L A L E T T R E. L E T T R E D I N F O R M A T I O N ( 3 n u m é r o s p a r a n ) m a i

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1 L A L E T T R E L E T T R E D I N F O R M A T I O N ( 3 n u m é r o s p a r a n ) m a i N 40 Éditorial Cette Lettre se propose de clarifier le problème très général des rhumatismes inflammatoires et tout particulièrement celui des spondyl arthropathies et du rhumatisme psoriasique. Nous remercions le Professeur B. Fournié de nous avoir précisé l importante des notions d enthèse, d enthésite, et, au travers du concept de spondylarthopathie, leurs particularités cliniques, évolutives et leur prise en charge. Le Professeur J.-J. Railhac, analyse les possibilités des techniques d images modernes, et nous fait le point sur leur importance dans la compréhension de la physiopathologie de ces spondylarthropathies. Le Docteur P. Olive nous traitera la place du traitement médical dans ces spondylarthropathies en particulier des biothérapies dont l utilisation peut être discutée ou limitée par certains. Les arthrites réactionnelles, secondaires à une cause génito-urinaire ou colopathie seront évoquées par le Docteur Sylvie. Fabre en insistant sur la particularité évolutive de certaines formes, en fonction du genre de topographie lésionnelle et un terrain génétique. Le Docteur Guerrero abordera les lésions cutanées, leur fréquence dans la population générale (2 %), la fréquence de manifestations ostéoarticulaires associées selon la topographie, la prise en charge médicale des lésions cutanées et des critères d évaluation. Nous remercions au nom de l Observatoire du Mouvement l ensemble des participants. P. Valdiguié SOMMAIRE Rhumatisme psoriasique et apparentés Éditorial: P. Valdiguié 1 Les spondylarthropathies inflammatoires et les enthèses : B. Fournié 1 Le rhumatisme psoriasique : B. Fournié 4 IRM dans le diagnostic précoce des spondylarthropathies inflammatoires: une révolution : J.-J. Railhac 6 Démembrement des rhumatismes inflammatoires chroniques Selon leur tropisme articulaire, les rhumatismes inflammatoires chroniques peuvent se diviser en deux grandes catégories (Fig 1): ceux dont l histoire articulaire se résume à une synovite. C est le cas de la polyarthrite rhumatoïde (PR) et d une façon plus générale des connectivites. ceux dont l atteinte principale est une inflammation des enthèses comme on l observe au cours des spondylarthropathies inflammatoires (SAI) où l enthésite est la lésion privilégiée. La cible des SAI est l enthèse,alors que celle de la PR est la membrane synoviale.l atteinte synoviale est connue dans les Fig 1 : Démembrement des rhumatismes inflammatoires Polyarthrite rhumatoïde (PR) connectivites Le traitement médical du rhumatisme psoriasique : P. Olive 10 Physiopathologie du rhumatisme psoriasis : S. Fabre 12 Psoriasis cutané: diagnostic et prise en charge : D. Guerrero 14 Brèves 3, 16 Opinion: Ch. Mansat 16 Les spondylarthropathies inflammatoires et les enthèses Synovite SAI,mais elle reste contingente et sa nature n est pas exactement superposable à celle de la synovite rhumatoïde. Elle est généralement moins agressive et évolue plus rapidement vers l extinction fibreuse. Dans de nombreux cas, elle peut même faire totalement défaut. Spondylarthropathie inflammatoire (SAI) Enthésite Polyarthrite rhumatoïde

2 Les spondylarthropahies inflammatoires Les chefs de file des SAI (Fig 2) sont la spondylarthrite ankylosante (SA) et le rhumatisme psoriasique (RP). Très proches de la SA, au point de pouvoir lui être associés, le syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter (FLR) et les rhumatismes entérocolopathiques (Crohn,rectocolite). Evoluant dans un même contexte cutané que le RP, le SAPHO qui s observe essentiellement au cours du psoriasis pustuleux palmoplantaire (arthro-ostéite pustuleuse de Sonozaki) ; le rhumatisme de l acné grave restant exceptionnel. Le dénominateur commun de ces rhumatismes n est pas à chercher du côté de la biologie qui est fluctuante, ni même dans celui d une liaison hypothétique avec un terrain génétique particulier, mais plutôt dans le concept d enthèse et de territoire enthésique. S.A.P.H.O. : Syndrome Synovite Acné Pustulose Hyperostose Ostéite - acné conglobata - pustulose palmoplantaire - hyperostose - ostéomyélite aseptique Calcanéite psoriasique Spondylarthrite ankylosante Jacques Arlet, Masson, 1951 «Antigènes d histocompatibilité, prix Nobel, Jean Dausset» Dès 1949 des doutes existaient sur le caractère héréditaire de la spondylarthrite ankylosante (70 fois plus fréquente). 1958, Jean Dausset découvre le premier antigène HLA (Human Leucocyte Antigen). Il démontre l existence de nombreux antigènes HLA et fait progresser l importance du terrain génétique. - Par la suite, il a été prouvé que le HLA B27 était présent chez 90 % des SPA (Brewerton et Coll. 1973). Rhumatisme psoriasique Fig 2 : Les spondylarthropathies inflammatoires SAI SA FLR* Entérocolopathies RP SAPHO HLA B27+ HLA B27 Spondylarthrite ankylosante * Fiessenger Leroy Reiter ou urétro-oculo-synoviale ENTHÉSITE Entérocolopathies ou MICI (Maladie Inflammatoire Chronique Intestinale) - Maladie de Crohn (iléon terminal colorectum) - Recto-colite hémorragique N 40 - PAGE 2 - LA LETTRE DE L OBSERVATOIRE D U M O U V E M E N T

3 L enthèse Cible privilégiée des SAI,les enthèses (Fig 3) sont de petites structures le plus souvent fibrocartilagineuses disséminées à l ensemble du squelette et qui correspondent à la partie toute terminale des tendons,des ligaments ou des capsules articulaires au moment de leur insertion dans l os.la majeure partie de l enthèse est intra-osseuse et il existe une continuité anatomique entre les trabécules de l os et les fibres du tendon qui s ossifient progressivement. La portion extra-osseuse est réduite à quelques millimètres dans lesquels les fibres conjonctives s enrichissent de cellules cartilagineuses de plus en plus nombreuses au fur et à mesure que l on se rapproche de l os.une zone intermédiaire de cartilage calcifié fait la transition entre l os et le tendon dont elle est séparée par une ligne bordante ou «ligne bleue». Cette ligne a, selon toute vraisemblance,une importance majeure.située entre la vascularisation tendineuse et la vascularisation osseuse, elle représente la frontière entre tendon et os, entre souplesse et rigidité, entre conjonctif non ossifié et conjonctif ossifié. Sur les zones d insertion, le périoste est absent. Il se réfléchit à la périphérie de l enthèse sur les tendons dont la gaine, ou périténon,est en continuité avec lui. Cartilage non calcifié Cartilage calcifié Périoste Tendon ligament capsule }Cartilage Ligne bleue Le territoire enthésique En 1993, nous avons proposé d élargir le concept d enthèse à celui de «territoire enthésique» en associant aux enthèses stricto sensu d autres structures fibreuses qui leur sont anatomiquement apparentées.il s agit des amphiarthroses ou ligaments interosseux qui sont de fait de volumineuses enthèses (symphyse pubienne et manubriosternale, disque intervertébral) et des diarthro-amphiarthroses qui sont des articulations semi-mobiles mieux pourvues en ligaments et fibrocartilages qu en synoviale (région sacroiliaque, articulations du thorax,distalité des doigts et des orteils). Le territoire enthésique (Fig 5), somme des enthèses communes et des structures apparentées,forme un vaste ensemble à synoviale absente ou raréfiée, mais riche en éléments fibreux donc en enthèses.son atteinte inflammatoire est celle d une enthésite comme l a récemment confirmé l imagerie moderne. Il Os L enthésite Inflammation de l enthèse,l enthésite (Fig 4) est la lésion principale des SAI. Elle débute toujours par une inflammation de la zone intraosseuse de l enthèse,ou ostéite sous-chondrale, qui se traduit par des douleurs, une hyperfixation scintigraphique,des modifications intraosseuses à l IRM ou à l échographie, et des images radiologiques plus tardives à type de déminéralisation ou d ostéolyse localisées,puis de condensation osseuse irrégulière plus ou moins importante. L inflammation détruit la plaque cartilagineuse favorisant l ossification de la portion extra-osseuse de l enthèse.c est l ossification cicatricielle à l origine d une épine,d un syndesmophyte,d une hyperostose,d une ankylose ou d un enthésophyte selon la dénomination topographique consacrée par l usage.a la périphérie de l enthèse,il n est pas rare d observer une périostite réactionnelle de contiguïté. Dans certains cas, l inflammation peut se propager à la moelle osseuse à partir du foyer d ostéite initial induisant une ostéomyélite aseptique. 3 - Périostite 2 - Ossification 1 - Ostéite Tendon ligament capsule 4 - Ostéomyélite est la cible privilégiée des SAI dont il rend compte de l affinité élective pour les enthèses; affinité qui justifie leur rassemblement au sein d un même groupe dont le dénominateur commun est l atteinte inflammatoire du territoire enthésique. Os ENTHESES COMMUNES (tendons, ligaments, capsules) + STRUCTURES FIBREUSES APPARENTEES (amphiarthroses, diarthroamphiarthroses) TERRITOIRE ENTHESIQUE (cible privilégiée des SAI) Pied dans le rhumatisme psoriasique A. Fournié, 1975 Cet article démontre l intérêt porté par l Ecole Rhumatologique Toulousaine (Hôpital Purpan) depuis de nombreuses années : R. Ruffié, A. Fournié, B. Fournié Cette localisation au niveau du pied est particulièrement bien analysée insistant tout particulièrement sur l atteinte du calcanéum, de l interphalangienne distante et de la métatarsophalangienne. À chaque niveau se retrouvent les fondamentaux : hyperostose, ostéite, périostite caractéristique de cette enthésopathie inflammatoire. Rappelons les 5 clichés radiographiques utiles au diagnostic du rhumatisme psoriasique évoqués par A. Fournié en 1968 : mains / avant-pieds / calcanéum / sacroliaque / cervicodorsale et l importance accordée aux critères radio doigts-orteils. Connectivites (maladies systémiques) : (collagènes conjonctivopathie) - lupus érythémateux systémique - dermatomyosite et polynyosite - sclérodermie systémique - périartérite noueuse - syndrome de Sharp (connectivite mixte) - syndrome de Gougerot Sjogren - nombreuses angéites Trop nombreux scores Article C. Lukas, Rev. Rhum. 77 (2010) - Critères diagnostic - Activité de la maladie BASDAI ASDAS - Capacité fonctionnelle BASFI BASMI Ampliation thoracique - Scores radiographiques BASRI SASS PASRI (RPs) - Contrôle évolution de psoriasis BSA PASI PGA Ps LSPGA N 40 - PAGE 3 - LA LETTRE DE L OBSERVATOIRE D U M O U V E M E N T

