Cas Clinique II. David Planchard (MD, PhD) Department of Cancer Medicine TranslationnaI research- INSERM U981 GR Villejuif (France)

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1 Cas Clinique II David Planchard (MD, PhD) Department of Cancer Medicine TranslationnaI research- INSERM U981 GR Villejuif (France)

2 Cas clinique Jeune patient de 45 ans ATCD : Atopie Appendicectomie Cancer de l oesophage chez son père à l âge de 50 ans Mode de vie : Tabagisme de 20 à 30 ans, estimable à 5 PA 3 enfants de 20 à 10 ans GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 2

3 HDM Découverte en juin 2008 d un adénocarcinome à localisation pleurale gauche, ganglionnaire médiatisnale et sous diaphragmatique Biopsie pleurale sous thoracoscopie : Adénocarcinome CK7+, CK20-, TTF1+, CD56-, ACE-, thryroglobuline-, thryrocalcitonine-, RP- Proposition première ligne par : Cisplatine-Gemcitabine GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 3

4 GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 4

5 GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 5

6 Question 1 - Quelle aurait été votre proposition en 2016? 1. Cisplatine Gemcitabine 2. Cisplatine Pemetrexed 3. Carboplatine Paclitaxel + Bevacizumab 4. Attente résultats EGFR, ALK avant de débuter la chimiothérapie GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 6

7 Oncogenic addiction First-line therapy for metastatic NSCLC in 2015

8 1 ére ligne de traitement A bénéficié de 6 cycles de CDDP-Gemzar : 3 cycles réponse partielle 6 cycles stabilité par rapport au nadir post C3 Arrêt chimiothérapie et surveillance / 6 semaines A 3 mois de surveillance (Janvier 2009) : Reprise évolutive thoracique et pas de recherche mutationnelle GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 8

9 Progression thoracique GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 9

10 Question 2 - Quelle serait votre proposition thérapeutique en l absence de profils moléculaire? (choix simple) 1. Docetaxel + Nintedanib 2. Erlotinib 3. Crizotinib 4. Pemetrexed 5. Immunothérapie GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 10

11 Current options for second-line treatment No actionable biomarker ASCO, ESMO, NCCN Erlotinib* Docetaxel Pemetrexed* (non-squam) (*if not given in maintenance) How do we choose?

12 LUME-Lung 1: Study Design Stage IIIB/IV or recurrent NSCLC patients after 1 st -line chemotherapy (all histologies) R A N D O M I Z E 1:1 Nintedanib 200 mg bid po, D2 21, + docetaxel 75 mg/m 2 iv, D1, 21-day cycles (n = 655) Placebo bid po, D2 21, + docetaxel 75mg/m 2 iv, D1, 21-day cycles (n = 659) PD PD N = 1314 Number of docetaxel cycles not restricted Monotherapy allowed after 4 cycles of combination therapy Stratification: ECOG PS (0 vs 1) Prior bevacizumab (yes vs no) Histology (squamous vs nonsquamous) Brain metastases (yes vs no) Regions: Europe/ Asia/South Africa Accrual: Dec 23, 2008 to Feb 9, 2011 Oral angiokinase inhibitor targeting VEGFR 1 3, FGFR 1 3, and PDGFR α/β as well as RET1,2 Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15(2):

13 Primary Endpoint: PFS Probability of Progression Free Survival (%) Time (months) Nintedanib + docetaxel Placebo + docetaxel Median, mo HR (95% CI) 0.79 (0.68 to 0.92) P value.0019 No. at risk Nintedanib Placebo Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15(2):

14 Overall Survival Patients With Adenocarcinoma Histology Probability of Survival (%) No. at risk Nintedanib Placebo % 44.7% 25.7% Nintedanib + docetaxel Placebo + docetaxel Median, mo HR (95% CI) 0.83 (0.70 to 0.99) P value % Time (months) Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15(2):

15 Overall Survival All Patients Probability of survival (%) Nintedanib + docetaxel Placebo + docetaxel Median, mo HR (95% CI) 0.94 (0.83 to 1.05) P value.2720 No. at risk Nintedanib Placebo Time (months) Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15(2):

