Le cancer du sein localisé L Zelek & J Gligorov, pour l Intergroupe Sein Francilien

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1 Le cancer du sein localisé L Zelek & J Gligorov, pour l Intergroupe Sein Francilien L incidence annuelle du cancer du sein est estimé à / dans l Union Européenne en 2006 (1). Elle augmente en raison de la généralisation du dépistage et du vieillissement de la population. Bien que la mortalité soit en baisse avec une survie à long terme de l ordre de 80%, le cancer du sein demeure une case de mortalité importante. Au cours des dernières années, on constate une augmentation de la proportion de patientes atteintes de tumeurs de petite taille (de plus en plus souvent de l ordre du cm voire moins) et des tumeurs N-. Parallèlement, l apparition de nouveaux outils pronostiques et prédictifs pourrait permettre une désescalade thérapeutique raisonnée dans les formes de meilleur pronostic. Les standards de la prise en charge loco-régionale Les carcinomes canalaires in situ peuvent être traités par une chirurgie conservatrice si elle permet d obtenir des marges saines ; il n y a pas de consensus générale sur le sujet (1) mais les recommandations en France sont d obtenir des marges d au moins 2mm (2). Dans le cas où un traitement conservateur est pratiqué, le standard est de pratiquer une radiothérapie complémentaire sur la glande mammaire, sans irradiation des aires ganglionnaires (le complément de dose sur le lit tumoral peut être envisagé en particulier dans le cadre d essais cliniques mais ne doit pas se substituer à une chirurgie insuffisante). L irradiation adjuvante diminue le risque de rechute locale sans modifier la survie. Pour les tumeurs infracentimétriques de bas grade, l irradiation n est pas pratiquée par certaines équipes, en raison du risque faible de rechute. La mastectomie est indiquée en cas de tumeur étendue non accessible à un traitement conservateur, ou, secondairement, en cas de reprise chirurgicale non carcinologique. Il n y a alors pas d indication d irradiation adjuvante. Une reconstruction mammaire peut être proposée dans le même temps chirurgical. En cas de tumeur palpable, de lésions étendues de haut grade ou de suspicion de microinvasion, il est licite de pratiquer une biopsie du ganglion sentinelle (GS) (2). La place du tamoxifène adjuvant demeure controversée mais un essai montre une réduction du risque de rechute sous tamoxifène (3), l effet sur le risque de récidive controlatérale doit également être noté. Les carcinomes invasifs peuvent être traités de façon conservatrice ou par mastectomie, l exploration du creux axillaire faisant appel à la biopsie du GS, au curage, ou enfin à la biopsie du GS complétée secondairement par un curage si celui-ci est envahi. Le chirurgie conservatrice n est pas appropriée pour les tumeurs multicentriques, les tumeurs de grande taille (>3 voire 4cm selon le volume mammaire), pour les seins de petit volume (risque de traitement non carcinologique et de mauvais résultat esthétique) ou enfin pour les formes inflammatoires (T4d) qui relèvent d une chimiothérapie première (1). En cas de chirurgie conservatrice, la radiothérapie adjuvante est recommandée car elle réduite le risque de rechute de 60% et a un effet sur la survie. Cependant, il est admis que le tamoxifène seul est une option possible chez les patientes de plus de 70 ans avec des tumeurs de moins de 2cm pt1n0 et des marges saines (1). Les contre indications à la biopsie du GS sont, hors essai clinique : les tumeurs multicentriques, les tumeurs de plus de 2cm (voire 3), les antécédents de chirurgie du sein, les adénopathies palpables et la réalisation antérieure d une chimiothérapie première.

