Facteurs de risque de Carcinome Hépatocellulaire. Nathalie Ganne Carrié

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1 Facteurs de risque de Carcinome Hépatocellulaire Nathalie Ganne Carrié

2 Epidémiologie La plus fréquente des tumeurs primitives du foie 6 ème cancer par ordre de fréquence tous sexes confondus à l échelle mondiale nouveaux cas en 2012 < 3,3 < 5,6 < 10 < 15 < Survie médiane = 9,4 mois [9,3 10,1] Goutté N, France, AASLD 2014, Abs Parkin DM et al.global incidence of liver cancer in males. Inl. J. Cancer. 2001, 94: 153 6, Ferley J et al Cancer incidence and mortality worldwide. GLOBOCAN Int. J. Cancer: 136, E359 E386 (2015)

3 Facteurs de risque Très forte association avec les maladies chroniques du foie - Foie cirrhotique > 90% - Foie non cirrhotique < 10% Maladie chronique du foie (MCF) +++ Foie sain très rare Rôle majeur de la cirrhose Exemple du VHB 17% 3% 1% 10% 1% 0,1% Dépistage systématique par échographie semestrielle Fattovich et al. J Hepatol 2008;48:335-42

4 Facteurs de risque Population générale Sujets développant un CHC CHC sur cirrhose CHC sur foie non cirrhotique

5 Histoire naturelle CHC sur cirrhose Agent causal Cirrhose Facteurs de risque de CHC sur cirrhose Cause(s) de la cirrhose Virus +++ Alcool VHC NASH VHB Hémochromatose VHD CBP 2-6% par an CHC

6 Cumulative incidence of HCC (%) Histoire naturelle CHC sur cirrhose Influence de la cause de la cirrhose HCV (Japan) HCV (Europe and US) HBV ( Taiwan and Singapore) HBV (Europe) 40 % 30 HH Alcohol PBC Years Years Fattovich et al. Gastroenterology 2004;127:S35-S50

7 Histoire naturelle CHC sur cirrhose Agent causal Cirrhose Facteurs de risque de CHC sur cirrhose Cause(s) de la cirrhose Virus +++ Alcool VHC NASH VHB Hémochromatose VHD CBP Paramètres liés à sévérité de la Maladie du Foie Hypertension Portale (VO, plaquettes) Insuffisance hépatique (TP, Bilirubine) Activité de la maladie (ALAT, AFP) Marqueurs histologiques (dysplasie, CK7, fer ) 2-6% par an CHC Paramètres Individuels Age (> 50 ans) Hormones sexuelles (Sexe Masculin) Alcool Obésité Diabète Polymorphismes génétiques

8 Influence du syndrome métabolique Probability of HCC free survival 1.0 Cirrhose VHC p < n = % 84% G1: BMI <23.9, diabetes (-) G2: BMI <23.9, diabetes (+) G3: BMI , diabetes (-) G4: BMI , diabetes (+) G5: BMI >27.3, diabetes (-) G6 : BMI >27.3, diabetes (+) Incidence du BMI sur la survenue du CHC chez 220 patients 0.0 atteints de cirhose C ans Time (years) N Kontchou et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006

9 Histoire naturelle CHC sur cirrhose Agent causal Cirrhose Facteurs de risque de CHC sur cirrhose Cause(s) de la cirrhose Virus +++ Alcool VHC NASH VHB Hémochromatose VHD CBP Paramètres liés à sévérité de la Maladie du Foie Hypertension Portale (VO, plaquettes) Insuffisance hépatique (TP, Bilirubine) Activité de la maladie (ALAT, AFP) Marqueurs histologiques (dysplasie, CK7, fer ) 2-6% par an CHC Paramètres Individuels Age (> 50 ans) Hormones sexuelles (Sexe Masculin) Alcool Obésité Diabète Polymorphismes génétiques

10 Influence des polymorphismes génétiques Polymorphismes génétiques (SNPs) associés au risque de développement d un CHC - Stress Oxydant (MNSOD, MPO) - Inflammation (NFF alpha, Il1Beta) - Réparation ADN - Métabolisme des lipides (PNPLA3 +++) - Effectif limité; manque de puissance, et de reproductibiité, Nécessité de cohortes prospectives avec suivii longitudinal, - Augmentation du risque faible Cirrhose Alcool (n = 264) Cirrhose VHC (n = 165) P = 0,009 NS Nahon et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:292-8 Nahon et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:630-5