16 CheckMate 057 (NCT ) Study Design Stage IIIB/IV non-sq NSCLC Pre-treatment (archival or recent) tumor samples required for PD-L1 ECOG PS 0 1 Failed 1 prior platinum doublet Prior maintenance therapy allowed a Prior TKI therapy allowed for known ALK translocation or EGFR mutation N = 582 Randomize 1:1 Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W until PD or unacceptable toxicity n = 292 Docetaxel 75 mg/m 2 IV Q3W until PD or unacceptable toxicity n = 290 Primary Endpoint OS Additional Endpoints ORR b PFS b Safety Efficacy by tumor PD-L1 expression Quality of life (LCSS) Patients stratified by prior maintenance therapy and line of therapy (second- vs third-line) PD-L1 expression measured using the Dako/BMS automated IHC assay 14,15 Fully validated with analytical performance having met all pre-determined acceptance criteria for sensitivity, specificity, precision, and robustness a Maintenance therapy included pemetrexed, bevacizumab, or erlotinib (not considered a separate line of therapy); b Per RECIST v1.1 criteria as determined by the investigator.

17 18 th ECCO 40 th ESMO European Cancer Congress, September 25-29, 2015, Vienna, Austria Overall Survival 12-mo OS a 18-mo OS b OS (%) Nivo (n = 292) Doc (n = 290) Nivo (n = 292) Doc (n= 290) mos, mos yr OS rate, % mo OS rate, % No. of events/total no. of patients, n/n 1-yr OS rate = 39% 1-yr OS rate = 51% 18-mo OS rate = 23% 190/ / / /290 HR (96% CI) = 0.73 (0.59, 0.89) P = HR (95% CI) = 0.72 (0.60, 0.88) Post-hoc P = c Time (mos) 18-mo OS rate = 39% Nivolumab Docetaxel No. of patients at risk (12-mo OS) a Nivolumab Docetaxel No. of patients at risk (18-mo OS) b Nivolumab Docetaxel Minimum follow-up for 12-mo OS rate, 13.2 mos; for 18-mo OS rate, 17.1 mos 17 a Based on a March 18, 2015, DBL. b Based on a July 2, 2015, DBL. c The formal primary end point testing was based on the interim analysis (March 18, 2015). For full description of the additional follow-up data, an updated p-value is provided based on the July 2, 2015, DBL. Symbols represent censored observations.

18 OS by PD-L1 Expression 100 1% PD-L1 expression level 100 5% PD-L1 expression level % PD-L1 expression level OS (%) mos (mo) Nivo 17.2 Doc mos (mo) Nivo 18.2 Doc mos (mo) Nivo 19.4 Doc Nivo Doc HR (95% CI) = 0.59 (0.43, 0.82) 10 HR (95% CI) = 0.43 (0.30, 0.63) 10 HR (95% CI) = 0.40 (0.26, 0.59) Time (months) Time (months) Time (months) <1% PD-L1 expression level <5% PD-L1 expression level <10% PD-L1 expression level OS (%) Nivo Doc mos (mo) Nivo 10.4 Doc mos (mo) Nivo 9.7 Doc mos (mo) Nivo 9.9 Doc HR (95% CI) = 0.90 (0.66, 1.24) 10 HR (95% CI) = 1.01 (0.77, 1.34) 10 HR (95% CI) = 1.00 (0.76, 1.31) Time (months) Time (months) Time (months) Symbols represent censored observations.

19 18 th ECCO 40 th ESMO European Cancer Congress, September 25-29, 2015, Vienna, Austria POPLAR: A Randomized All-comer Phase II Study (NCT ) Metastatic or locally advanced NSCLC (2L/3L) Disease progression on a prior platinum therapy N = 287 Stratification Factors PD-L1 IC expression (0 vs 1 vs 2 vs 3) a Histology (squamous vs non-squamous) Prior chemotherapy regimens (1 vs 2) R 1:1 Atezolizumab 1200 mg IV q3w until loss of clinical benefit Docetaxel 75 mg/m 2 IV q3w until disease progression Primary study objective: Estimate OS in ITT and PD-L1 expression subgroups Secondary study objectives: Estimate PFS, ORR and DOR in ITT and PD-L1 expression subgroups Evaluate safety 19 Johan Vansteenkiste et al, ECCO-ESMO 19

20 18 th ECCO 40 th ESMO European Cancer Congress, September 25-29, 2015, Vienna, Austria POPLAR: All Patient Efficacy ITT OS (N = 287) Minimum follow up = 13 months HR a = 0.73 (0.53, 0.99) P value = Median 9.7 mo (8.6, 12.0) Median 12.6 mo (9.7, 16.4) + Atezolizumab Docetaxel Censored 20 Johan Vansteenkiste et al, ECCO-ESMO 20