2 En cas de mastectomie la radiothérapie de la paroi thoracique est recommandée en cas d atteinte de plus de 4 ganglions axillaires ou de tumeurs T3-T4, elle peut être indiquée dans d autres situations, notamment en cas de tumeur agressive avec atteinte de 1 à 3 ganglions axillaires (1) En cas d atteinte ganglionnaire axillaire, l irradiation axillo-sus-claviculaire est indiquée mais la tendance actuelle est de limiter les indications d irradiation de la chaîne mammaire interne. La chimiothérapie première, ou néo-adjuvante est indiquée pour les cancers du sein avancés, non accessibles à un traitement conservateur ainsi que pour les formes inflammatoires T4d (1). Elle doit s accompagner d un bilan d extension complet, voire de plus en plus souvent, d un TEP-scan dont l évolution précoce sous traitement est prédictive de la réponse tumorale (3). Pour les tumeurs de 3 à 7 cm, elle permet une réduction tumorale qui peut rendre possible un traitement conservateur. Les taux de réponse sont plus importants pour les tumeurs RH- ou de grade élevé (4), à l opposé les tumeurs RH+ et les carcinomes lobulaires semblent moins chimiosensibles et peuvent éventuellement relever d une hormonothérapie première (5). Dans les cas de tumeurs surexprimant HER2, le trastuzumab doit être associé a la chimiothérapie car il permet un doublement du taux de réponse complète histologiques (6). Le traitement médical adjuvant Le traitement médical adjuvant des cancers du sein se développe à partir des années 1970 et fait initialement appel à l hormonothérapie puis à la chimiothérapie, et enfin, depuis le début des années 2000, aux traitements ciblés (en pratique anti-her2). Le bénéfice des traitements adjuvants a été quantifié par les méta-analyses successives de l European Breat Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) (7), la réduction du risque de rechute par rapport au placebo est de l ordre de : - 30% pour l hormonothérapie adjuvante par tamoxifène - 20 à 38% pour les chimiothérapies par anthracyclines. Les concepts ont évolué au fil du temps : initialement le traitement concernait essentiellement les formes avec atteinte ganglionnaire. Secondairement, il a été montré que les formes N- de mauvais pronostic bénéficiaient également du traitement médical. Actuellement la décision thérapeutique s efforce d apprécier de manière individualisée le rapport risque/bénéfice en tenant compte des facteurs pronostiques de la maladie mais également des facteurs prédictifs de réponse au traitement. Seuls deux facteurs prédictifs de réponse font à ce jour l objet d un consensus : - Les récepteurs hormonaux (RH) : à l origine, il était admis que les patientes relevaient de la chimiothérapie avant la ménopause et de l hormonothérapie après ; il a été par la suite démontré que toutes les patientes dont la tumeur exprimaient les RH bénéficiaient de l hormonothérapie quel que soit leur fonction ovarienne. - La protéine HER2 : elle a été initialement considérée comme un facteur de mauvais pronostic puis comme un facteur prédictif de sensibilité aux anthracyclines (8) ; les essais adjuvants récents ont montré que la survie sans rechute de ces patientes passait de 60% avec un traitement conventionnel à 80% avec une association chimiothérapie + trastuzumab (9).