11 Facteurs de risque clinico-biologiques Cohorte prospective ANRS CO12 CirVir Cirrhose virale B ou C (AgHBs + ou anti-vhc +) prouvée histologiquement (Child-Pugh A, jamais décompensée ni antécédent CHC) Schéma de l étude Étude prospective multicentrique (35 centres français) Visite tous les 6 mois (dépistage CHC) Bio-banque à l inclusion et tous les ans Mars Inclus (1678 analysables) Juin 2012 Suivi médian : 51,3 mois Janvier 2015 n = 317 n = 1319 n = 31 3 yrs 5 yrs VHB vs VHC: P = 0,012 Variables HR 95% HR CI P-value HCV Age > 50 ans 2.04 [1.01 ; 1.04] Sexe 1.39 [0.90 ; 2.14] 0.14 Plaquettes 0.99 [0.99 ; 1.00] AST (log 10) 3.16 [1.61 ; 6.21] Alcool 1.96 [1.29 ; 2.98] Persistance ARN VHC 2.73 [1.68 ; 4.44] < HBV Age > 50 ans 1.07 [1.02 ; 1.12] Bilirubine 1.07 [1.03 ; 1.15] Plaquettes 0.99 [0.98 ; 1.00] Persistance ADN VHB 6.1 [1.89 ; 19.73] Trinchet JC, et al. Hepatology 2015 Nahon P, et al. JFHOD 2015

12 Scores prédictifs de CHC sur cirrhose Score prédictif Probability of HCC HCC incidence % 0% n HCC High Risk All patients Low Risk 67 1 p (log-rank) = Years HR LR Age > 55 ans Sexe masculin Anti-VHC + TP < 70% VO + AFP > 15 ng/ml Ganne-Carrié et al. Hepatology 1996;23:1112-8

13 Scores prédictifs de CHC sur cirrhose Score prédictif > 30% < 5% Age > 55 ans Anti-VHC + TP < 75% Plaquettes < Velazquez et al. Hepatology 2003;37:520-7

14 Incidence cumulée de CHC (%) Incidence cumulée de CHC (%) Scores prédictifs de CHC sur cirrhose Facteurs de risque indépendants de CHC HR IC 95 % p Score Age > 50 ans 1,96 (1,17-3,28) 0,011 2 ATCD consommation excessive d alcool 1,55 (1,01-2,38) 0,044 1 Plaquettes < /mm /mm 3 2,74 1,91 (1,63-4,62) (1,10-3,29) < 0,001 0,021 Gamma GT > normale 2,00 (1,13-3,53) 0,018 2 Absence de RVS durant l étude 2,68 (1,50-4,79) 0,001 3 Incidence cumulée de CHC en fonction du score de risque Cohorte de développement n = 720 (103 CHC) Cohorte prospective ANRS CO12 CirVir 37,7 + 6,6 % Cohorte de validation n = 360 (39 CHC) Score < 2 2 < score < 5 6 < score < 9 Score > 9 29,4 + 8,1 % p < 0,001 19,6 + 2,6 % 3,3 + 1,4 % 0 % p < 0,001 13,6 + 3,0 % 3,3 + 1,9 % 0 % Ganne N, Bondy, AASLD 2015, Abs. 184

15 Scores prédictifs de CHC sur cirrhose Cohorte prospective ANRS CO12 CirVir Prédiction personnalisée du risque de CHC Ganne N, Bondy, AASLD 2015, Abs. 184

16 Scores prédictifs de CHC sur cirrhose Cohorte prospective ANRS CO12 CirVir Prédiction personnalisée du risque de CHC Patient < 50 years No past excessive alcohol intake Normal platelets count Normal GGT Score between 0 (SVR) and 3 (No SVR) 5-yrs HCC CumI < 4 % Ganne N, Bondy, AASLD 2015, Abs. 184

17 Scores prédictifs de CHC sur cirrhose Cohorte prospective ANRS CO12 CirVir Prédiction personnalisée du risque de CHC Patient < 50 years No past excessive alcohol intake Normal platelets count Normal GGT Patient > 50 years Past excessive alcohol intake platelets count < 100 G/ mm3, GGT > ULN Score between 0 (SVR) and 3 (No SVR) Score 8 (SVR) Score 11 (No SVR) 5-yrs HCC CumI < 4 % Ganne N, Bondy, AASLD 2015, Abs. 184

18 Paramètres avec valeur prédictive additionnelle au(x) score(s) clinico-biologique(s) Dysplasie à grandes cellules - Fibroscan? - Polymorphismes génétiques? Ganne-Carrié N, Bondy, Hépatology 1996, 23 :