21 18 th ECCO 40 th ESMO European Cancer Congress, September 25-29, 2015, Vienna, Austria POPLAR: OS by PD-L1 Expression Median OS (95% CI), mo Subgroup TC3 or IC3 TC2/3 or IC2/3 TC1/2/3 or IC1/2/3 TC0 and IC0 n (%) 47 (16%) 105 (37%) 198 (68%) 92 (32%) Atezolizumab n = (9.8, NE) 15.1 (8.4, NE) 15.5 (11.0, NE) 9.7 (6.7, 12.0) Docetaxel n = (6.7, 14.4) 7.4 (6.0, 12.5) 9.2 (7.3, 12.8) 9.7 (8.6, 12.0) ITT N = (9.7, 16.4) 9.7 (8.6, 12.0) 0, Hazard Ratio a In favor of atezolizumab In favor of docetaxel 21 Johan Vansteenkiste et al, ECCO-ESMO 21

22 2 ème ligne Pemetrexed 500 mg/m 2 Stabilité post C2 (-15 % / baseline) Stabilité post C4 (-20 % / baseline) Stabilité post C6 (-20 % / baseline) Arrêt chimiothérapie après 6 cycles A 2 mois (septembre 2009) nouvelle progression thoracique GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 22

23 3 ème ligne de traitement Patient adressé à Gustave Roussy pour avis et inclusion dans une étude Proposition phase I : Association inhibiteur pan-her et Ac anti-igf1r Patient en excellent état général, OMS : 1 Demande d analyse moléculaire +++ GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 23

24 Imagerie (fin 2009) TEP-scan : atteinte pleuro-parenchymateuse prédominant à gauche avec dissémination métastatique ganglionnaire sus et sous diaphragmatique Scanner TAP+ Cérébral : Multiples nodules pulmonaires bilatéraux, multiples adénopathies médiastinales et hilaires Épaississement pleural gauche Adénomégalies lombo-aortiques, inter-aortico-caves et rétro-caves Pas de lésion cérébrale GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 24

25 Baseline GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 25

26 Evolution à 6 semaines phase I Bonne tolérance au traitement, pas de toxicité spécifique Stabilité sur le plan thoraco-abdominal mais apparition de lésions cérébrales Asymptomatique sur le plan neurologique IRM cérébrale confirmant la présence de plusieurs lésions secondaires infra-centimétriques Sortie étude de phase I Toujours pas d analyse moléculaire demande faite en externe GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 26

27 GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 27

28 Question 3 - Que faites-vous pour cette progression tumorale cérébrale non symptomatique? (choix simple) 1. Radiothérapie cérébrale in-toto 2. Erlotinib 3. Docetaxel-Ramucirumab 4. Vinorelbine GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 28

29 What Are the Current Options for Our Patient? NSCLC stage IV, adenocarcinoma Routine Molecular Testing: EGFR, ALK, BRAF, HER2, ROS1 Consider Clinical Study 1L Platinum + Pemetrexed x 4 PEM maintenance or if BEV eligible Carboplatin + Paclitaxel + BEV x 6 BEV maintenance 2L 2L 2L+ Docetaxel +/- Nintedanib (not in France) Pemetrexed, Erlotinib Nivolumab, Pembrolizumab PDL1+? (Not in France) Consider Clinical Study PD? Immunotherapy trial due to psoriatic arthritis

30 REVEL: Study Design IgG1 mab VEGFR2 - Stage IV NSCLC after one platinumbased chemo +/- maintenance - Prior bevacizumab allowed - All histologies - PS 0 or 1 R A N D O M I Z E 1:1 Ramucirumab 10 mg/kg + Docetaxel 75 mg/m 2 q3wks N = 628 Placebo + Docetaxel 75 mg/m 2 q3wks N = 625 Treatment until disease progression or unacceptable toxicity Stratification factors: ECOG PS 0 vs 1 Gender Prior maintenance East-Asia vs ROW Primary endpoint: Overall Survival Secondary endpoints: PFS, ORR, safety, patient-reported outcomes ROW, rest of the world Garon EB, et al. Lancet. 2014;384(9944):

