Physiopathologie du syndrome métabolique

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1 Annales de dermatologie (2008) 135, supplément 4, S243-S248 Physiopathologie du syndrome métabolique Pathogenesis of the metabolic syndrome Université Lyon 1, faculté de médecine RTH Laennec ; EA MENRT Immunogénomique et Inflammation, unité mixte HCL-BioMérieux ; Hospices Civils de Lyon, service de dermatologie, hôpital de l Hôtel Dieu, 1 place de l Hôpital, Lyon cedex 02, France MOTS CLÉS Résistance à l insuline ; Inflammation ; Adipokines ; Psoriasis Résumé Après une démarche initiale de l OMS en 1999 visant à définir le syndrome métabolique selon une approche physiopathologique qui reposait sur l évaluation de marqueurs de résistance à l insuline, le National Cholesterol Education Program s Adult Treatment Panel III en 2001 puis l Intermational Diabetes Foundation en 2005 ont proposé une approche plus clinique avec l objectif d identifier dans un but de médecine préventive les patients concernés et donc à risque de développer un diabète de type 2 et des maladies cardio-vasculaires. La notion de syndrome métabolique est ainsi construite autour d anomalies du métabolisme des lipides et des hydrates de carbone, d une élévation de la tension artérielle, et d une obésité viscérale de localisation abdominale. Ces paramètres ne rendent cependant pas totalement compte des mécanismes conduisant au développement du SM. La physiopathologie du SM est encore aujourd hui partiellement comprise. Elle résulte vraisemblablement de la combinaison de facteurs environnementaux, génétiques et épigénétiques. L obésité viscérale abdominale, un état d inflammation chronique de bas grade et un état de résistance à l insuline sont les principaux processus susceptibles d expliquer les différentes composantes de ce syndrome Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract After an initial attempt by the WHO to define metabolic syndrome (MS) on a pathophysiologically oriented approach requiring the assessment of insulin resistance markers, the NCEP-ATPIII and more recently the IDF proposed more clinically oriented criteria to help, toward a preventive medicine goal, to identify patients who are likely to have features of the MS and be at increased risk of type 2 diabetes and cardio vascular disease. The notion of MS is built around abnormalities of the metabolism of lipids and Correspondance. Adresse Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

2 S244 KEYWORDS Insulin resistance; Obesity; Adipose tissue; Adipokines; Psoriasis carbon hydrates, a rise of blood pressure, and visceral obesity of abdominal localization. These parameters report only partially on mechanisms leading to the development of the MS. The physiopathology of MS is partially understood even today and likely results from the combination of environmental, genetic and epigenetic factors. Abdominal visceral obesity, a state of low-grade chronic inflammation and insulin resistance are the main processes susceptible to explain the various constituents of this syndrome Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Il est encore aujourd hui difficile d affirmer avec certitude que les critères [1-3] qui définissent le syndrome métabolique (SM) décrivent un groupe de patients exposé à un facteur étiologique unique, chaque critère représentant une conséquence de ce phénomène, plutôt qu un groupe d individus présentant une combinaison d anomalies sans relations étiologiques se développant sur un terrain génétique prédisposant [4,5]. Au cœur de la théorie unificatrice le processus physiopathologique le plus communément admis est celui de la résistance à l insuline (RI) et de nombreux arguments plaident dans ce sens. Que la RI soit impliquée ne signifie cependant pas nécessairement qu elle soit seule en cause ni surtout qu elle initie le processus. D autres éléments comme l obésité viscérale et un état inflammatoire chronique semblent en effet pouvoir jouer un rôle plus précoce. La résistance à l insuline Elle se définit comme une limitation de l action physiologique de l insuline sur ses populations cellulaires cible du fait d altérations de sa voie de signalisation et s accompagne d une hyperinsulinémie compensatrice. Les conséquences de la RI proviennent donc autant de la RI elle-même que de l hyperinsulinémie chronique, et ces conséquences varient selon les différents tissus concernés. À chaque étape ce processus peut être modulée par des variations génétiques individuelles qui feront par exemple qu un patient développera ou non un diabète de type 2 ou une athérosclérose. L hyperglycémie qui accompagne la RI résulte d une diminution du transport du glucose vers les tissus périphériques comme le muscle et le tissu