecin traitant +patient informé sur les bénéfices/risques Dépistage du cancer du poumon Objectif : diagnostic précoce cancer Test : radiographie ± cytologie, ou scanner spiralé Essais randomisés : National Lung Screening Trial (USA, en cours) Pas de réduction de mortalité. En attente des résultats essai américain NLST Perspectives Ovaire (CA échographie transvaginale), Mélanome (examen clinique), Cavité buccale (Examen clinique), Estomac (photofluorographie), Cavum (Anticorps anti-ebv) 16

5 Organisation : généralités Pilotage : Ministère de la santé, INCa III EVALUATION DES PROGRAMMES DE DEPISTAGE ORGANISE EN POPULATION (application aux dépistages des cancers) Financement : Maladie Mise en place : départementales Ministère de la santé, Assurance- Structures de gestion Evaluation (Arrêté ministériel 2006, Plan Cancer) Épidémiologique : InVS : participation, qualité, efficacité, délais Technologique : AFFSAPS (critère de qualité : installations, matériel) 17 Protocole, référentiels pour l évaluation : Direction Générale de la Santé Référentiels internationaux & français : précisent les indicateurs + 18 valeurs attendues Organisation : missions de la structure de gestion Respect du cahier des charges par les professionnels impliqués (ex: radiologues dans le dépistage du cancer du sein) Etapes de l évaluation des programmes Information : population à dépister But : obtenir une participation maximale, ne pas majorer (corriger) les inégalités sociales de santé. Invitation des personnes concernées Mise en place des moyens du suivi des sujets dépistés du recueil des résultats des examens diagnostiques, délais de réalisation (tests positifs) du recueil exhaustif des cas de maladie (tests négatifs) Formation des professionnels de santé généralistes +++ : formation à l optimisation de la participation Spécialistes +++ : formation régulière à la lecture/interprétation des tests de dépistage 19 Participation : Participation au programme de dépistage organisé, Qualité du programme Efficacité du programme Indicateurs d organisation (notamment délais) 20

6 Taux de participation Indicateurs de qualité Définition Taux de référence : Nb de sujets dépistés rapportés àla population cible de référence (ex cancers : population définie par le recensement INSEE) Autre : Nb de sujets dépistés / nb de sujets invités au dépistage : surestimation* Informations complémentaires (évaluation de la sous-estimation du taux rapporté au recensement INSEE) Nb de sujets décédés pendant la période, Nombre de sujets n habitant pas à l adresse indiquée (NPAI) Nb de sujets devant être exclus du dépistage (cancer, facteurs de risques spécifiques, examen de dépistage spontané ) : dépistage cancer colorectal++ * Bases d invitation souvent incomplètes 21 Taux de tests déclarés «non analysables» ex : dépistage cancers utérus, colon Taux de rappel =nb de sujet ayant un test «positif» /nb de sujets dépistés Valeur prédictive du test de dépistage =nb de cancers (ou maladie) /nb de tests de dépistage «positifs» Taux d examen réalisé dans le bilan diagnostique ex : cancer du sein : Taux de biopsies chirurgicales, cancer du colon : Taux de coloscopies Valeur prédictive des examens du bilan diagnostique ex : cancer du sein : valeur prédictive de la biopsie chirurgicale =nb de cancers /nb de biopsies réalisées Taux de cancers de l intervalle (indicateur de qualité/efficacité) cancers diagnostiqués dans l intervalle entre 2 tests de dépistage Si trop élevé : perte du bénéfice du dépistage 22 Indicateurs d efficacité Indicateurs précoces (intermédiaires) Taux de cancers détectés =nb cancers détectés rapporté nb de sujets dépistés Taux de cancers invasifs /In Situ détectés (rapporté nb de cancers détectés) Taux de cancers détectés de bon pronostic Taux de cancers invasifs, sans envahissement ganglionnaire Taux de cancers de taille (stade ) seuil (ex:dépistage cancer sein : 10mm) ± Taux de lésions précancéreuses détectées (ex: adénomes dans le dépistage du cancer colo-rectal) Autres Indicateurs Indicateurs d organisation : évaluation des délais à respecter Indispensable pour atteindre le bénéfice attendu du programme en terme d efficacité Délai entre test de dépistage/ envoi du résultat, test / bilan diagnostique, test / traitement Évaluation des effets psychologique et sociaux du dépistage But : optimiser le dépistage par une meilleure participation Indicateurs à long terme taux de mortalité spécifique (décès liés à la maladie dépistée) Rarement dans les programmes en population (recul nécessaire trop long) 23 Évaluation médico-économique Place dans les priorités de santé 24