31 Overall Survival ITT Population Overall Survival (%) RAM+DOC PL+DOC Censored Median (95% CI) Censoring Rate RAM+DOC 10.5 ( ) 31.8% PL+DOC 9.1 ( ) 27.0% RAM+DOC vs PL+DOC: Stratified HR (95% CI) = ( ) Stratified log-rank P =.0235 Number at risk RAM+DOC PL+DOC Survival Time (months) Garon EB, et al. Lancet. 2014;384(9944):

32 REVEL: Ramucirumab Increased febrile neutropenia, low-grade stomatitis, peripheral edema, epistaxis Garon EB, et al. Lancet. 2014;384(9944):

33 Proposition Gustave Roussy Erlotinib et nouveau bilan à 6 semaines Rash cutané grade I Xérose cutané grade I Quelques algies abdominales grade I Anorexie grade I Conjonctivite grade I Pas signes neuro TAP janvier 2010: parfaite stabilité thoracique et abdominale IRM cérébrale: stabilité en dehors d une lésion temporale mesurée à 8 mn vs 5.5 mn GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 33

34 Poursuite Erlotinib Réception analyse EGFR, KRAS négatives Poursuite Erlotinib En attente FISH ALK A 12 semaines: stabilité thoracique-abdominal mais progression cérébrale (9 lésions vs 5 infracentimétriques) Proposition RT cérébrale in toto Poursuite de l Erlotinib GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 34

35 Devant l impossibilité de récupérer du matériel tumoral on réalise une nouvelle biopsie tumorale (nodule sous-cutané axillaire gauche) GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 35

36 Anapath exérèse cutanée sous axillaire gauche Métastase adénocarcinomateux avec remaniements nécrotiques évaluées à 30 % Analyse moléculaire : EGFR : neg KRAS : neg HER2 : neg BRAF : neg PI3CA : neg 3 /5, 3 and 5 3 /5, and 3 3 /5 2, and 3 FISH ALK : aspect de réarrangement AKL ds 27 % des cellules analysées (100 cellules) GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 36

37 Question 4 - Si le patient avait été ALK négatif, auriez-vous demandé une analyse moléculaire complémentaire spécifique? (choix simple) 1. Non 2. Amplification FGFR1 3. Réarrangement de RET 4. Amplification/mutation de MET 5. Réarrangement ROS1 GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 37

38 Other targetable mutations Gene Alteration Histology Frequency Inhibitor BRAF Mutation, fusion ADC 1-3% Vemurafenib, dabrafenib, trametinib MET Amplification, and exon14 splicing ADC 2-4% Tivantinib, cabozantinib, INC280, onartuzumab, crizotinib RET Fusion ADC 1% Carbozantinib, sunitinib, sorafenib, lenvatinib, vandetanib HER2 Mutation ADC 2-4% Neratinib, afatinib, lapatinib, dacomitinib NTRK Fusion ADC <1% Entrectinib, ROS1 Fusion ADC 1-2% Crizotinib, Céritinib, Lorlatinib KRAS mutation ADC 15-25% SML , (Selumetinib, trametinib) FGFR1 amplification SCC 19% FGFR2-3 Mutation SCC 3% Lucitanib, Nintedanib, dovitinib, AZD4547 FGFR1-3 Fusion SCC 3.5% DDR2 Mutation SCC 4% Dasatinib

39 ROS1 rearrangements in NSCLC TPM3-ROS1 SDC4-ROS1 SLC34A2-ROS1 CD74-ROS1 EZR-ROS1 LRIG3-ROS1 Present in ~1% of NSCLC cases (also found in some GBMs and cholangiocarcinomas) Enriched in younger never or light smokers with adenocarcinoma histology No overlap with other oncogenic drivers ROS1 Bergethon et al. JCO. 2012; Takeuchi et al. Nat Med

40 Efficacy of crizotinib in patients with advanced ROS1 re-arranged NSCLC Tumour responses and duration of responses Decrease or increase from baseline (%) Best overall response PD SD PR CR Ou et al, ASCO 2013

41 Rearranged during transfection (RET) Frequency: 1% Fusions partners: CCDC6-RET, KIF5B- RET ADC, never smokers Mutually exclusive with other drivers Inhibitors: vandetanib, sorafenib, sunitinib, cabozantinib, levantinib gene fusion cabozantinib vandetanib Lipson et al. Nat Med. 2012; Drilon et al. Cancer Discovery. 2013; Gautschi et al. J Thorac Oncol