adipeux, de la diminution de son stockage au niveau hépatique, d altération de la glycogénolyse et d une néoglucogenèse hépatique [6-8]. La RI s accompagne d une diminution de la lipogenèse habituellement observée en situation d hyperglycémie, d une levée de l inhibition de la lipolyse dans le tissu adipeux, et d une réduction du transfert des acides gras non estérifiés (AGNE) des lipoprotéines circulantes vers le tissu adipeux. Les conséquences sont une augmentation des AGNE et une stabilisation de apob qui entraînent une augmentation des VLDL riches en triglycérides avec diminution de la concentration en HDL-cholestérol et augmentation de celle en LDL-cholestérol athérogène, une altération des fonctions endothéliales et l accumulation de graisse dans des localisations ectopiques (cœur, muscle, foie) [9-11]. Au travers de mécanismes impliquant l augmentation de l activité du système nerveux sympathique, la perturbation du métabolisme hydrosodé, et la limitation de la vasodilatation périphérique liée au NO, la RI et l hyperinsulinisme contribuent également à l élévation de la tension artérielle [12,13]. Enfin la RI est associée à l obésité viscérale abdominale mais le sens du lien de causalité entre ces deux phénomènes reste débattu [14]. Ainsi, l essentiel des critères qui contribuent à définir le SM peuvent êtres liés à l IR, mais celle-ci ne rend pas compte de toutes les anomalies observées chez ces patients et d autres facteurs sont nécessairement impliqués. Obésité abdominale : le tissu adipeux viscéral est un organe aux fonctions métaboliques, endocriniennes immunes et inflammatoires Plus que l obésité mesurée par l index de masse corporelle, c est la localisation intra-abdominale et viscérale du tissu adipeux, appréciée par le tour de taille, qui permet le mieux d identifier une population d individus présentant les caractéristiques du SM [15]. Ce sous groupe de patients obèses est par ailleurs celui chez lequel on observe l état de résistance à l insuline le plus sévère. L implication du tissu adipeux viscéral dans la régulation de la balance glucidique, et de manière plus large dans la physiopathologie du syndrome métabolique, emprunte schématiquement au moins deux voies : une altération du métabolisme des acides gras non estérifiés (AGNE) et la production d adipokines. Le tissu adipeux est spécialisé dans le stockage et la mobilisation des lipides, mais son métabolisme diffère selon qu il est de localisation sous cutanée ou viscérale. À l opposé du tissu adipeux sous-cutané, les adipocytes contenus au sein de la graisse viscérale, notamment intra-abdominale, sont drainés directement dans le système porte. Moins sensibles à l action anti-lipolytique de l insuline ils sont en cas d obésité viscérale le siège d une lipolyse accrue [16]. Les catécholamines libérées par l activation des nombreuses fibres sympathiques qui innervent le tissu adipeux favorisent cette lipolyse [17]. L élévation du flux portal d AGNE qui en résulte entraîne une élévation de la production hépatique de glucose et une réduction de son dépôt musculaire et adipocytaire ainsi que des altérations athérogènes du métabolisme des lipides et des lipoprotéines (diminution de la dégradation de l apolipoprotéine B et élévation de la production des lipoprotéines riches en triglycérides) [4]. Par ailleurs, alors que l exposition transitoire aux AGNE,

3 Physiopathologie du syndrome métabolique S245 comme c est par exemple le cas suite à un repas, induit la sécrétion d insuline, une exposition chronique a l effet inverse au travers d une action directe sur les cellules β des îlots de Langerhans. L aptitude d un individu à orienter le surplus de triglycérides résultant d une vie sédentaire et d un excès d apport calorique soit vers le tissu adipeux sous-cutané, soit dans le tissu adipeux viscéral et, de manière ectopique, dans le foie, les muscles et le cœur, pourrait déterminer sa susceptibilité à développer un SM. Parmi les facteurs associés à une accumulation viscérale préférentielle des graisses figurent des éléments de susceptibilité génétique, le tabagisme et un profil neuroendocrine en lien avec une réponse inadaptée au stress [4]. Ce rationnel métabolique liant l obésité viscérale à l intolérance glucidique et aux anomalies lipidiques observées dans le SM, ne rend cependant lui non plus pas compte de toutes les altérations observées chez les individus présentant ce type de surpoids laissant la place à d autres facteurs [18]. En dehors de sa fonction de stockage le tissu adipeux viscéral produit de nombreuses molécules regroupées sous le vocable d adipokines. Ces molécules sont impliquées localement ou de manière endocrine dans un grand nombre de processus physiologiques et pathologiques