4 L absence habituelle des facteurs rhumatoïdes, une liaison faible avec l HLA B27 (25 % des cas) et plus particulière avec l HLA B16 (38,39) et B17 (57,58), complètent son profil qui est celui d une spondylarthropathie originale. Atteinte axiale Contrairement à la spondylarthrite ankylosante (SA) qui touche d abord le segment dorsolombaire, le RP donne en premier lieu une atteinte cervicodorsale qui peut être aiguë, Le rhumatisme psoriasique Au cours de son évolution,le rhumatisme psoriasique (RP) mélange à des degrés divers: une atteinte axiale à prédominance cervicodorsale et à sacro-iliite inconstante,une atteinte périphérique intéressant en priorité le calcanéum et la distalité des doigts et des orteils. Fig 1: Dactylite (ou saucisse) du majeur droit (flèche) RP en chiffres incidence 6/100000/an 2 % des psoriasis cutanés - manifestations ostéoarticulaires Périphérique % Axiale % Topographie des RP - arthrite IP (doigts et orteils) : à 16 % - polyarthrite séronégative : % sacro iléite : 60 % - Mono ou oligo-arthrite asymétrique :..15 à 40 % - Formes axiales : à 40 % calcanéite - Formes sévères avec arthrite mutilante (mains et pieds) : % 90 % ont un psoriasis : - Préexistant % - 10 à 15 % les signes articulaires précédent le psoriasis - HLA B27 : 20 à 25 % avec torticolis,ou subaiguë et chronique avec limitation des mouvements du cou et flèche occipitale précoce.ces signes ont d autant plus de valeur que l indice de Schöber est normal, signant le respect de la colonne lombaire longtemps épargnée par le RP. La syndesmophytose a un aspect plus «grossier» que celle de la SA plus fine et comme tirée au tire-ligne de listel à listel.elle peut s associer avec le temps à de véritables coulées d hyperostose. La sacro-iliite est moins fréquente (60 % des cas) qu au cours de la SA. Elle est le plus souvent pauvre, unilatérale, asymptomatique et doit être recherchée systématiquement avec beaucoup d attention. Parfois, elle est floride se signalant par des pygalgies et une condensation marquée de la région sacroiliaque qui évolue rarement vers l ankylose complète. Atteinte périphérique Comme toutes les spondylarthropathies,le RP se démarque de la polyarthrite rhumatoïde (PR) par une atteinte volontiers asymétrique, des arthrites pseudogoutteuses inaugurales (12 % des cas),et surtout par une calcanéite responsable de talalgies plantaires invalidantes. L épine inflammatoire sous-calcanéenne est l image classique qui ne doit pas être confondue avec une épine banale,très fréquente, et de découverte radiologique fortuite. La calcanéite exubérante est évocatrice.elle associe à l épine d autres images comme : une périostite sous-calcanéenne,un blindage de la grosse tubérosité, une ulcération rétrocalcanéenne,un remaniement de la trame osseuse avec parfois un aspect «hérissé» du calcanéum. Plus intéressante à considérer est l arthrite interphalangienne distale (IPD) qui témoigne de la grande affinité du RP pour la distalité des doigts et des orteils.elle est toujours précoce, peut être isolée ou s intégrer dans le cadre d un doigt ou orteil en «saucisse» (dactylite des auteurs anglosaxons) qui répond à un mécanisme complexe où sont plus ou moins intriquées une arthrite bi ou tripolaire concernant généralement l IPD, une ténosynovite et une pseudoténosynovite par inflammation des parties molles (Fig 1). La coexistence sur un même segment de l atteinte cutanée et articulaire permet de distinguer deux formes cliniques pathognomoniques du RP: le doigt ou l orteil de Bauer (onychose psoriasique + psoriasis périunguéal + arthrite de l IPD) et l onycho-pachydermo-périostite psoriasique qui prédomine au gros orteil ou OP3GO (onychose psoriasique + épaississement douloureux des parties molles distales + ostéopériostite de la phalangette avec respect de l articulation interphalangienne). Dans 30 % des cas, le RP détruit les articulations ce qui le distingue des autres spondylarthropathies qui sont peu ou pas destructrices. Il détruit les articulations par un double mécanisme : synovial proche de la PR, mais surtout enthésique qui fait toute sa particularité.l enthésite donne aux doigts et aux orteils les signes radiologiques les plus originaux du RP,rassemblés en 5 critères radiologiques doigtsorteils ou CRDO (Fig 2). La recherche des CRDO nécessite souvent des incidences spéciales qui dégagent bien les extrémités où ils prédominent:incidence de Brewerton (doigtsdos-plaque),pieds en déroulé oblique de Hirtz et Chaumet.La coexistence sur deux articulations interphalangiennes,ou la succession sur une articulation interphalangienne d une ostéolyse et d une ankylose sont pathognomoniques du RP. Formes symptomatiques Si l on fait exception des débuts trompeurs pseudo-infectieux ou qui simulent une maladie de Still de l adulte avec fièvre,rash cutané,polyarthrite et hyperleucocytose à polynucléaires, il existe deux formes symptomatiques du RP. La forme mutilante s observe dans les RP très ostéolytiques, quand l acro-ostéolyse et l ostéolyse interphalangienne sont exacerbées au point d aboutir à la disparition complète d une phalange ou à une dislocation articulaire avec chevauchement des moignons phalangiens (doigt ou orteil en «lorgnette»). Les formes hautement destructrices aboutissent avec le N 40 - PAGE 4 - LA LETTRE DE L OBSERVATOIRE D U M O U V E M E N T

