Le syndrome néphrotique idiopathique au XXIème siècle: les nouveautés thérapeutiques ANCA

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Eloi Laurin
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1 Le syndrome néphrotique idiopathique au XXIème siècle: les nouveautés thérapeutiques ANCA

2 Pourquoi des nouveautés thérapeutiques? Fakhouri, AJKD, 2003

3 Pourquoi des nouveautés thérapeutiques? Stéroides : traitement efficace et validé Problèmes De la corticodépendance De la corticorésistance Traitement de seconde ligne Pas de traitement idéal Ciclosporine : toxicité rénale Alkylants, : gonadotoxicité

4 Quels nouveaux traitements? 100% Un petit tour par PubMed 75% 50% 25% Avant XXI XXI sciècle 0%

5 Tacrolimus

6 Tacrolimus Ciclosporine : indication validée (AMM) SN corticodépendant SN corticorésistant Place du Tacrolimus Efficacité SN corticodépendant? SN corticorésistant? Effets secondaires?

7 Tacrolimus et SN corticodépendant Etude rétrospective : 10 patients SN corticodépendants Traitement successif par: Ciclosporine (31 patients années) 5 mg/kg/j T0 : 50 à 100 µg/l Tacrolimus (40 patients années) 0,1 mg/kg/j T0 : 5 à 10 µg/l Sinha, NDT, 2006

8 Tacrolimus et SN corticodépendant

9 Tacrolimus et SN corticorésistant Etude randomisée, ouverte en groupes parallèles 41 enfants avec un SN corticorésistant Pas d insuffisance rénale Diagnostic confirmé à la biopsie Stéroides et IEC et randomisation Tacrolimus: 0,1 à 0,2 mg/kg/j Ciclosporine: 5 à 6 mg /kg/j Evaluation à 6 mois et 1 an Choudhry, AJKD, 2009

10 Tacrolimus et SN corticorésistant Rémission à 6 mois (NS) Tacrolimus : 85,7% Ciclosporine : 80% Moins de rechute avec le Tacrolimus (p=0,01) Effets secondaires : Arrêt pour néphrotoxicité : 4,7 vs 10 % Cosmétiques : (p < 0,001)

11 Tacrolimus et SN Efficacité similaire à la ciclosporine Limitation des effets secondaires cosmétiques Perspectives utile pour un sous groupe de patient?

12 Mycophenolate Mofetil

13 Mycophenolate Mofetil et SN Corticodépendant Etude prospective non contrôlée SN corticodépendant (n=33) cyclophosphamide possible avant En rémission au moment de l inclusion 28 semaines MMF (1200 mg/m²/j) Corticoïdes en décroissances sur 16 semaines Suivi : 1 an Hogg, CJASN, 2006

14 Mycophenolate Mofetil et SN Corticodépendant

15 Mycophenolate Mofetil, Ciclosporine et SN Corticodépendant Switch CsA MMF : possible Ulinski, Pediatr Nephrol, 2005 Comparaison CsA vs MMF Etude ouverte randomisée SN corticodépendants en rémission (n=24) Pas de stéroides sauf si rechute Mycophénolate : 1200/mg/m²/j Ciclosporine : 5 mg/kg/j T0 50 à 150 µg/l Dorresteijn, Pediatr Nephrol, 2008

16 Mycophenolate Mofetil, Ciclosporine et SN Corticodépendant

17 Mycophenolate Mofetil et SN Corticorésistant Adultes Etude ouverte non contrôlée 18 patients, SN corticorésistant Biopsie rénale : HSF 6 mois de MMF Diminution de la protéinurie : 44% Cattran, Clin Nephrol, 2004 Enfants Etude ouverte non contrôlée 5 patients, SN corticorésistant 12 mois de MMF : 1200 mg/m² T0 2,5 à 5 µg/l (+ stéroides) 2 rémissions dans la première année Mendizabal, Pediatr Nephrol, 2005

18 Mycophénolate SN Corticodépendants Efficace Bon profil efficacité / tolérance Efficacité vs. ciclosporine? SN Corticorésistants :? Perspectives Cible thérapeutique maximale? Intérêt du monitoring?

19 Rituximab

20 Rituximab SN Idiopathique CD20 Physiopathologie? Maladie de la cellule T Spécifique des Lymphocytes B Rôle du CD20? Indications du Rituximab Pathologies tumorales Maladies auto-immunes Polyarthrite Rhumatoïde Purpura Thrombopénique Immunologique Lupus

21 Une découverte fortuite Benz, Ped Nephrol, 2004 Purpura Thrombopénique Immunologique + SNI Nozu, Ped Nephrol, 2005 Pescovitz, NEJM, 2006 Lymphome EBV induit post transplantation + Rechute SNI : RTX et SN Idiopathique Reins natifs : 18 Rechutes post-transplantation : 15

22 Les premières séries Efficace dans les SN corticodépendants sévères? Etude ouverte, non contrôlée 22 patients, SN cortico-dépendants sévères RTX: 2 à 4 injections de 375 mg/m² Recul : 9 mois Arrêt d au moins un immunosuppresseur :85% Traitement résiduel «non significatif» : 68% Guigonis, Pediatr Nephrol, 2008 Une dose minimum suffirait? Etude ouverte, non contrôlée 12 patients, SN cortico-dépendants sévères RTX : 1 injection de 375 mg/m² Arrêt des stéroides chez tous les patients Kamei, Pediatr Nephrol, 2009

23 Les premiers résultats à long terme Une utilisation prolongée du Rituximab? 22 patients, SN corticodépendants Déplétion B prolongée (17,2 mois) 9 Patients : pas de traitement ( B > 0) 10 Patients : pas de traitement ( B = 0) Sellier-Leclerc, Pediatr Nephrol, 2010 Récupération d une sensibilité au MMF? 7 patients: Rituximab puis rien 9 patients: Rituximab puis mycophénolate RTX seul : 6 rechutes RTX + MMF : 3 rechutes Ito, Pediatr Nephrol, 2011

24 Le premier essai prospectif 54 enfants, SN cortico et ciclo dépendants Patients encore protéinuriques Randomisation en ouvert Poursuite du traitement, essai de diminution RTX et diminution des autres traitements Diminution de la protéinurie de 70% à M3 Diminution des rechutes (18,5% vs 48 %) 50% sans traitement à M9 dans le groupe RTX Ravani, CJASN, 2011

25 Les premiers EIG

26 Rituximab Probablement (très) efficace Essais prospectifs en cours Tolérance à moyen et long terme? Perspectives Stratégies d indication? Stratégies d utilisation? Mécanismes d action?

27 Traitements divers et variés Anti TNF Raveh, Pediatr Nephrol, 2004 Leroy, Am J Transplant, 2009 Anti IL-2 Park, Pediatr Nephrol, 2009 Vincristine Kausman, Pediatr Nephrol, 2005

28 Galactose

29 En pratique

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