dont la réponse immune et inflammatoire et la régulation de la balance énergétique. Les adipokines ont un rôle d interface entre l obésité et les évènements moléculaires qui conduisent à la résistance à l insuline, l inflammation, la dyslipémie, l hypercoagulabilité et les anomalies endothéliales associées à l athérosclérose et au SM [19,20]. La liste de ces adipokines regroupe des molécules dont la production est limitée au tissu adipeux ainsi que de nombreuses autres substances de source plus ubiquitaire. Le tissu adipeux produit ainsi plusieurs facteurs chimiotactiques (CCL2, CXCL8, CXCL10, CCL5). Chez l obèse, la production de CCL2 / MCP-1 (monocyte chemotactic protein 1) par les cellules endothéliales et les adipocytes entraîne un important infiltrat macrophagique [21,22]. L interaction entre adipocytes et macrophages influence fortement la production des adipokines et les macrophages sont une source complémentaire de médiateurs solubles qui contribue à perpétuer l inflammation locale et systémique [23]. Le tissu adipeux de l obèse produit des cytokines proinflammatoires : le TNFα, l IL-1β et l IL-6 [24-26]. La production excessive de TNFα observée chez l obèse et dans les autres états de résistance à l insuline comme le sepsis, pourrait jouer un rôle central dans le développement du SM. Le TNFα stimule la lipolyse, favorisant la résistance à l insuline, l hyperinsulinémie et l élévation de la pression systolique [27]. Le TNFα module également la production d autres adipokines. Il augmente ainsi la production d IL-6, de leptine, de resistine et diminue celle de l adiponectine [28]. La leptine qui est le produit du gène obèse (ob), muté dans la forme héréditaire murine d obésité, a des fonctions pléiotropes. Elle agit sur la régulation centrale de la balance énergétique, diminuant la prise alimentaire et augmentant la consommation énergétique [29]. Elle module la fonction du système immunitaire inné et acquis (pour revue voir [30]), agit comme une cytokine proinflammatoire favorisant la prolifération lymphocytaire T et la production de cytokines de type T H 1. Elle a également un impact vasculaire, favorisant l athérosclérose, l angiogenèse et le stress oxydatif. Son élévation est constatée dans de nombreuses pathologies inflammatoires et elle contribue potentiellement au développement de l inflammation de bas grade et aux anomalies vasculaires qui accompagnent le SM. À l opposé l adiponectine [31,32] dont les taux sanguins sont diminués chez l obèse a une action antidiabétique, antiathérogène et pourrait limiter le développement du SM. Elle sensibilise l organisme à l insuline, régule l homéostasie glucidique et lipidique et exerce une action anti-inflammatoire et immunosuppressive sur le système immunitaire. Elle réduit notamment la prolifération des lymphocytes B et T, la production de TNFα et d IL-6 et induit la production de molécules anti-inflammatoires comme l IL-10 et l IL-1RA. La résistine, dont on pensait qu elle médiait la résistance à l insuline (d où son nom) ne semble avoir cette fonction que chez la souris. Son action pro-inflammatoire est en revanche observée chez l homme et se manifeste notamment par l augmentation de l expression de molécules d adhésion endothéliale (ICAM-1), et de la production de cytokines inflammatoires (IL-1β, IL-6, IL-12, TNFα) [33,34]. Le RBP4 (retinol binding protein-4) dont le taux sérique est augmenté chez les individus obèses et dans le diabète de type 2, induit au travers de différents mécanismes une résistance à l insuline dans les cellules musculaires et hépatiques [35]. D autres adipokines comme la visfatine, l omentine, l apeline ou la vaspine, sont potentiellement impliquées dans la physiopathologie du SM, mais leur rôle est moins clairement établi. Le PAI-1 (Plasminogen-activator inhibitor 1) est une protéine régulatrice de la cascade de la coagulation, notamment produite par le tissu adipeux [36]. Sa production augmentée chez l obèse favorise l état d hypercoagulabilité, prédisposant à l athérosclérose et augmentant le risque cardio-vasculaire. L inflammation contribue au développement de la résistance à l insuline et est à l interface entre l obésité et le syndrome métabolique L inflammation est un élément clef de l obésité, de la résistance à l insuline et du diabète de type 2. Les patients qui combinent le plus grand nombre de caractéristiques du SM sont ceux qui ont les taux sériques les plus élevés de protéines de la phase aiguë de l inflammation : CRP, acide sialique, protéine amyloïde A sérique, orosomucoïde, cortisol. La production hépatique de ces molécules est notamment induite par l IL-6 dont le taux sérique est également corrélé à la plus grande présence des différents critères du SM [37,38].