5 temps à des déformations irréductibles avec atrophie de la main ou du pied. La forme enthésalgique peut en imposer pour une fibromyalgie si ce n est la sensibilité inhabituelle des douleurs aux anti-inflammatoires non stéroïdiens et le contexte psoriasique évocateur.la découverte d une enthésite à la scintigraphie osseuse ou par les moyens modernes de l imagerie (échographie,irm) prendra ici toute sa valeur. Le psoriasis 90 % des RP surviennent dans un contexte psoriasique présent, passé ou familial (10 % de RP sans psoriasis).dans la grande majorité des cas,le psoriasis précède le rhumatisme ou apparaît la même année que lui.tous les psoriasis cutanés, muqueux ou simplement unguéaux, peuvent se compliquer d un RP.On ne constate pas de parallélisme évolutif entre la dermatose et l arthropathie,ni de corrélation entre la gravité du psoriasis et celle du rhumatisme. Les psoriasis palmoplantaires dont il faut remarquer qu ils sont souvent associés à un psoriasis vulgaire privilégient certaines manifestations du RP: le psoriasis pustuleux palmoplantaire de Barber se signale par une fréquence accrue de l atteinte du plastron sternal, de la spondylodiscite et de l ostéomyélite aseptiques. l acrodermatite continue de Hallopeau modifie le contour des doigts avec parfois acro-ostéolyse de la phalangette. la kératodermie palmoplantaire en «clous de tapissier» ou syndrome de Vidal-Jacquet s accompagne d une arthrite et d une blennorragie amicrobienne pouvant en imposer pour un syndrome de Fiessinger-Leroy- Reiter. Fig 2:Les 5 critères radiologiques doigts-orteils (CRDO) du rhumatisme psoriasique Traitement La prudence thérapeutique est de règle pour ce rhumatisme dont l évolution est en général bénigne et qui se contente en pratique de la prescription d un anti-infammatoire non stéroïdien et de quelques injections intra-articulaires espacées d un corticoïde en suspension. Dans un tiers des cas une forme destructrice, ou une forme active qui répond mal au traitement symptomatique conduisent à proposer une thérapeutique plus lourde qui s inspire à quelques nuances près de celle de la PR. Le traitement du rhumatisme ne doit pas aggraver le psoriasis.les corticoïdes par voie générale doivent être abandonnés parce qu ils Résorption de la houppe phalangienne (acro-ostéolyse), ou ostéopériostite de la phalangette Périostite juxta articulaire en bande ou en spicules Arthrite érosive V IV I CRDO peuvent favoriser une érythrodermie psoriasique grave,parfois mortelle.plus récemment les dermatologues ont attiré l attention sur le risque de cancer cutané favorisé par les anti- TNF chez les psoriasiques qui ont été traités par de fortes doses de puvathérapie ou par la ciclosporine. De plus en plus d observations mentionnent une exacerbation paradoxale du psoriasis sous anti-tnf qui peut conduire à l arrêt du traitement. Signalons enfin l uvéite qui accompagne parfois le RP et qui nécessite un traitement urgent en milieu spécialisé. Pr.Bernard Fournié*, Centre de Rhumatologie CHU Purpan,Toulouse.Images de J.-J.Railhac III II Ankylose Ostéolyse élargissant l interligne N 40 - PAGE 5 - LA LETTRE DE L OBSERVATOIRE D U M O U V E M E N T

6 Atteinte axiale Ligament vertébral antérieur Annulus fibrosus Disque intervertébral Capsule Ligament interépineux Syndesmophytes Pelvite psoriasique Ligament inter-osseux Radiographie et scanner de sacro-iléite évoluée Symphysite pubienne Ligament inter-osseux Doigts et orteils psoriasiques Psoriasis d orteil Ossification cicatricielle d une enthésite N 40 - PAGE 6 - LA LETTRE DE L OBSERVATOIRE D U M O U V E M E N T

7 Calcanéite psoriasique Ulcération Déminéralisation Épine rétro-calcanéenne Blindage grosse tubérosité Périostite sous-calcanéenne Épine sous-calcanéenne Paroi thoracique Fibrocartilage méniscoïde Ligaments Ligament sternoclaviculaires interclaviculaire Ligament costoclaviculaire Symphyse manubriosternale Articulation sterno-costo-claviculaire Enthésite de la symphyse manubriostrenale Ligament chondrocostal Ligament sternoxyphoïdien Ostéopériostite de la phalangette GP3GO : Onycho-pachydermo périostite psoriasique du gros orteil Acro-ostéolyse de la phalangette N 40 - PAGE 7 - LA LETTRE DE L OBSERVATOIRE D U M O U V E M E N T

8 IRM dans le diagnostic précoce des spondylarthropathies inflammatoires: une révolution L étude DESIR (Devenir des Spondylarthropathies Indifférenciées Récentes), réalisée récemment par la Société Française de Rhumatologie,a confirmé que le diagnostic des spondylarthropathies inflammatoires était beaucoup trop tardif,avec un retard moyen de 8 ans. Par ailleurs, parmi les personnes touchées en France par ces spondylarthropathies,25 % environ sont ou deviendront invalides. Ceci doit conduire à détecter et traiter plus tôt les lésions inflammatoires, avant l apparition d anomalies sur des radiographies ou un scanner. L imagerie par résonance magnétique (IRM) trouve dans cette pathologie rhumatismale une de ses meilleures applications,quelle que soit la localisation des atteintes. Elle détecte les enthésites débutantes et permet de mettre en route un traitement précoce associant la kinésithérapie, des anti-inflammatoires non hormonaux et surtout des anti-tnf alpha dont l efficacité est particulièrement prometteuse.l IRM sert aussi à apprécier l évolution et l efficacité thérapeutique. Une bonne connaissance de la physiopathologie est indispensable pour comprendre et interpréter les examens d imagerie.les spondylarthropathies ont une cible privilégiée: les enthèses,c est-à-dire toutes les zones d insertion sur l os,non seulement des tendons,des ligaments et des capsules articulaires, mais aussi des muscles et de leurs aponévroses ou du disque intervertébral sur les plateaux vertébraux. L «enthésite osseuse», décrite par Fig.1: Lésions de Romanus étagées,sur le rachis lombaire,mises en évidence sur une séquence STIR alors que les radiographies sont normales Bernard Fournié dès 1992,est la lésion élémentaire inaugurale de la maladie; elle va évoluer avec une chronologie presque toujours identique. Cette ostéite inaugurale en regard de l enthèse est d emblée bien mise en évidence par l IRM sous la forme d un hypersignal sur les séquences avec suppression du signal de la graisse,de type T2 ou T1 après injection intraveineuse de gadolinium (fig.1).a partir de ce foyer d ostéite,l extension peut se faire vers le tendon (fig.2),l appareil capsulo-ligamentaire, l aponévrose et le muscle (fig. 3), une membrane synoviale de voisinage et surtout de façon très caractéristique le périoste adjacent.une extension intra-osseuse à type d ostéomyélite extensive n est pas rare (fig.4).dans ces zones inflammatoires, l évolution se fera généralement en deux phases:une de destruction (ostéolyse,érosion, ),puis une de reconstruction tardive avec des ossifications cicatricielles en hyposignal sur toutes les séquences d IRM. Ces ossifications à type de syndesmophytes, d enthésophytes, d hyperostose, de périostose ou d ankylose osseuse sont visibles sur les radiographies et le scanner.il faut savoir enfin,que tous les foyers d enthésites,quand ils sont multiples, ne sont pas tous obligatoirement au même stade évolutif (fig.5). Le «territoire enthésique» décrit aussi par B. Fournié,comprend non seulement les enthèses communes,mais aussi les articulations dites «fibreuses»,peu mobiles,comme les amphiarthroses (symphyse pubienne,jonction disco- Bursite Enthésite Fig.3 : enthésite calcanéenne débutante sur une séquencet2 FS se traduisant par un hypersignal de la zone d insertion osseuse de l aponévrose plantaire superficielle et des muscles adjacents Fig.4 : ostéomyélite extensive,pseudo-tumorale en séquence STIR du versant iliaque de l articulation sacroiiiaque gauche avec périostite antérieure en regard, dans le cadre d un SAPHO débutant (confirmation histologique) vertébrale,articulation manubrio-sternale) et les di-amphiarthroses (articulations sacroiliaques,acromio-claviculaires,sterno-costo-claviculaires,inter-phalangiennes distales).toutes les localisations de ce «territoire enthésique» sont parfaitement accessibles à l IRM,grâce à des antennes de réception spécifiques ou à des explorations élargies, voire de type «corps entier» qui commencent à se développer. Synovite Œdème osseux Fig.2:Atteinte débutante d un genou dans le cadre d une spondylarthropathie inflammatoire débutante.sur cette séquencet2 FS, l attention est attirée par l hypersignal de la partie proximale du tendon rotulien et de son enthèse osseuse, l œdème de l insertion tibiale du tendon,les bursites et synovites d accompagnement ainsi que la cellulite de voisinage. N 40 - PAGE 8 - LA LETTRE DE L OBSERVATOIRE D U M O U V E M E N T