7 Exemple 1 : dépistage du cancer du sein Exemple 2 : dépistage du cancer colo-rectal 1 ère cause de mortalité par cancer chez les femmes, nouveaux cas (2000), décès 2 eme cause de mortalité par cancer, nouveaux cas par an, décès (2006) Organisation 1ères expériences pilotes : 1988 Généralisation nationale : 2004 Femmes ans sur invitation personnelle Mammographie 2 incidences (numériques en 2008) +ex. clinique Tous les 2 ans, Double lecture Bilan diagnostique (mammographie, échographie, biopsie) en cas de tests positif Résultats (extrait 2006) Activité Participation : 49.8% Qualité Tx de tests «positifs» 3.7% Efficacité * Vagues incidentes, vague prévalente=3.5xincidence Tx de cancers détectés : 6.7 Tx de cancers in situ : 13.8% Tx de cancers invasifs 37.0% < 10mm Tx de cancers invasifs & N0 : 71.4% 70% <5% Référentiel 1.5 x Incidence * 10% 25% >70% 25 Organisation 23 départements pilotes Généralisation nationale 2009 Sujets ans Après consultation chez le généraliste ou relance directe des sujets Tous les 2 ans Détection sang selles (Hemocult puis test immunologiques ) Coloscopie complète en cas de test positif Résultats (extrait ) Activité sujets Participation : 42% Qualité Tx de tests «non analysables» 3.2% Tx de tests «positifs» : 2.7% Tx de coloscopie après un test + 87% VPP coloscopie (cancer) 9.3% Efficacité Tx de cancers détectés : 2.2 Tx d adénomes détectés : 7.5 Tx de cancers in situ : 24 % Tx de cancers «bon pronostic» 66 % * Tx de cancers invasifs stade I 42% * Tx de cancers invasifs stade II 24 % Référentiel (en cours) 50% 26 Exemple 3 : dépistage du cancer du col utérin 12 eme cause de mortalité par cancer chez les femmes, 3068 nouveaux cas par an, 1067 décès (2005) Organisation Pas de dépistage organisé national Recommandé HAS-Anaes 5 expériences pilotes depuis 1990, 3 en 2008 : Alsace, Isère, Martinique Dépistage individuel important : taux de couverture en : 60% (25-54 ans), <50% (55 ans et +) Organisation différente selon les départements Femmes de ans ou ans Toutes les femmes ou seules celles sans FCU depuis 3 ans FCU tous les 2 ans ou 3 ans, après 2 frottis normaux à un an d intervalle Résultats (extrait ) Activité Taux de Participation (/population Insee) : 13.8% à 17.8% Taux de couverture (=Nb femmes ayant eu un FCU depuis 3 ans /Population Insee de la tranche d âge 52.6% à 71% Qualité Tx de frottis de qualité «non satisfaisante» 0.2% à 1.2% Tx de frottis anormaux ( tests «positifs» ) 1.1% à 9.9% Efficacité Tx de cancers invasifs (/ femmes dépistées) 15.8 à Tx de lésions précancéreuses à 1952,1 (/ femmes dépistées) 27 Conclusion Le développement d un programme de dépistage organisé ne se pose que si La maladie est un problème de santé publique L histoire naturelle de la maladie le permet On dispose d un test diagnostique de haute performance puis d un traitement La balance bénéfice/risque est favorable pour le patient L efficacité d un dépistage doit être démontrée par des essais randomisés Difficultés de maintenir la randomisation car contamination des groupes, perdus de vue, modification des examens et critères diagnostiques Critère de référence pour l efficacité du dépistage des cancers : mortalité (sinon lead-time bias) les résultats du développement du programme en population dépendent Des choix organisationnels (choix du test, rythme..), du respect du cahier des charges D évaluation régulières des programmes basée sur des référentiels D une participation élevée, pérenne et traduisant l équité d accès au dépistage De la formation des professionnels impliqués 28

8 Conclusion Le dépistage est une action de santé publique difficile, coûteuse (action à long terme avec répétition régulière des vagues de dépistage), qui n induit pas que des bénéfices Il cherche à concilier le bénéfice individuel, souvent faible et aléatoire, avec l intérêt collectif le plus souvent important si l action est justifiée et correctement réalisée Il est encore souvent gêné en France par un dépistage individuel élevé pas toujours dans les groupes de population les plus à risque 29 Bibliographie «Guide méthodologique : comment évaluer a priori un programme de dépistage?» ANAES, Mai 2004 «European Guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis», 4th Edition, Europe Against Cancer, 2006 «Réduction in mortality from breast cancer after mass screening with mammography» Tabar L et al, The Lancet 1981;April 13: «Dépistage du cancer du sein : que peut-on dire aujourd hui des bénéfices attendus?» Inca/InVS Sept 2006 «Randomised controlled trial of faecal-occult-blood screening for colorectal cancer» Hardcastle JD, et al Lancet 1996; 348: «Dépistage organisé du cancer du col de l utérus». Guide du format des données et définitions des indicateurs de l évaluation épidémiologiques. N. Duport, D. Serra. Maladies chroniques & traumatismes, InVS 2008 «Evaluation des programmes de dépistage des cancers», InVS 2010 «Programme de dépistage du cancer du colon et du rectum en France», H. Goulard, InVS 2009 «Programme de dépistage du cancer du sein en France : résultats 2006», M. Gorza et al, InVS 2009 «Screening for prostate cancer : systematic review & meta-analyse of randomised trials», M. Djulbegovic, BMJ 2010 «Systematic review of the effects of screening for colorectal cancer using the faecal occult blood test, hemoccult», B. Towler, BMJ 1998 «Screening for cancer of the uterine cervix», IARC Sci Publ, M. Hakama,