4 S246 L intrication entre réponse inflammatoire et métabolique trouve potentiellement son origine dans le fait que famine et infections ont été les deux principales forces de sélection dans l évolution des espèces. L intérêt d une réponse coordonnée permettant de mobiliser l énergie en faveur de l une ou l autre des situations a pu conduire au développement de processus intriqués reposant sur des voies de signalisation et des processus communs ou se chevauchant (pour revue voir [39]). Ainsi le tissu adipeux, le foie et le système hématopoïétique qui contrôlent les fonctions immunes et métaboliques des organismes supérieurs ont évolué à partir de structures ancestrales communes. Chez la drosophile, le «corps gras» intègre encore ces fonctions et coordonne à la fois la réponse métabolique et la réponse aux pathogènes. Une preuve directe de la persistance chez l homme de ce chevauchement a récemment été apportée par la démonstration que des acides gras alimentaires activent le récepteur de type Toll TLR4 à la surface des adipocytes et des macrophages, favorisant un état de résistance à l insuline. TLR4 est un des composant du système immunitaire inné qui au travers de la reconnaissance du lipopolysaccharide de la paroi bactérienne joue un rôle essentiel dans l immunité innée contre les pathogènes en activant la réponse inflammatoire [40]. Les mécanismes qui conduisent à l activation de l inflammation dans le tissu adipeux ne sont que partiellement compris. L accumulation d AGNE dans les adipocytes viscéraux pourrait initier le processus en induisant un état de stress cellulaire. Plusieurs mécanismes semblent impliqués. Le premier résulte d un stress du réticulum endoplasmique (RE) qui est une structure particulièrement sensible à l hypoxie, aux pathogènes et aux fluctuations d énergie et de nutriments. L obésité induit un stress du RE dans le tissu hépatique, adipeux et dans les macrophages qui l infiltrent [41]. En réponse à ce stress un mécanisme de défense s appuyant sur les molécules IRE-1 (inositol-requiring Enzyme) et PERK (PKR-like endoplasmic-reticulum kinase) est mis en jeu qui va activer les voies de signalisation de l inflammation IKKβ/NFκB et JNK. Ces voies sont également activées par un second mécanisme de stress cellulaire qui repose sur la production de radicaux libres suite à l activation de la NADPH oxydase par l accumulation lipidique [42]. Une action similaire pourrait enfin résulter de l accumulation intracellulaire de métabolites des AGNE tels que le diacylglycerol, ou les céramides [43]. L activation de ces voies accroît la production par le tissu adipeux d adipokines pro-inflammatoires (TNFα, IL-6, IL-1β, leptine, resistine ) dont certaines comme le TNFα activent à leur tour d avantage IKKβ/NF-κB et JNK. Il existe parallèlement une augmentation de l expression de facteurs de transcription, de récepteurs membranaires, de molécules d adhérence, de chimiokines (CCL2/MCP-1 ) et d autres médiateurs (PAI-1, angiotensinogène ) impliqués dans la physiopathologie du SM. Sous l action de CCL2/MCP-1, de nouveaux monocytes sont recrutés au sein du tissu adipeux où ils sécrètent des cytokines et des chimiokines similaires à celles produites par les adipocytes ainsi que d autres molécules qui amplifient le développement de l inflammation. La fixation des AGNE sur le récepteur TLR4 contribue également à l activation de ces voies de l inflammation [40]. L inflammation liée à l exposition à des cytokines comme le TNFα, aux AGNE ou à des phénomènes de stress intracellulaire est une des sources du phénomène de résistance à l insuline observée dans le SM. L activation de JNK entraîne la phosphorylation de la molécule IRS-1 (insulin receptor substrate-1) sur des radicaux sérine ce qui inhibe la voie de signalisation de l insuline [44]. L insulinorésistance liée à la voie IKKβ/NF-κB semble reposer elle sur l activité transcriptionelle de NF-κB [45], mais une modulation de l activité de IRS-1 au travers de sa phosphorylation par IKKβ (inhibitor of nuclear factor-κb (NF-κB) kinase-β) n est pas exclue. Les voies impliquant l induction des protéines SOCS (suppression of cytokine signaling) et inos (inducible nitric oxyde synthase) pourrait également être impliquées dans la résistance à l insuline induite par les cytokines [46-48]. Le rôle des macrophages recrutés au sein du tissu adipeux semble essentiel dans ce processus. En effet, dans des modèles murins, l inhibition ou l amplification des processus chimiotactiques qui conduisent à ce recrutement respectivement améliore ou réduit la sensibilité à l insuline sans qu il y ait de réduction du poids corporel [21,49,50]. Il est important de noter que la RI peut également par elle-même promouvoir l inflammation du fait de l action potentiellement anti-inflammatoire de l insuline [51]. L inflammation qui est également intimement liée à la pathogénie de l