3 Nous manquons par contre de facteurs prédictifs de chimiosensibilité, même si la prolifération cellulaire (donnée par le grade tumoral ou mesurée par l expression du Ki67) semble utile. Cela conduit donc à un surtraitement des patientes, en particulier N- chez qui les risque de rechute en l absence de tout traitement médical adjuvant est estimé à 25% (<10% à 30% selon les sous-groupes) avec un bénéfice absolu du traitement qui est souvent limité. Le développement récent des signatures moléculaires est une réponse possible pour préciser les choix thérapeutiques. Les outils du traitement se sont par ailleurs améliorés au cours des trois dernières décennies. La question de l hormonothérapie est traitée dans le chapitre correspondant. Les patientes dont la tumeur surexprime HER2 bénéficient par ailleurs d un traitement anti-her2, essentiellement trastuzumab en pratique courante, mais d autres thérapeutiques sont en cours de développement. La chimiothérapie a connu plusieurs phases de développement (10) : - Les protocoles initiaux reposaient sur diverses variantes d associations entre alkylants en antimétabolites dont le CMF (cyclophosphamide, méthotrexate, fluorouracile) est l exemple le plus classique. - Les anthracyclines occupent une place croissante à partir de la fin des années 1980, avec les schémas AC (doxorubicine, cyclophosphamide) ou FEC (fluorouracile, épirubicine, cyclophosphamide) et le nombre de cycles de traitement est progressivement fixé (4AC aux USA, 6FEC en Europe). - Les taxanes s imposent à partir de la fin des années 1990 soit avec des schémas concomitants (exemple du TAC : docetaxel, doxorubicine, cyclophosphamide)(11) ou séquentiels (3 à 4 cycles avec anthracyclines, de type AC ou FEC, suivis de 3 à 4 cycles avec un taxane). Les premiers essais concernent les patientes N+ (12,13), mais ultérieurement le bénéfice de ces schémas est également montré chez les patients N- (14). Plus récemment, nous avons vu apparaître des schémas sans antharcyclines, en particulier l association docetaxel-cyclophosphamide (TC) (15) mais leur place demeure débattue et nous ne sommes pas encore en mesure d exclure définitivement les anthracyclines du traitement adjuvant. Une synthèse des différentes indications thérapeutiques (tableaux 1 & 2) - Les patientes dont la tumeur surexprime HER2 doivent recevoir un traitement par trastuzumab dont la durée est actuellement fixée à 1 an et qui doit débuter après les anthracyclines (association permise voire souhaitable avec les taxanes)(16) o Pour les tumeurs <1cm, le consensus actuel est de ne pas recommander le trastuzumab pour les stades pt1a ou sans facteurs de mauvais pronostic associés o La question du choix de la chimiothérapie est posée, notamment avec la possibilité d utiliser des protocoles sans anthracyclines (17) mais il n est pas à ce jour certain que l on puisse sélectionner un population de patientes chez qui les anthracyclines ne sont pas indispensables - Les patientes dont la tumeur surexprime les RH doivent dans tous les cas (sauf pour les tumeurs <1cm ou l indication peut être discutée) recevoir une hormonothérapie (cf. chapitre) - Toutes les patientes atteintes de tumeurs N+, ou N- avec facteurs de mauvais pronostic, doivent recevoir une chimiothérapie adjuvante

4 o N+ : Association taxanes et anthracyclines selon un schéma séquentiel ou concomitant, le schéma TC étant également admis o N- : mêmes schémas avec taxanes et anthracyclines que pour les N+, ou anthracyclines seules, ou TC o Il n est actuellement pas possible de définir des sous-populations devant recevoir un type particulier de chimiothérapie : même si cela a été suggérée pour les patientes RH+ (18), HER2+ (8) voire «triples négatives» ou surexprimant la topoisomérase II (19), le niveau de preuve demeure faible. Perspectives : signatures moléculaires existantes Le test MammaPrint a été développé initialement sur une population jeune (<55 ans) de 78 patientes pn0, sans traitement systémique, en fonction de l évolution métastatique à 5 ans (20). En analyse supervisée, 70 gènes ont été sélectionnés, dont le profil d expression permet de distinguer les patientes avec ou sans évolution métastatique avec une marge d erreur inférieure à 10%. L utilisation du test en traîne une réduction majeure du recours au traitement systémique par rapport aux recommandations internationales : 27% vs 70% selon le consensus de Saint Gallen (21). Il n a cependant pas été considéré comme suffisamment convaincant à ce jour pour être recommandé en pratique quotidienne par l ASCO. Il est par contre en train d être évalué dans l essai prospectif MINDACT de l EORTC qui le compare aux critères clinico-pathologiques habituels. Le test OncotypeDX est une signature de 21 gènes qui utilise une technologie différente (PCR quantitative sur prélèvements fixés) et concerne les patientes RH+ (15). Seules les patientes avec un score élevé bénéficient de la chimiothérapie. En pratique courante, le test permet une économie notable et une amélioration du nombre d années de vie gagnées en ajustant sur la qualité de vie (21). Dans 23 à 33% des cas, le test entraîne une modification de prescription, de la chimiothérapie vers l hormonothérapie (21). OncotypeDX est recommandé par l ASCO pour l utilisation en routine. Le grade génomique, enfin, est commercialisé sous le nom de MapquantDX. Il nécessite l analyse de 97 gènes sur tissus congelés. Il a été conçu pour améliorer la pertinence et la reproductibilité du grade tumoral (23). SI ces signatures sont censées apporter une évaluation plus objective que les critères clinicopathologiques classiques, elles ne sont pas exemptes de défauts. Par exemple, elles sont élaborées à partir d ARN extrait de fragments tumoraux sans pouvoir différencier comosante in situ et infiltrante, ni évaluer la composante de tissu normal. De grands espoirs sont fondés sur les signatures de «deuxième génération» qui devraient concerner des sous-populations définies, par exemple HER2+ ; leur développement nécessitera cependant un effort collaboratif international de grande envergure avec mise en commun de biothèques et de bases de données.