9 Fig.5: Enthésites étagées et multifocales à des stades évolutifs différents sur une séquencet12 FS post gado: foyers actifs en regard de certains plateaux vertébraux et de l arc postérieur (flèches oranges),foyers cicatriciels dans la partie antérieure du rachis (flèches blanches) T1 FS GADO Fig.6 : spondylite antérieure de Romanus parfaitement mise en évidence à un stade de radiographie normale sur une séquencet1 FS après injection intra-veineuse de gadolinium Les spondylarthropathies inflammatoires,qui touchent surtout l adulte jeune et dont les étiologies sont variées,peuvent se signaler par des atteintes axiales,dominées par les localisations rachidiennes et sacro-iliaques,mais aussi par des atteintes périphériques à la présentation clinique souvent caractéristique (calcanéite, arthrite interphalangienne distale).au début, les difficultés de diagnostic sont nombreuses en raison d une clinique qui peut être atypique, de la normalité des radiographies,de l absence d un syndrome biologique inflammatoire dans environ 50 % des cas et d un groupage HLA B27 qui reste négatif chez 10 à 30 % des patients selon les séries.le diagnostic repose classiquement sur un ensemble de données cliniques, biologiques, génétiques et radiologiques, mais, aujourd hui, les critères radiologiques sont de plus en plus remplacés au début par des indices fournis par l IRM. L examen par résonance magnétique centré sur les zones suspectes comprend dans des plans anatomiques de référence,des séquences de base de type T1 et surtout des séquences de type T2 avec effacement du signal de la graisse (plusieurs techniques sont possibles: STIR,T2 FS,DP FS, ).Ces séquences T2 mettent bien en évidence les zones inflammatoires des enthèses,qui se traduisent par un hypersignal, en rapport avec les œdèmes et l hypervascularisation de ces régions. Elles peuvent être complétées par des séquences T1 après injection intraveineuse de gadolinium et effacement de la graisse ; celles-ci seraient légèrement plus sensibles (fig. 6) et permettraient aussi des séquences vasculaires dynamiques, mais leur réalisation n est pas systématique en raison de leur caractère invasif,de leur coût et de l allongement du temps d examen. Dans la mise en évidence des foyers enthésitiques débutants,la sensibilité de l IRM est dans l ensemble très bonne (67 % par exemple pour les ostéites vertébrales de Romanus),mais elle varie selon les localisations.la spécificité est moins satisfaisante,et dépend aussi du siège des atteintes.l interprétation des images devra toujours tenir compte du contexte clinique,de l âge du patient,de l existence d autres pathologies ostéo-articulaires et de la présence d autres atteintes sur des sites privilégiés par les spondylarthropathies comme les articulations interphalangiennes distales (fig.7),le rachis et les articulations sacro-iliaques (fig.8).en cas de localisations multiples,l IRM confirme que l on peut trouver des lésions à des stades évolutifs différents.par exemple,un rachis douloureux peut révéler des foyers d enthésite débutante sur des coins vertébraux antérieurs et des enthèses de l arc postérieur,alors que sur d autres sites,comme les sacro-iliaques,il n y aura plus de signe inflammatoire, ces articulations étant au stade d ankylose osseuse. Fig.7:enthésites phalangiennes multifocales dans le cadre d un psoriasis et à un stade de radiographie normale.sur cette coupe coronale en séquence DP Fat Sat,il faut noter l importance de l ostéite sur certaines phalanges et en particulier la totalité de la phalange distale de l index, associée à une périostite et un œdème des parties molles adjacentes Fig.8:dépistage par IRM sur une séquence STIR dans le plan coronal oblique d une sacro-iléïte unilatérale débutante Les rhumatologues utilisent de plus en plus l IRM en prévision d une mise sous anti-tnf alpha,puis pour surveiller l évolution et évaluer l efficacité thérapeutique.des études récentes montrent,par exemple,qu au rachis,en dehors de l effet clinique, ces nouveaux traitements diminuent les anomalies IRM liées à l enthésite débutante, mais aussi la formation de syndesmophytes. Au total,l IRM est aujourd hui la technique de choix pour un diagnostic et un traitement précoce des spondylarthropathies inflammatoires,quel que soit le siège des atteintes,mais aussi pour suivre l évolution.son apport reste encore à évaluer et des classifications par IRM sont en cours.de nombreux progrès techniques voient le jour,comme les études «corps entier» qui fournissent une cartographie des foyers enthésitiques, mais aussi l imagerie de diffusion et les séquences dynamiques injectées qui permettent une approche de la quantification de l inflammation. Pr Jean-Jacques Railhac, Service Central de Radiologie et d Imagerie Médicale - Hôpital Universitaire Purpan -Toulouse N 40 - PAGE 9 - LA LETTRE DE L OBSERVATOIRE D U M O U V E M E N T

10 Introduction Le traitement médical du rhumatisme psoriasique va relever d une réponse graduée en fonction du type (axial,périphérique),de la sévérité du rhumatisme et de l atteinte cutanée. Les traitements utilisés Il existe plusieurs lignes thérapeutiques qui ont été évaluées de manière hétérogène. Les outils d évaluation pour les réponses thérapeutiques seront: - Pour les formes périphériques : la réponse ACR,le DAS 28 (mais il n y a pas de prise en compte des IPD),le PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria) (annexe 1). - Pour les formes axiales : classiquement le BASDAI,le BASFI,le BASMI. - Pour les atteintes cutanées: le score de PASI (Psoriatic Area and Severity Index) ANNEXE 1 PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria) Amélioration sur au moins 2 des 4 critères, l un deux devant porter sur le score articulaire de douleur et de gonflement. Absence d aggravation de chacun des paramètres. - Evaluation globale du médecin - Evaluation globale du patient - Nombres d articulations douloureuses - Nombres d articulations fluxionnaires Les AINS Ils peuvent être utiles et quelques fois suffisants sur les formes limitées,non érosives,ou polyenthésopathiques.dans le cadre de la forme axiale pure, ils constituent le traitement de première intention. La corticothérapie La corticothérapie générale n est classiquement pas une indication dans les rhumatismes psoriasiques essentiellement en raison du Le traitement médical du rhumatisme psoriasique risque de rebond cutané. Mais elle peut être utilisée avec efficacité dans les formes polyarticulaires périphériques. Les injections intra- articulaires sont indiquées dans les formes monoarticulaires. Les traitements de fond conventionnels La sulfasalazine De nombreuses études montrent une efficacité modérée sur les critères cliniques.elle n a d effet ni pour freiner les érosions ni sur l atteinte cutanée. Le méthotrexate Utilisé à faible dose hebdomadaire (7,5 mg à 15 mg) l étude de Willkens confirme son efficacité clinique modérée par rapport au placebo sur les manifestations cliniques articulaires et cutanées.les lésions radiologiques ne sont pas freinées significativement. Un essai thérapeutique publié à l ACR 2010 n a pas montré de différence en terme d efficacité sur le PsARC,le score ACR20 et le DAS28 entre le groupe traité (109 patients traité par 15 mg/semaine de méthotrexate) et le groupe placebo (112 patients) pendant 6 mois.le méthotrexate peut être utilisé dans le rhumatisme psoriasique à forme périphérique et probablement à une dose supérieure à 15 mg/semaine. La ciclosporine Des études ouvertes montrent que la ciclosporine est efficace à la posologie de 3 à 5 mg/kg sur les formes cutanées et articulaires. Une atteinte la comparant chez 35 patients au méthotrexate retrouve une efficacité identique au bout d un an de traitement mais avec plus d effets secondaires.le bénéfice sur l atteinte axiale n a jamais été démontré.sa tolérance limite par ailleurs son utilisation sur le long terme. Le léflunomide Il est utilisé depuis 2004 dans l indication rhumatisme psoriasique.efficace sur les manifestations rhumatismales périphériques, il a une action modérée sur l atteinte cutanée. Les biothérapies Les biothérapies et notamment les anti - TNF alpha représentent comme pour la polyarthrite rhumatoïde et la spondylarthrite une innovation thérapeutique importante. L étanercept Recepteur soluble p 75 du TNF alpha.il a fait l objet de deux études multicentriques de phase III sur 24 semaines à la posologie de 25 mg hebdomadaire en sous cutané sur 205 patients. (1 patient sur 2 recevait du méthotrexate).à 6 mois,l étanercept est plus efficace que le placebo sur toutes les échelles.cette efficacité est confirmée sur l extension de l étude à 2 ans.la progression radiologique périphérique mesurée à un an sur le score de Sharp total modifié (incluant les IPD) était stabilisé ( 0,03 dans le groupe étanercept contre + 1 dans le groupe placebo).les lésions de périostite et d ankylose ne sont pas modifiées.il est actuellement utilisé à la dose de 50 mg/semaine en sous cutanée. Une étude récente associe l étanercept à la ciclosporine et la compare à l association étanercept méthotrexate.le couple étanercept ciclosporine est supérieur notamment sur l évolution cutanée. L infliximab Anticorps monoclonal chimérique anti- TNF alpha,administré en perfusion à la 0,2 e,6 e puis toutes les 8 semaines à la posologie de 5 mg/kg. 2 essais IMPACT I et II menés chez des rhumatismes psoriasiques actifs échappant au traitement de fond classique ont montrés l efficacité de l Infliximab sur le placebo sur tous les paramètres étudiés.la réponse est rapide (2 semaines).les scores de dactylites et d enthésites étaient également améliorés. Le score de Sharp total incluant les IPD montre une diminution de l évolution radiologique périphérique à 24 semaines ( 0,70 versus + 0,82).Cet effet structural persistait à un an. L adalimumab Anticorps monoclonal humanisé anti- TNF alpha a montré également son efficacité avec une injection en sous cutanée tous les 15 jours. Sur des nouvelles données de l étude ADEPT (Adalimumab Effectiveness in Psoriatic Trial) l atteinte cutanée et la progression radiologique ont été évaluées à plus de 3 ans de traitement. Les patients qui ont eu une réponse PASI d au moins 50 % n ont pas eu ou peu de progression radiologique au contraire de ceux avec une réponse inférieure à 50 %. Les autres biothérapies - Le golimumab : un nouvel anticorps monoclonal anti TNF alpha totalement humanisé efficace dans le rhumatisme psoriasique. - L ustekinumab: anticorps monoclonal administré par voie sous cutanée, dirigé contre la sous- unité p 40, bloquant la fixation à leur recepteur de l IL- 12 et IL- 23.Il a montré son efficacité sur le plan cutané en cours de validation sur le rhumatisme. - L abatacept:protéine soluble qui a une action CPLA- 4 mimétique qui en gênant l action du N 40 - PAGE 10 - LA LETTRE DE L OBSERVATOIRE D U M O U V E M E N T