42 Response to Cabozantinib in patients with RET-rearranged lung adenocarcinomas Best Response % (n) PR 44% (7/16) confirmed unconfirmed 38% (6/16) 6% (1/16) SD 56% (9/16) ORR 38% (95% CI 15%- 65%) confirmed PR ORR 12wks 36% (95% CI 13%- 65%) (5 PRs of 14 evaluable at 12 wks) PR - partial response, SD - stable disease ORR overall response rate, CI - confidence interval SD imaging performed at baseline, 4 weeks, and every 8 weeks thereafter response evaluable patients: received 1 cycle of therapy Drilon et al ASCO Abstract 8007

43 Tumor Shrinkage Seen in Intermediate <br />and High MET Cohorts Higher likelihood of benefit with higher MET amplication Presented By D. Camidge at 2014 ASCO Annual Meeting

44 MET exon 14 splicing 4% of patients with adenocarcinoma Paik et al. Cancer Discovery

45 Poursuite Erlotinib + RT cérébrale in-toto A 3 mois TAP : Progression pulmonaire (multiples micro-nodules), multiples adénopathies IRM cérébrale : Aspect stable des multiples lésions infracentimétriques GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 45

46 J1C1 GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 46

47 Patients ALK+ Proposition inclusion dans l étude PROFIL 1005 avec Crizotinib Crizotinib 250 mg x 2/j GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 47

48 1 ère évaluation TDM 6 semaines Anorexie grade I-II Quelques épisodes de vomissements grade I Persistance rétinienne intermittente grade I TAP : Régression des cibles de 50 % Disparition des lésions cérébrales Poursuite Crizotinib 250 mg matin et soir GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 48

49 Réponse partielle à 6 semaines GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 49

50 2 ème TAP à 12 semaines Reprise d une alimentation normale, diminution des algies abdominales Diminution anorexie grade I TAP : Régression cibles de 70 % Disparition des lésions cérébrales Poursuite crizotinib 250 mg x 2/j Evolution scannographique : aspect de réponse complète cibles, disparition des lésions non cibles cérébrales et pulmonaires GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 50

51 Poursuite réponse tumorale sous crizotinib GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 51

52 Toujours en réponse thoracique sous crizotinib à + 24 mois GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 52

53 Crizotinib Studies in ALK-Positive NSCLC ORR, overall survival; PFS, progression-free survival 1. Camidge DR, et al. Lancet Oncol. 2012;13(10): Kim D-W, et al. J Clin Oncol. 2012;30(15S): Abstract Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2013;368(25): Mok T, et al. N Engl J Med. 2014; 371(23):

54 PROFILE 1014: PFS PFS Probability, % Crizotinib (N = 172) Chemotherapy (N = 171) Events, n (%) 100 (58) 137 (80) Median, months HR (95% CI) 0.45 ( ) P <.0001 No. at risk Crizotinib Chemotherapy Time, Months CI, confidence interval Solomon BJ, et al. N Engl J Med. 2014;371(23):

55 25th November approval by EMA

56 Progression cérébrale (2 lésions) GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 56

57 CNS involvement in NSCLC All comers incidence of BM EGFR + patients treated with 1st generation TKI ALK+ patients treated with crizotinib BM 40% (40-50%) BM 40% (30-60%) Costa et al, J Clin Oncol 2011: 29, e443 BM 50% Sorensen JB et al, J Clin Oncol.1988;6: 1474 Langer CJ et al, J Clin Oncol 2005, 23:6207 Homuro et al, Cancer.2005: 3, 2344 Hoen S et al, Clin Cancer Res 2010: 16, 5873 Lee YJ et al, Cancer 2010: 116, 1336 Concentration of EGFR TKI in the CNS is only 1 20% of that found in the blood TKI Crizotinib concentration in the cerebrospinal fluid is < 0.3% of that in the blood.

58 Septembre mois Crizotinib Progression cérébrale de 2 lésions (7 et 8 mn) Question 5 - Que proposez-vous chez ce patient déjà irradié? (choix simple) 1. Poursuite Crizotinib seul 2. RT cérébrale stéréotaxique et poursuite Crizotinib 3. Arrêt Crizotinib et nouvelle ligne thérapeutique 4. RT cérébrale stéréotaxique puis nouvelle ligne thérapeutique GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 58

59 Continuing Crizotinib Beyond Progression OS From Time of Progression 100 Continued crizotinib Did not continue crizotinib Probability of Survival (%) Median OS (95% CI) CBPD: 16.4 months (14.5 NR) No CBPD: 3.9 months ( ) HR 0.27 ( ); P< Number at risk Time (months) Continued Did not continue Ou S-H, et al. Ann Oncol. 2014;25(2):