5 Tableau 1 : catégories de risque dans les cancers du sein localisés d après (1) Risque Bas N- et toutes les caractéristiques suivantes Risque de rechute à 10 ans pt 2cm grade 1 pas d emboles lymphatiques extensifs RE et/ou RP+ HER2 non surexprimé (ou amplifié) Age 35 ans <10% Risque Intermédiaire N- et au moins une des caractéristiques suivantes pt >2cm grade 2 ou 3 emboles lymphatiques extensifs RE et RP- HER2 surexprimé (ou amplifié) Age < 35 ans OU 1 à 3N+ ET RE et/ou RP+ ET HER2 non surexprimé (ou amplifié) 10-50% Risque élevé N+ (1 à 3) et RE- et RP OU HER2 surexprimé (ou amplifié) OU >4N+ 50%

6 TABLEAU 2 : Classification TNM 2002 des cancers du sein Tumeur primitive (T) (ct pour une classification clinique ou radiologique, pt pour une classification anatomo pathologique) Tx T0 Tis T1 T2 T3 T4 Détermination de la tumeur primitive impossible Pas de signe de tumeur primitive (non palpable) Carcinome in situ : carcinome intracanalaire, ou carcinome lobulaire in situ, ou maladie de Paget du mamelon sans tumeur décelable Tis (DCIS) Carcinome canalaire in situ Tis (LCIS) Carcinome lobulaire in situ Tis (Paget) Maladie de Paget du mamelon sans tumeur décelable Note : une maladie de Paget avec tumeur décelable est à classer en fonction de la taille de la tumeur. Tumeur 2 cm dans sa plus grande dimension T1mic Micro-invasion 0,1 cm dans sa plus grande dimension (1) T1a Tumeur > 0,1 cm et 0,5 cm dans sa plus grande dimension T1b Tumeur > 0,5 cm et 1 cm dans sa plus grande dimension T1c Tumeur > 1 cm et 2 cm dans sa plus grande dimension Tumeur > 2 cm et 5 cm dans sa plus grande dimension Tumeur > 5 cm dans sa plus grande dimension Tumeur de toute taille avec extension directe à la paroi thoracique (a) ou à la peau (b) Note : la paroi thoracique comprend les côtes, les muscles intercostaux et grand dentelé, mais ne comprend pas le muscle pectoral T4a Extension à la paroi thoracique T4b Oedème y compris la «peau d'orange», ou ulcération cutanée du sein, ou nodules de perméation cutanés limités au même sein T4c A la fois 4a et 4b T4d Carcinome inflammatoire (2) (1) La micro-invasion est l'extension des cellules cancéreuses à travers la membrane basale dans les tissus adjacents sans former de foyer > 0,1 cm dans sa plus grande dimension. Lorsqu'il s'agit de multiples foyers de micro-invasion, on ne tient compte que du plus grand pour la classification. La présence de multiples foyers de micro-invasion doit être notée comme c'est le cas lors d'un carcinome invasif avec multiples foyers. (2) Le carcinome inflammatoire du sein est caractérisé par une