11 CPA va bloquer la costimulation des lymphocytes T semble également être efficace dans le rhumatisme psoriasique. Tolérance des anti-tnf alpha dans le rhumatisme psoriasique Les effets secondaires sont identiques à ceux retrouvés dans les autres rhumatismes inflammatoires: - Réaction aux sites d injection. - Infections. - Réactions allergiques. - Formations d auto- anticorps. Les contre- indications: - Hypersensibilité à une des substances. - Infections évolutives,tuberculose. - Insuffisance cardiaque décompensée. - Pathologie démyélinisante. - Néoplasie et état précancéreux en dehors du carcinome basocellulaire et des cancers diagnostiqués et traités depuis plus de 10 ans. - Grossesse. - Vaccins vivants. Cas particuliers pour les patients ayant été traités par PUVA thérapie en fonction de la dose cumulée à cause de la majoration du risque de cancer cutané. Les recommandations thérapeutiques Les difficultés thérapeutiques viennent de l hétérogénéité de la pathologie et de l intérêt outre d établir un diagnostic précoce,d identifier des facteurs pronostiques. Un comité d expert de l EULAR à Rome a établi en juin 2010 les dix recommandations du traitement. 1- Les AINS doivent être utilisés pour réduire les signes et les symptômes (niveau de recommandation A,degré d accord 94 %) Leur prescription doit tenir compte du rapport individuel bénéfice/risque. Les AINS sont inefficaces sur le psoriasis cutané et on ne dispose pas de données sur leur efficacité structurale. 2- Chez des patients ayant une maladie articulaire active (particulièrement ceux avec synovite,atteinte structurale,syndrome inflammatoire biologique et/ou des manifestations extraarticulaires significatives) un traitement de fond (méthotrexate,sulfasalazine,léflunomide) doit être envisagé à un stade précoce (niveau de recommandation B,degré d accord 94 %).On ne dispose d aucune donnée structurale sur les traitements de fonds conventionnels. 3- Chez les patients ayant un rhumatisme psoriasique actif et une atteinte cutanée significative,le méthotrexate constitue le traitement de fond de première intention (niveau de recommandation A,degré d accord 91 %). 4- Les infiltrations cortisoniques constituent un traitement adjuvant à envisager. La corticothérapie générale peut être utilisée mais avec précaution.(niveau de recommandation C,degré d accord 91 %). 5- Chez les patients ayant des arthrites actives et une réponse inadéquate à au moins un traitement de fond conventionnel,un traitement anti- TNF doit être mis en route (niveau de recommandation B,degré d accord 89 %) 6- Chez les patients ayant une enthésite et/ou une dactylite inflammatoire active malgré les AINS et les injections cortisoniques locales,la mise en route d un traitement anti- TNF doit être discutée (niveau de recommandation B, degré d accord 86 %). 7- Chez les patients ayant une atteinte axiale active,prédominante et insuffisamment contrôlée par les AINS, un traitement par anti- TNF doit être envisagé (niveau de recommandation C,degré d accord 93 %). 8- De manière exceptionnelle, chez certains patients ayant une forme particulièrement sévère (atteinte structurale) et inflammatoire (syndrome inflammatoire biologique),un traitement anti- TNF peut être envisagé d emblée avant d essayer un traitement de fond conventionnel (niveau de recommandation D,degré d accord 87 %). 9- Chez les patients ne répondant pas à un premier anti- TNF,un «switch» vers un autre anti- TNF doit être envisagé (niveau de recommandation B,degré d accord 87 %). 10- Lors des ajustements thérapeutiques, des facteurs comme les comorbidités et les risques thérapeutiques doivent être pris en compte(niveau de recommandation D,degré d accord 95 %). Conclusion Le traitement du rhumatisme nécessite une réponse graduée en fonction de la sévérité du rhumatisme et de l atteinte cutanée.la collaboration entre le dermatologue et le rhumatologue apparait fondamentale.les anti- TNF doivent être utilisés dans les formes sévères et sont actuellement les seuls traitements à avoir démontré leur efficacité sur toutes les atteintes de la maladie. Dr Patrick Olive, Montpellier N 40 - PAGE 11 - LA LETTRE DE L OBSERVATOIRE D U M O U V E M E N T

12 Physiopathologie du rhumatisme psoriasis Ces dernières années,beaucoup de progrès ont été faits dans la compréhension du rôle du génétique dans les spondylarthropathies et les maladies apparentées [spondylarthrites ankylosantes (SPA), uvéite antérieure aiguë (UAA), psoriasis et rhumatisme psoriasique (Pso, RPso) et les maladies inflammatoires chroniques de l intestin (MICI)]. L étude du HLA et d autres gènes candidats à l aide d analyse de familles et grâce au développement de nouvelles technologies telles que les puces à ADN (biopuces) ont permis de progresser rapidement. B*27 Spondylarthrite ankylosante Rhumatisme psoriasique Psoriasis sans arthrite Cw*0602 Rôle respectif de la génétique dans les spondylarthropathies et en particulier dans le rhumatisme psoriasique La génétique du RPso n est pas bien connue, probablement du fait d une hétérogénéité phénotypique. Cependant une association a clairement été démontrée avec les allèles du gène HLA I (voir remarque 1),dont HLA-B27 et HLA-Cw06 pour les patients dont le psoriasis survient avant l âge de 40 ans (type 1). Beaucoup plus de données existent dans la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis cutané.nous présenterons les données sur le RPso en comparaison à ces 2 pathologies (figure 1). Les études de concordance chez des jumeaux et dans des familles atteintes de spondylarthrite ankylosante (SPA) prouvent que la susceptibilité à la maladie est principalement liée à des facteurs génétiques et que plusieurs gènes sont probablement impliqués. Concernant le RPso, le risque de récurrence de la maladie chez un parent du premier degré est bien plus important que dans le cas du psoriasis cutané. Il existe une association particulière entre le gène HLA-Cw06 et le psoriasis en plaques et en gouttes,avec des débuts de maladie à un âge plus précoce et des formes cliniques plus sévères.cet exemple,concernant le psoriasis,illustre bien l intrication possible entre le rôle de la génétique et de certaines infections bactériennes dans ces maladies.cependant l allèle HLA- Cw06 n est pas associé au psoriasis unguéal,du cuir chevelu ou du sillon interfessier,qui sont des localisations classiques dans le rhumatisme psoriasis.cet allèle a probablement une importance bien moindre dans le RPso que dans le psoriasis. D autres études plus récentes ont montré l implication de gènes de l IL12,l IL23,l IL23R,l IL1, de l IL13,et d un gène localisé au niveau de la région chromosomique 4q27 (aussi impliquée dans d autres maladies auto-immunes). Remarque 1: Les molécules HLA de classe I (HLA A, B et C) sont impliquées dans des mécanismes de surveillance et de défense contre les infections intracellulaires, telles que les virus, en présentant des peptides dérivés de protéines cytoplasmiques au récepteur TCR situé à la surface des lymphocytes T CD8 + cytotoxiques. Normalement la présence d une cellule infectée par un virus induit sa mort par l activation de ces cellules T CD8 +. Rôle particulier du gène HLA 27 Prévalence L association entre l antigène HLA-B27 et les spondylarthropathies est connue depuis presque 40 ans.sur le plan épidémiologique, la prévalence et l incidence de la SPA dans le monde suivent la prévalence de HLA-B27 dans ces populations.dans la population générale caucasienne,la prévalence de HLA-B27 est d environ 8 %,dans la spondylarthrite,elle est globalement de 80 %.Elle est de % pour le RPso axial et de 25 % pour le RPso périphérique. Sous types de HLA 27 Aujourd hui 69 sous types de HLA B27 ont été identifiés, dont l évolution à partir de l allèle «parent» B*27 : 05 et sa répartition géographique sont le reflet des migrations humaines (9). Par exemple dans la population caucasienne d Europe de l Ouest la majorité des allèles du gène HLA B27 sont représentés par les allèles B*27 : 05 (dans 90 % des cas) et HLA- B*27: 02 (dans 10 % des cas). Figure 1 Modèles animaux Des modèles animaux sont venus renforcer les hypothèses d un rôle physiopathogénique direct de la molécule HLA B27. En effet, certaines souches de rats transgéniques pour HLA B27 et la beta-2microgloguline (rats dans le génome desquels les gènes HLA-B27 et de la beta-2microgloguline humains ont été introduits) développent une affection comprenant essentiellement des manifestations entérologiques, cutanées et articulaires, semblables à celles des spondylarthropathies humaines. Hypothèses pathogèniques: Plusieurs hypothèses pathogéniques ont été élaborées pour expliquer l association entre le gène HLA B27 et les spondylarthrites.elles confirment l implication des facteurs génétiques,des antigènes bactériens et des modifications de la réponse immune. (1) l hypothèse du peptide arthritogène suggère que la maladie est provoquée par une capacité particulière de la molécule HLA B27 à sélectionner,fixer et présenter le peptide d un antigène exogène (bactérien) et initier ensuite une réponse T cytotoxique (CD 8) restreinte à B 27. (2) L hypothèse du mimétisme moléculaire: un peptide d un antigène exogène sélectionné par la molécule HLA B27 pourrait présenter un mimétisme moléculaire ou antigénique avec un peptide du soi dérivé de protéines retrouvées au niveau des enthèses et de la synoviale articulaire.cela entraînerait une activation anormale de lymphocytes T cytotoxiques et pourrait rompre la tolérance contre ce peptide du soi et conduire à une réponse auto-immune, des lésions tissulaires et l inflammation. (3) Implication de HLA-B27 (figure 2 et 3). Bien que le gène HLA B27 ne soit pas le seul impliqué dans la physiopathologie du RPso et que son association à cette maladie soit un peu moins importante qu avec la SPA, nous avons pris le parti de détailler son implication. Il a été récemment démontré qu il existe dans le RPso,une activation chronique de l immunité innée.nous avons détaillé dans ce chapitre,comment certaines anomalies de la molécule HLA B27 peuvent entraîner cette inflammation chronique.il existe probablement d autres voies d activation de l immunité innée dans le RPso, que nous n avons pas détaillées car elles sont moins connues aujourd hui. Le HLA B27 est une grosse protéine avec une structure tridimensionnelle très particulière; elle correspond à 2 hélices alpha délimitant une zone de fixation du peptide,dont le fond est représenté par un feuillet beta. Comme toutes les protéines qui sortent de la cellule où elles ont été formées (dans ce cas,pour être exprimées à la surface des cellules nucléées), la longue séquence protéique de la molécule HLA-B27,fraîchement synthétisée par les ribosomes cytoplasmiques,est d abord dirigée vers le réticulum endoplasmique.c est dans cette structure que s opère,normalement,le repliement de la protéine sur elle-même pour créer la conformation tridimensionnelle nécessaire à l obtention d une protéine fonctionnelle.la molécule sous sa forme 3D est alors prise en charge par l appareil de Golgi et conduite à la N 40 - PAGE 12 - LA LETTRE DE L OBSERVATOIRE D U M O U V E M E N T