athérosclérose [52], paraît donc à l interface entre l obésité, le SM et ses conséquences à savoir le diabète de type 2 et les pathologies cardiovasculaires. Psoriasis et syndrome métabolique, quels liens? Les patients psoriasiques ont une prévalence accrue du SM [53,54]. Les liens physiopathologiques qui pourraient exister entre ces deux conditions ont été abordés à l occasion d une réunion d expert qui s est tenue fin 2006 [55]. Sur la base du rôle commun du TNFα et de l IL-6 dans les deux pathologies et du fait du rôle pro-inflammatoire de nombreuses adipokines comme la leptine, l inflammation et l immunité notamment innée semblent le point de convergence le plus évident entre ces deux pathologies [56]. La place de la lignée monocytaire représentée par les macrophages infiltrant le tissu adipeux d une part et par les cellules dendritiques infiltrant la peau d autre part est un autre point notable de cette convergence. Cependant, à ce jour les mécanismes qui tissent cet éventuel lien restent inconnus et personne ne sait si par exemple le tissu adipeux agissant comme un organe immunitaire régule l inflammation liée au psoriasis ou si c est le contraire. D autres éléments ne sont pas exclus, l innervation du tissu adipeux, l action des adipokines sur le système nerveux central et le rôle probable, bien que mal compris, de ce dernier dans la physiopathologie du psoriasis ne sont qu un exemple d une des autres voies à explorer. La Figure 1 adaptée d après [55-58] reprend les éléments présentés dans cet article et essaie de mettre en perspective certains des liens potentiels entre les deux pathologies. Le Pr est membre d un conseil scientifique national du laboratoire Wyeth et intervient comme membre de comités scientifiques et comme orateur pour le laboratoire Wyeth.

5 Physiopathologie du syndrome métabolique S247 Apport alimentaire Exercice distribution du T adipeux sensibilité à la lipolyse PSORS Adipokines Leptine Activation de IKKβ/NF-κB JNK,.. Stress mental Tabac Infections Obésité Glucose lire A gras libres ROS Stress cellulaire TNF, IL-6, CRP de susceptibilité (forts répondeurs) Athérosclérose HTA Diabète Signalisation Insuline Diabète T1/T2 Figure 1. Inter-relations entre la physiopathologie du syndrome métabolique et du psoriasis. L inflammation (stress oxydatif, activation des voies de signalisation JNK, IKKβ/NF-κB, production de TNFα, d IL6) pourrait être au cœur d un processus physiopathologique qui lie psoriasis et syndrome métabolique. Les conséquences de cette inflammation sur la voie de signalisation de l insuline contribueraient au développement d un tableau de résistance à l insuline favorisant le développement des éléments caractéristiques du syndrome métabolique et de ses complications (diabète de type 2, pathologies cardiovasculaires). La résistance à l insuline limiterait également son action anti-inflammatoire. Des facteurs extrinsèques tels qu une alimentation trop riche, une vie sédentaire, mais aussi une réponse inappropriée au stress, le tabac ou les infections pourraient être des facteurs extrinsèques déclenchant révélant un terrain génétique prédisposant. Le tissu adipeux viscéral serait du fait de ses propriétés métaboliques particulières et de sa fonction d organe inflammatoire et immunitaire un organe clef de ce processus. Voir le texte pour plus de détails. Abréviations : CRP, C-reactive protein ; ROS, espèces réactives de l oxygène ; IKKβ/NF-κB, inhibitor of nuclear factor-κb (NF-κB) kinase-βjnk, c-jun N-terminal kinase. Références [1] Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. The metabolic syndrome--a new worldwide definition. Lancet 2005;366: [2] Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998;15: [3] Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285: [4] Arner P. Genetic variance and lipolysis regulation: implications for obesity. Ann Med 2001;33: [5] Hamid YH, Rose CS, Urhammer SA, Glumer C, Nolsoe R, Kristiansen OP, et al. Variations of the interleukin-6 promoter are associated with features of the metabolic syndrome in Caucasian Danes. Diabetologia 2005;48: [6] Bonadonna RC, Del Prato S, Saccomani MP, Bonora E, Gulli G, Ferrannini E, et al. Transmembrane glucose transport in skeletal muscle of patients with non-insulin-dependent diabetes. J Clin Invest 1993;92: [7] Gastaldelli A, Baldi S, Pettiti M, Toschi E, Camastra S, Natali A, et al. Influence of obesity and type 2 diabetes on gluconeogenesis and glucose output in humans: a quantitative study. Diabetes 2000;49: [8] Virtanen KA, Iozzo P, Hallsten K, Huupponen R, Parkkola R, Janatuinen T, et al. Increased fat mass compensates for insulin resistance in abdominal obesity and type 2 diabetes: a positron-emitting tomography study. Diabetes 2005;54: [9] Semenkovich CF. Insulin resistance and atherosclerosis. J Clin Invest 2006;116:

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