7 induration cutanée diffuse et tendue, à bords érysipéloïdes, habituellement sans tumeur palpable sous-jacente. Si la biopsie de la peau est négative et s'il n'y a pas de cancer primitif localisé mesurable, un carcinome inflammatoire clinique (T4d) est classé ptx sur le plan histopathologique. Une dépression cutanée, la rétraction du mamelon ou toute autre modification des téguments, à l'exception de celles retenues pour la catégorie T4, peuvent exister avec T1, T2 ou T3 sans influer sur le classement. Adénopathies régionales (N) (détectées à l'examen clinique ou radiologique) Nx N0 N1 N2 N3 Appréciation impossible de l'atteinte ganglionnaire (du fait, par exemple, d'une exérèse antérieure) Absence de signe d'envahissement ganglionnaire régional Ganglions axillaires homolatéraux suspects mobiles Ganglions axillaires homolatéraux suspects fixés entre eux ou à d'autres structures, ou présence clinique d'adénopathies mammaires internes en l'absence d'adénopathies cliniques axillaires N2a Ganglions axillaires homolatéraux fixés N2b Ganglions mammaires internes homolatéraux cliniquement apparents sans adénopathies axillaires cliniques Ganglions sous-claviculaires homolatéraux (niveau III axillaire) ou mammaires internes avec présence d'adénopathies axillaires ou ganglions sus-claviculaires présents (avec ou sans la présence de ganglions axillaires ou mammaires internes) N3a Ganglions suspects sous-claviculaires et axillaires homolatéraux N3b Ganglions mammaires internes et ganglions axillaires homolatéraux suspects N3c Ganglions sus-claviculaires homolatéraux suspects Adénopathies régionales (étude anatomopathologique pn) Cette classification intègre la technique du ganglion sentinelle et le problème des micrométastases. pnx pn0 Appréciation impossible de l'atteinte ganglionnaire (pas de contrôle ou exérèse antérieure) Absence de signe d'envahissement ganglionnaire régional histologique et absence d'études supplémentaires pour la recherche de cellules isolées pn0(i-) Absence de signe d'envahissement ganglionnaire régional histologique,

8 pn1mi pn1 pn2 pn3 pn0(i+) pn0(mol-) étude négative en immunohistochimie Absence de signe d'envahissement ganglionnaire régional histologique, étude positive en immunohistochimie, envahissement 0,2 mm Absence de signe d'envahissement ganglionnaire régional histologique, étude moléculaire négative (RT-PCR) pn0(mol+) Absence de signe d'envahissement ganglionnaire régional histologique, étude moléculaire positive (RT-PCR) Présence de micrométastases (> 0,2 mm, aucune > 2 mm) Métastase dans 1 à 3 ganglions axillaires et/ou mammaires internes avec envahissement microscopique détecté par la technique du ganglion sentinelle sans signe clinique pn1a pn1b pn1c Métastase dans 1 à 3 ganglions axillaires Métastase ganglionnaire mammaire interne microscopique repérée par la technique du ganglion sentinelle mais non suspectée cliniquement Métastase ganglionnaire axillaire dans 1 à 3 ganglions et métastase mammaire interne avec envahissement microscopique détecté par la technique du ganglion sentinelle sans signe clinique Métastase ganglionnaire axillaire dans 4 à 9 ganglions ou présence clinique d'adénopathies mammaires internes en l'absence d'adénopathies cliniques axillaires pn2a pn2b Métastase ganglionnaire axillaire dans 4 à 9 ganglions (au moins un envahissement > 2 mm) Métastase ganglionnaire mammaire interne clinique en l'absence d'envahissement axillaire Métastase ganglionnaire axillaire touchant au moins 10 ganglions, ou envahissement sous-claviculaire (niveau III), ou envahissement mammaire interne homolatéral et axillaire concomitant, ou envahissement axillaire touchant plus de 3 ganglions avec présence de métastases mammaires internes détectées par la technique du ganglion sentinelle sans signe clinique ou ganglion sus-claviculaire envahi pn3a pn3b pn3c Envahissement ganglionnaire axillaire touchant au moins 10 ganglions (avec un envahissement > 2 mm au minimum) ou métastase ganglionnaire sous-claviculaire Ganglion mammaire interne homolatéral suspect avec envahissement d'au moins 1 ganglion axillaire ou d'au moins 3 ganglions axillaires avec envahissement mammaire interne détecté par la technique du ganglion sentinelle sans signe clinique Métastase ganglionnaire sus-claviculaire homolatérale

9 Métastases (M) Mx M0 M1 Renseignements insuffisants pour classer les métastases à distance Absence de métastases à distance Présence de métastase(s) à distance