13 surface de la cellule. Le peptide antigénique de 9 acides aminés sélectionné par la molécule HLA B27 sera ensuite présenté aux cellules lymphocytaires T CD8 + et entraînera une réponse cytotoxique. Certains acides aminés constitutifs de la molécule HLA B27,situés au niveau de la zone de fixation du peptide («poche» qui est représentée par le feuillet beta) jouent un rôle clé dans la physiopathologie des spondylarthrites. Ils pourraient provoquer un repliement anormale (misfolding) de la molécule HLA B27 et entraîner (figure 2):1 - une dégradation et une perte de fonction protéique ; 2 - un «gain de fonction»,c est à dire que cette conformation protéique anormale peut avoir des conséquences cellulaires; 3 - la formation d homodimères de chaînes lourdes et ainsi la persistance intra cellulaire des molécules HLAB27 au niveau du réticulum endoplasmique (RE). Cette accumulation au niveau du RE pourrait provoquer un stress intracellulaire et une réaction inflammatoire de type UPR [appelé réponse inflammatoire liée au repliement anormal protéique: Unfolded protein response (UPR)]. La fonction cellulaire peut alors être modifiée et parfois induire une apoptose,une dysfonction cellulaire ou le développement d une réponse immunitaire innée anormale. Lien entre le repliement anormal de la molécule HLA B27 et l activation chronique de l immunité innée Les progrès récents faits dans la compréhension de la physiopathologie du RPso,en particulier en génétique,montrent que cette maladie articulaire est plus liée à des anomalies de l immunité innée. Le repliement anormal de HLA B27: un stimulus activant l axe IL 23/IL17 Chez le rat transgénique pour le HLA B27,les macrophages subissant une réaction de stress lié à une réaction inflammatoire de type UPR (voir chapitre précédent) sont «sensibilisés» et vont alors produire de façon beaucoup plus importante de l INFgamma lorsqu ils seront exposés à des ligands se liant aux récepteurs TLR (Toll Like Récepteur,voir remarque 2) situés à leur surface.il existe aussi une augmentation de production d autres cytokines, comme l IL23p19 et l IL17.La production de ces cytokines va conduire à l activation de l immunité innée,avec en particulier l activation des lymphocytes Th17 producteurs de l IL17 (figure 3). Les études de rats transgéniques pour le HLA B27 suggèrent que le repliement anormal de la molécule HLA B27 est probablement un stimulus activant l axe IL23/IL17, proposant ainsi un nouveau mécanisme expliquant l implication de l immunité innée dans la physiopathologie de cette maladie. Remarque 2: Les «Toll-like receptors» (TLR) sont des récepteurs situés à la surface des membranes ou des endosomes des cellules présentatrices d antigène, des polynucléaires et des cellules épithéliales et endothéliales. On en compte une dizaine chez l Homme. Fonction des TLR: Ils sont capables de reconnaître des motifs moléculaires associés à certains pathogènes. Par exemple les TLR4 reconnaissent les lipolpolysaccharides bactériens et les TLR3, l ARN viral double brin. Cette liaison induit plusieurs types de signaux pouvant aboutir, selon le TLR, la cellule qui le porte et l environnement, à la production de cytokines proou anti-inflammatoires, d interféron, de TNF, la différenciation de cellules T CD4 + en cellules Th1, Th2 ou Treg. Il existe un polymorphisme génétique au niveau des TLR responsable de différences fonctionnelles inter individuelles dans la réponse immunitaire. Autres études prouvant le rôle de l IL23, IL17 et des lymphocytes Th17. L hypothèse est encore renforcée par la mise en évidence d une association entre la susceptibilité aux spondylarthropathies et le polymorphisme de l IL23R.La protéine IL23R se lie à une autre sous unité IL12Rbeta1 pour former un récepteur de l IL23 actif qui est exprimé à la surface des lymphocytes Th17 et qui les rend répondeurs à l IL23. D ailleurs, un anticorps monoclonal anti-il- 12/anti-IL-23, l ustekinumab, est en cours de développement en phase III pour traiter les patients atteints de rhumatisme psoriasique. (4) Rôle des micro-organismes Des patients porteurs de certains allèles HLA B27 contrôleraient de manière plus efficace certaines infections virales (HIV,hépatite C,virus influenzae) mais seraient moins aptes à se défendre contre d autres infections bactériennes (Salmonella, Shigella,Chlamydia,etc.).Cette incapacité à éliminer ces micro-organismes de manière efficace,dépendant de l allèle HLA B27, permettrait la survie intra cellulaire de certaines souches bactériennes arthritogènes et les prédisposerait à une spondylarthropathie. Par exemple, dans les arthrites réactionnelles, la présence d antigène ou d ADN bactérien a été mise en évidence dans la synoviale. Les expériences menées dans le modèle animal du rat transgénique HLA B27 viennent renforcer ces hypothèses vis-à-vis des bactéries.ainsi il a été montré que les rats transgéniques élevés en atmosphère stérile ne développent pas la maladie alors qu ils débutent l affection lorsqu ils sont remis en milieu usuel. Conclusion La place de la génétique dans la physiopathologie du rhumatisme psoriasique est connue depuis plusieurs dizaines d années.cependant l implication des allèles du gène HLA B27 est mieux comprise avec l élaboration de plusieurs hypothèses physiopathologiques,dont le rôle majeur de l activation chronique de l immunité innée.de plus le rôle de nouvelles cytokines (IL23 et IL17) et certains types lymphocytaires (Th17) a récemment été découvert ce qui permet le développement de nouvelles thérapeutiques,comme l ustekinumab,un anticorps monoclonal anti-il-12/anti-il-23 en cours de développement dans le rhumatisme psoriasis. Dr Sylvie Fabre, PHU,unité clinique thérapeutique des maladies ostéo-articulaires CHU Lapeyronie; UCAPES (Unité de coordination des actions de prévention et d éducation à la santé) CHU La Colombière,Montpellier. Les commentaires des illustrations sont sur le site de l ODM N 40 - PAGE 13 - LA LETTRE DE L OBSERVATOIRE D U M O U V E M E N T