19 Facteurs de risque de Carcinome Hépatocellulaire CHC sur cirrhose CHC sur foie non cirrhotique

20 Facteurs de risque de CHC sur «foie sain» Facteurs de risque de CHC Individu Histoire familiale CHC

21 Facteurs de risque de CHC sur foie «sain» Un antécédent familial de CHC augmente le risque de survenue du cancer chez les patients AgHBs + Histoire familiale + AgHBs + Histoire familiale - AgHBs - Loomba et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2013 (in press) Turati et al, Hepatology 2012

22 Facteurs de risque de CHC sur «foie sain» Facteurs de risque de CHC Individu Histoire familiale CHC Environnement Aflatoxine (Afrique, Asie +++) Tabac Alcool? Comorbidité Syndrome métabolique Virus AgHBs +

23 Facteurs de risque de CHC sur foie «sain» Fibrose absente ou mineure (F1) Etude cas-contrôle de 120 cas et 240 contrôles Appariement sur âge (+ 5 ans), sexe, origine géographique Analyse multivariée Odds Ratio (IC 95 %) p Buveur excessif dans les 5 précédentes années 1,7 (0,8-3,6) 0,18 Consommation tabac dans les 5 précédentes années 2,7 (1,3-5,4) 0,006 AgHBs+ 21,1 (1,7-267,2) 0,02 Syndrome métabolique 3,5 (1,6-7,9) 0,002 Cette étude confirme le rôle du syndrome métabolique dans la cancérogénèse du CHC sur foie sain Elle observe par ailleurs que le tabac serait aussi un facteur de risque Le rôle oncogène du virus B est confirmé sans grande surprise Le rôle de la consommation excessive d alcool devrait être mieux élucidé avec une taille d échantillon plus importante Blanc JF, Bordeaux, AASLD 2015, Abs. 132, actualisé

24 Facteurs de risque de CHC sur «foie sain» Facteurs de risque de CHC Individu Histoire familiale CHC Environnement Aflatoxine (Afrique, Asie +++) Tabac Alcool? Virus Adéno-Associé de type 2 (AAV2) Comorbidité Syndrome métabolique Virus AgHBs +

25 Facteurs de risque de CHC sur foie «sain» Viral Insertional mutagenesis «Cis effect» Hepatitis B virus Human papilloma virus Merkel cell polyomavirus virus Human DNA Cancer gene Modification of expression or function Cell survival Proliferation Insertion near a cancer gene Selective advantage Malignant transformation Random insertion in non-tumor tissues Cancer

26 #1185T #2557T #1602T #2141T #1591T #2208T #2128T #2112T #2206T #313T #985T Facteurs de risque de CHC sur foie «sain» Somatic AAV2 insertions (11/ 193 ie 5%) are more frequent in HCC developed on normal liver without etiology (6/ 11 5 UTR Genes targeted by AAV2 insertion TERT Exon Viral i nsertion 3 UTR Increased expression of the inserted genes Ex: TNFSF UTR CCNA2 3 UTR Malignant transformation 5 UTR CCNE1 3 UTR 5 UTR TNFSF UTR KMT2B/MLL4 3 UTR 3 UTR HCC on normal liver RT-PCR quantitative Nault JC et al. Nature genetics October 2015

27 Carcinogénèse hépatique d origine virale Hépatite C chronique Mécanismes indirectes de carcinogénèse Foie sain Hépatite chronique Cirrhose CHC Inflammation Nécrose et régénération Stress oxydatif Raccourcissement des télomères Réactivation de la télomérase Hépatite B chronique Mécanismes indirectes de carcinogénèse Foie sain Hépatite chronique Cirrhose CHC Inflammation Nécrose et régénération Stress oxydatif Raccourcissement des télomères Réactivation de la télomérase 350 millions de porteurs Mécanismes directes de carcinogénèse chroniques Oncoprotéine virale Mutagénèse insertionnelle «Cis effect» ADN humain HBV Cancer gene Adeno-associated virus type 2 Virus ADN monobrin Foie sain Mécanismes directes de carcinogénèse Mutagénèse insertionnelle ADN humain HBV «Cis effect» Cancer gene CHC Nault JC et al. Nature genetics October 2015

28 Conclusions Facteurs de risque - Classiques : cirrhose, virus alcool - Nouveaux: Environnementaux (tabac, SM, AAV2 ) Génétiques Population générale Scores de risque Sujets développant un CHC prédiction individuelle prise en charge personnalisée?