60 Proposition thérapeutique RT stéréotaxique de 33 Gy en 3 séances sur les 2 lésions Poursuite du Crizotinib Apparition progressive de nouvelles lésions millimétriques cérébrales, totalement asymptomatiques Poursuite Crizotinib GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 60

61 Poursuite Crizotinib A + 12 mois RT stéréotaxique Progression cérébrale significative de 5 lésions non accessibles à une nouvelle RT Reprise évolutive pulmonaire (LIG) GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 61

62 Progression cérébrale multiple GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 62

63 Reprise évolutive thoracique sous Crizotinib GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 63

64 Question 6 - Quelle est votre proposition thérapeutique? 1. Docetaxel 2. Crizotinib en doublant la dose 3. Ceritinib (LDK378) 4. Vinorelbine 5. Taxol - Bevacizumab GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 64

65 ALK inhibitors in clinical development Crizotinib (XALKORI, Pfizer) approved Ceritinib (ZYKADIA, Novartis) approved (US,EMA) Alectinib (ALECENSA, Chugai/Roche) phase III (approved in Japan, only) AP26113 (Ariad) phase II ASP-3026 (Astellas) phase I PF (Pfizer) phase I/II TSR-011 (Tesaro) phase I CEP (Teva) phase I X-396 (Xcovery) phase I RXDX (Ignyta) phase I/II

66 Mechanisms of biological acquired resistance (ALK+) D. Ross Camidge et al, nature reviews 2014

67 Resistance Mutations and Second-Generation ALK-Inhibitors Crizotinib Céritinib Alectinib AP26113 ALK IC 50 (µm) L1196M C1156Y L1152R F1174L F1174V, C -??? S1206Y - + G1202R G1269A Tins - - V1180L* I1171T* *Cell lines exposed to alectinib Slide from M.Perol

68 ALK inhibitors in the crizotinib-failure setting Systemic efficacy Alectinib NP28673 (n=138)* Alectinib NP28761 (n=87)* Brigatinib (n=71)* Ceritinib ASCEND-1 (prior ALKi) (n=163)** Ceritinib ASCEND-2* (n=140)** Ceritinib ATU programme (n=199)** Population n=122 n=67 n=70 n=163 n=140 n=130 ORR, % DCR mdor, mos mpfs, mos * By IRC; ** By investigator; Termination before scan Barlesi, et al. ECC 2015; Shaw, et al. WCLC; Gettinger, et al. WCLC Cortot, et al. ECC 2015; Felip, et al. ESMO 2014; Mok, et al. ASCO 2015 Slide from M.Perol

69 ALK inhibitors: CNS activity Measurable (n=50) Alectinib Brigatinib* Ceritinib (n=136) Measurable (n=15) Measurable and nonmeasurable Nonmeasurable (n=31) Measurable (ASCEND-2) (n=20) Measurable and nonmeasurable (ASCEND-1) (n=75) CNS ORR, % CR PR NA SD PD CNS DCR, % CNS mpfs, months (n=46) * 8% patients with CNS mets at baseline were crizotinib-naïve Gadgeel, et al. WCLC 2015; Camidge, et al. ECC 2015 Mehra, et al. SNO 2014; Mok, et al. ASCO 2015 Slide from M.Perol

70 Proposition traitement LDK 378 en ATU (non incluable dans étude compte-tenu de la progression cérébrale) Début en janvier 2014 Bonne tolérance 750 mg/j GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 70

71 Réponse partielle sous LDK378 Diminution lésions cibles et non cibles GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 71

72 Réponse partielle sous LDK378 Diminution lésions cérébrales non irradiées mais plutôt progression des 2 lésions irradiées en stéréo radionécrose, progression? GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 72

73 Poursuite Céritinib A + 12 mois de traitement Nouvelle progression cérébrale asymptomatique Stabilité thoracique Proposition : inclusion étude avec Lorlatinib GUSTAVE ROUSSY THÈME DU DIAPORAMA 73

74 LOLARTINIB Bauer, WCLC

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76 MERCI! Jean-Charles SORIA Benjamin BESSE Thierry Le Chevalier «Celui qui trouve sans chercher est celui qui a longtemps cherché sans trouver» Gaston Bachelard