14 Psoriasis cutané: diagnostic et prise en charge Le psoriasis est l une des affections cutanées les plus fréquentes, avec en France une incidence estimée entre 1,6 et 2,3 % de la population.la perception de cette pathologie est globalement négative : grande chronicité, caractère très inesthétique des lésions, traitements contraignants,salissants et n ayant qu un caractère suspensif.ce dernier point expliquant probablement le fait que 15 à 20 % des personnes concernées aient renoncé à tout type de traitement. L arsenal thérapeutique s est pourtant notablement enrichi ces dernières années avec l utilisation de plusieurs agents immunobiologiques (ou biothérapies) destinés aux formes les plus rebelles de la maladie. Les différentes formes cliniques du psoriasis cutané La lésion élémentaire typique est une macule érythématosquameuse arrondie, ovalaire ou polycyclique, les squames pouvant atteindre une épaisseur considérable à sa surface.cette lésion est le reflet d une prolifération excessive de kératinocytes couplée à des anomalies de la différenciation.la taille des plaques définit des formes cliniques dites en placards,en médaillons, en gouttes. Les localisations typiques qui font très facilement porter le diagnostic sont l atteinte symétrique des coudes,des genoux,des régions cubitales,prétibiales, lombo-sacrées. On notera l extrême fréquence de l atteinte du cuir chevelu. Il existe de nombreuses formes topographiques: psoriasis de plis ou «psoriasis inversé» avec atteinte fréquente du pli fessier,des plis sousmammaires et inguinaux,de l ombilic. psoriasis palmo-plantaire réalisant souvent un aspect de kératodermie fissuraire invalidante psoriasis du visage et du cuir chevelu,parfois confondu avec un dermatite séborrhéïque psoriasis unguéal,retrouvé dans 30 à 50 % des cas de psoriasis cutané, avec comme traduction clinique initiale un piqueté «en dé à coudre» de la tablette unguéale,puis onycholyse et enfin hyperkératose destructrice,de traitement difficile et souvent décevant possibilité d atteinte des muqueuses (gland, langue) Certaines formes cliniques se définissent par le critère de gravité:il s agit des psoriasis pustuleux et érythrodermiques Les lésions pustuleuses (pustules amicrobiennes) peuvent siéger de manière élective en localisation palmoplantaire entraînant une gêne considérable à la marche et à l activité professionnelle. L association avec un rhumatisme psoriasique est fréquente.les psoriasis pustuleux généralisés s accompagnent, comme les formes érythrodermiques,de signes généraux importants:fièvre,asthénie majeure,amaigrissement, déséquilibre hydro-ionique ; ces situations relèvent de l hospitalisation et de la mise en place de traitements systémiques. Certains médicaments peuvent majorer le psoriasis : bétabloqueurs, inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine Une corticothérapie générale peut être suivie d un rebond sévère du psoriasis et devra de ce fait être évitée chez ces patients.on notera enfin le classique phénomène de Koebner, avec apparition de nouvelles lésions psoriasiques sur des zones traumatisées ou excoriées. Le rôle des facteurs psychologiques dans le déclenchement des poussées est une donnée universellement admise,à défaut d être méthodologiquement documentée. Diagnostic Il est en général très aisé s il existe des localisations typiques.la notion d hérédité peut venir étayer l impression clinique. Peuvent surtout se discuter dans les localisations céphaliques une dermatite séborrhéique et pour les localisations palmo-plantaires exclusives,un eczéma de contact chronique et lichénifié. Plus rarement le diagnostic différentiel peut se poser avec un pityriasis rosé de Gibert, un eczéma nummulaire,des eczématides. Prise en charge thérapeutique Il n y a pas un psoriasis mais des patients souffrant de psoriasis avec des degrés de sévérité très variés et un impact tout aussi variable sur leur qualité de vie.a ce titre le traitement devra être aussi personnalisé que possible pour en optimiser l observance et déboucher une plus grande efficacité. Les traitements topiques Ils seront utilisés seuls dans les formes localisées de la maladie mais peuvent aussi accompagner les traitements systémiques dans la recherche d un complément ponctuel d efficacité ou pour compenser leurs effets secondaires. Les émollients seront largement utilisés,si possible quotidiennement, pour lutter contre la sécheresse cutanée,la desquamation ou l irritation induite par certains topiques médicamenteux. Les kératolytiques seront destinés à décaper l hyperkératose.on utilisera des préparations salicylées de 2 à 10 %,les concentrations les plus élevées étant réservées aux kératodermies palmoplantaires. Prudence dans l utilisation des préparations salicylées sur de grandes surfaces et chez l enfant (risque d absorption percutanée). Les dermocorticoides restent très largement utilisés. Ils sont efficaces, peu coûteux, mais purement suspensifs. Le risque principal est d en abuser : aussi leur utilisation doit être séquentielle, en évitant de traiter des lésions trop étendues.il existe des formes galéniques fluides particulièrement adaptées au cuir chevelu ainsi que des associations avec des excipients salicylés ou des dérivés de la vitamine D. Le dioxyanthronol ou anthraline est un produit efficace mais dont l usage est très limité du fait N 40 - PAGE 14 - LA LETTRE DE L OBSERVATOIRE D U M O U V E M E N T

15 de son caractère excessivement salissant.les goudrons de houille,l ichtyol et l huile de cade forment le groupe des traitements réducteurs. Si les goudrons ont été abandonnés,ichtyol et cade sont surtout commercialisés sous forme de shampooings traitants pour les cuirs chevelus squameux. Les dérivés de la vitamine D ont constitué une avancée considérable dans la prise en charge locale du psoriasis;le principe d action est une régulation de la prolifération et de la différenciation cellulaires.trois molécules sont actuellement disponibles en France : calcipotriol, tacalcitol et calcitriol, parfois associés à un dermocorticoide.efficaces dans un délai habituel de 2 à 4 semaines,leur utilisation est parfois gênée par quelques réactions d irritation.les rétinoïdes topiques (essentiellement tazarotène) sont intéressants mais l observance est pénalisée par la grande fréquence des phénomènes d irritation qu ils induisent. La photothérapie Elle est basée sur la notion très ancienne d une amélioration du psoriasis en période estivale après des expositions solaires prolongées.on utilise des UV artificiels délivrés en cabine à raison de 2 à 3 séances par semaine selon une progression des doses rigoureusement contrôlées.on a d abord eu recours aux UVA après sensibilisation par prise orale d un psoralène (8-méthoxypsoarlène ou 5-méthoxypsoralène) d où l appellation PUVAthérapie.Cette photochimiothérapie,très efficace sur les psoriasis en gouttes,les formes en plaques étendues a progressivement été supplantée par l utilisation d UV B à spectre étroit, centrés sur une longueur d ondes de 311 nm.cette technique supprime l utilisation des psoralènes, et les contraintes qui en découlent (protection solaire en dehors de la séance). 15 à 20 séances sont en général nécessaires pour obtenir un «blanchiment» des lésions. La répétition de ces traitements pose le problème du vieillissement cutané prématuré et de la photocarcinogénèse. Les traitements systémiques Ce sont des médicaments majeurs qui vont être réservés aux psoriasis rebelles et étendus. L acitrétine (rétinoide, dérivé de vitamine A) a été une véritable révolution dans la prise en charge des psoriasis pustuleux sévères. Tératogène,générateur de très nombreux effets secondaires cutanés,métaboliques et osseux, ce traitement nécessite une grande expertise de la part de son prescripteur dans l ajustement des posologies.il peut être associé aux UV (répuva). La ciclosporine est une autre alternative thérapeutique systémique,d abord utilisée au long cours en situation d échec thérapeutique et plus volontiers proposée actuellement sur quelques mois seulement pour débloquer une situation critique et réduire les effets secondaires potentiels dominés par le risque de néphropathie. Le méthotrexate, utilisé il y a plusieurs dizaines d années, un temps délaissé et aujourd - hui remis en avant, est le traitement de référence des psoriasis sévères surtout s ils sont associés à une atteinte articulaire. Cet antinéoplasique et antimétabolique agit par son effet antiprolifératif sur le kératinocyte,et ses propriétés anti-inflammatoire et immunosuppressive. À raison d une prise orale ou d une injection hebdomadaire,une amélioration est obtenue en quelques semaines,un traitement d entretien pouvant être poursuivi à posologie réduite. Les effets secondaires, nombreux, en particulier hématologiques, nécessitent une surveillance clinique et biologique hebdomadaire au début du traitement puis mensuelle en phase d entretien.a long terme,le risque d induction d une fibrose hépatique doit être pris en compte.le dosage du peptide sérique du procollagène III semble avoir une bonne valeur indicative. Les dernières avancées thérapeutiques dans la prise en charge du psoriasis font appel aux agents immunobiologiques ou biothérapies.il s agit d anticorps monoclonaux chimériques, humanisés ou d origine humaine dans la totalité de leur séquence,ou de protéines de fusion. Les plus anciennement utilisés sont des inhibiteurs du TNF-alpha comme l etanercept,l infliximab,l adalimumab.plus récemment l ustekinumab a obtenu lui aussi l AMM dans le traitement du psoriasis modéré à sévère sous réserve qu il n ait pas préalablement répondu (ou présente des contre-indications) aux autres traitements systémiques: ciclosporine,méthotrexate et à la puvathérapie. En pratique, ces traitements restent subordonnés à la prescription hospitalière initiale ; le respect strict des indications,la surveillance clinique et biologique qu ils imposent,et leur coût élevé limitent leur utilisation à une minorité de patients, tout au moins dans le cadre purement dermatologique du psoriasis. Le thermalisme Les cures thermales peuvent apporter un bénéfice considérable dans l évolution du psoriasis. Les études de cohorte ont bien montré l amélioration significative du score lésionnel du psoriasis (PASI) à la fin des trois semaines de cure, résultat susceptible de se maintenir durablement après le séjour en station. Cette thérapeutique simple, peu onéreuse et sans effet secondaire notable mérite d être valorisée. En conclusion L offre thérapeutique est variée mais encore aujourd hui purement suspensive.son efficacité repose sur une bonne acceptation par le patient,ce qui impose de la part du prescripteur une démarche explicative sur les possibilités thérapeutiques et leurs contraintes suivie d une véritable négociation sur les objectifs à atteindre et les moyens d y accéder.le psoriasis est sûrement une des pathologies pour lesquelles la personnalisation du traitement et son ajustement dans le temps sont une absolue nécessité. Dr Didier Guerrero, Avène N 40 - PAGE 15 - LA LETTRE DE L OBSERVATOIRE D U M O U V E M E N T

16 Symposium de l Observatoire du mouvement RHUMATO-DERMATO INFOS Station thermale Avène Samedi 30 avril h 00 Accueil. Pr B. Mazières (coordinateur) 9h 10 Concept enthésopathique - enthésite. Pr B. FOURNIÉ 9h 40 Rhumatisme psoriasique. Pr B. FOURNIÉ 9h 40 Imagerie. Dr J-.J. RAILHAC 10h 00 Syndromes apparentés. Dr S. FABRE 10h 20 Discussion - remise du prix de l ODM. par le Pr D. RIVIÈRE pause 11h 00 Risque septique en chirurgie prothétique dans le psoriasis. Pr F. BONNEL 11h 20 Traitement médical. Dr P. OLIVE 11h40 Psoriasis cutané : prise en charge. Dr D. GUERRERO 12h 00 Discussion générale Repas en commun Conseil d administration Président: Christian Mansat Secrétaire Général: Fabien Pillard Trésorier: Michel Mudet Conseil scientifique Président : Jean-Jacques Railhac Secrétaire : Michel Mansat Sciences fondamentales : Jean-Pierre Bali, Dragoslav Mitrovic, Jean-Pierrre Pujol, Pierre Valdiguié Traumatologie et Sport : François Bonnel, Michel Mansat, Pierre Mansat, Gérard Saillant, Christian Benezis Orthopédie pédiatrique : Jean-Philippe Cahuzac Urgence : Jean-louis Ducassé Médecine physique Rééducation : Pierre Châ Imagerie : Julie Vial, Jean-Paul Barbut, Philippe Adam, Jean Prère, Gérard Richardi, Olivier Loustau Gynécologie : Marie-Paule Bersani Rhumatologie : Bernard Auvinet, Francis Blotman, Bernard Fournié, Bernard Mazières, André Monroche, Jacques Rodineau, Éric Vignon Pharmacie : Christianne Dupeyron Podologie : Claude Huertas, Jean-Paul Weber Kinésithérapie : Patrick Castel, Alain Lapêtre Psychiatrie : Philippe Most, Cécile Lestrade Gériatrie : Claude Jeandel, Yves Rolland Médecine du Sport : Fabien Pillard, Daniel Rivière, Maryline Salvetat Cardiologie du Sport : Jacques Tricoire Biomécanique : Pascal Swider Actualités François Bonnet Sujet ô combien complexe et passionnant que celui des rhumatismes inflammatoires et tout particulièrement du rhumatisme psoriasique. Enfin une classification simple et logique. Il permet d aborder,de comprendre,de classer les grands syndromes rhumatologiques de façon cohérente et logique en opposant: la polyarthrite rhumatoïde dont l histoire se résume en une inflammation synoviale avec son expression biologique qui se rapproche, par plusieurs de ces aspects,des connectivites,anciennes collagénoses (conjonctivopathies inflammatoires), des spondylarthropathies inflammatoires dont l inflammation de l enthèse,sur laquelle a beaucoup insister l Ecole Toulousaine, souvent réactionnelle,reste la lésion privilégiée. Dans ce groupe de spondylarthrites inflammatoires, il faut individualiser à côté de la spondylarthrite ankylosante (SA),le rhumatisme psoriasique (RP).En raison du contexte cutané particulier, il faut associer du RP, le S.A.P.H.O.voire l A.O.P.de Sonazoki.Il faut également rapprocher des SA certaines arthrites réactionnelles soit post-vénérienne (syndrome Oculo-urétro-synovial), soit post-dysentérique (entéro-colopathie type Crohn,R.C.H.,Whipple). Le dénominateur de ces différentes pathologies a fait l objet de plusieurs hypothèses. Considérées par beaucoup comme des arthropathies inflammatoires aseptiques, secondaires,à une infection à distance des surfaces articulaires,par voie lymphatique?, Prochain numéro de l Observatoire du Mouvement: Lettre N 41 Thérapie par le mouvement L E S I T E Opinion par des germes saprophytes et peu agressifs, dans un contexte génétique particulier (système HLA: Human Leucocytes Antigène). La physiopathologie des différentes entités, leur expression clinique,leur évolutivité,leur unité doivent être recherchées non pas dans un contexte génétique,ni provoqué par des germes bien connus, assez peu virulents, mais plutôt dans la topographie lésionnelle et réactionnelle au niveau des territoires enthésiques. C est un concept qui nous apparaît comme très important,l unité réactionnelle dépasse très largement les problèmes purement inflammatoires du territoire enthésique mais peut également s observer dans la pathologie micro-cristalline et surtout dans la pathologie mécanique de surmenage chez le sportif ou dans certaines professions exposées (enthésopathies chroniques du surmenage). Le mode réactionnel de ces structures (enthèses) élargies à d autres structures assez proches (amphi-arthrose) est d intensité variable en fonction de l étiologie.elle associe une inflammation,un ossification cicatricielle et une périostite réactionnelle réalisant le syndrome H.O.P. que l on doit considérer comme réactionnelle de ces structures (B.Fournié). La diversité symptomatologique de ces enthésopathies s explique par l extrême diversité de ces structures (enthèse,amphiarthrose,diarthrose fibreuse,etc.). Christian Mansat L A L E T T R E La lettre de l Observatoire du Mouvement est une publication de L Observatoire du Mouvement Chez Bruno Mansat - Route de Gauré Balma christian.mansat@wanadoo.fr & site:contact@observatoire-du-mouvement.com téléphone portable: Directeur de la publication : Michel Mansat Conception et réalisation : JB Conseil Impression : SIA N ISSN : Dépôt légal : avril 2011 N 40 - PAGE 16 - LA LETTRE DE L OBSERVATOIRE D U M O U V E M E N T

17 Suite de l article du Dr Sylvie Fabre Figure 1 : Représentation de la relation complexe entre la susceptibilité HLA (Human leucocyte antigen) et le rhumatisme psoriasique (d après FitzGerald et coll.2009).les aires représentées par les cercles ne sont pas exactement à la bonne échelle.sur la partie droite du schéma,le cercle représente la présence de l allèle Cw*0602 dans la population générale,sa forte association avec susceptibilité au psoriasis cutané,le fait qu à peu près 40% de patient présentant un psoriasis cutané ne sont pas porteurs de cet allèle,et sa faible association avec le rhumatisme psoriasique.sur la partie gauche du schéma,le cercle représente la très forte association de l allèle B*27 avec la spondylarthrite ankylosante.concernant le rhumatisme psoriasique,les 2 allèles Cw*0602 et B*27contribuent de manière indépendante à la susceptibilité de cette maladie. B*27 Spondylarthrite ankylosante Rhumatisme psoriasique Psoriasis sans arthrite Cw*0602 Figure 2 : Conséquences du repliement anormal de protéine.un repliement normal de protéine est essentiel pour qu elle puisse avoir une fonction normale.le repliement anormal de protéine a été mis en cause dans plusieurs maladies qui peuvent être liées à une perte de fonction ou à un gain de fonction protéique.le gain de fonction peut provoquer une toxicité cellulaire et/ou à l activation d une réponse au stress cellulaire comme la réaction inflammatoire de type UPR (unfolded protein response).une des hypothèses énoncée sur le repliement anormal de la molécule HLA B27,est qu il pourrait provoquer un gain de fonction et ainsi une sensibilisation de la réponse immunitaire cellulaire. Figure 3 : Modèle hypothétique liant le repliement anormal de la molécule HLA B27 à l activation de l immunité innée.la propension de la molécule HLA B27 à se replier anormalement et à activer une réponse inflammatoire de type UPR (Unfolded protein response) quand la sensibilité des cellules à certains pathogènes de type PAMPs et DAMPs est augmentée.les signaux d activation des pathogènes passent essentiellement par les récepteurs PRRs type TLRs (Toll Like recepteurs).l augmenttation de la sécrétion d IL-23 induit une production d IL-17 par les lymphocytest CD4+ type Th17.Les LymphocytesTh17 peuvent sécréter dutnfalpha,de l IL- 6,et l IL-17 est également une cytokine pro-inflammatoire qui agit sur de nombreux types cellulaires et induit à son tour letnfalpha, l'il-6 et l'il-1,ainsi que des chémokines et des métalloprotéases. L17 serait probablement une cytokine pro-inflammatoire clef impliquée dans la physiopathologie de l atteinte du colon chez le rat transgénique pour HLA B27. N 40 - SUITE PAGE 13 - LA LETTRE DE L OBSERVATOIRE D U M O U V E M E N T