Universite de Montreal. Par. Daniel Rajotte. Programme de biologie moleculaire. Faculte des etudes superieures

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1 Universite de Montreal ETUDE SUR LA SIGNALISATION INTRACELLULAIRE ET LA RELATION STRUCTURE FONCTION DU RECEPTEUR POUR LE GM-CSF Par Daniel Rajotte Programme de biologie moleculaire Faculte des etudes superieures These presentee a la Faculte des etudes superieures en vue de I'obtention du grade de Philosophie Doctor (Ph.D.) en biologie moleculaire Juin, Daniel Rajotte, 1996

2 Acquisitions and Acquisitions et Bibliographic Services. servrces bibliographiques 395 WeKington Smet 395. me Wellington OaawaON K1AW Ottawa ON KIA ON4 CaMda Canada The author has granted a nonexciusive licence allowing the National Library of Canada to reproduce, loan, dismbute or sell copies of hidher thesis by any means and in any form or format, making this thesis available to interested persons. The author retains ownershp of the copyright in hidher thesis. Neither the thesis nor substantial extracts fiom it may be p ~ted or othenvise reproduced with the author's permission. L'auteur a accorde une licence non exclusive pernettant a la Bibliotheque nationale du Canada de reproduire, preter, distniiuer ou vendre des copies de sa these de quelque maniere et sous quelque fome que ce soit pour mettre des exemplaires de cette these a la cisposition des personnes interessees. L'auteur conserve la propriete du droit d'auteur qui protege sa thbe. Ni la thqe ni des edts substantiels de celle-ci ne doivent &We imprimes ou autrement reproduits sans son autorisation.

3 Universite de Montreal Facult6 des etudes superieures Cette these intitulee: ETUDE SUR LA SIGNALISATION INTRACELLULAIRE ET LA RELAT~ON STRUCTURE FONCTION DU RECEPTEUR POUR LE GM-CSF prksentee par: Daniel Rajotte a ete evaluee par un jury compose des personnes suivantes: Mident du jury Directeur de recherche Mem bre du jury Examinateur externe Michel Bouvier Trang Homg Michael Debs An& Vdette

4 SOMMAIRE Le facteur de stimulation des granulocytes et des rnacrophages (GM-CSF) est une cytokine impliquee dans la proliferation et la survie des precurseurs des granulocytes et des macrophages. Le GM-CSF peut aussi stimuler la fonction des neutrophiles et des rnonocytes/macrophages matures. Le recepteur pour le GM-CSF (GMR) est constitue de deux chaines: a et PC. La chaine a peut lier le GM-CSF avec une faible affmite alon que I'association a/pc forme un recepteur fonctionnel de haute affinite. L'expression du GMR est restreinte principalement aux lignees de granulocyes1macrophages et aux cellules endotheliales. La lignee cellulaire M07E est dependante de GM-CSF ou d'lnterleukine-3 (11-3) pour sa survie. En absence de ces facteurs les cellules rneurent rapidement par apoptose. J'ai dernontre qu'un ester de phorbol (TPA) peut aussi inhiber la mort cellulaire chez les cellules M07-E. La TPA est un activateur de la serine threonine kinase PKC. De plus, des inhibiteurs de PKC induisent I'apoptose en presence de GM-CSF ou l'll-3; ce qui confirme I'implication de la PKC dans la suppression de I'apoptose. Une stimulation au GM-CSF, IL-3 ou TPA induit rapidement une alcalinisation du ph intracellulaire (phi). Mes travaux demontrent qu'une alcalinisation du phi, dependante de I'antiport N~+/H+, est aussi essentielle 9 la suppression de I'apoptose. J'ai genere des lignees de fibroblastes qui expriment les deux chaines du recepteur GM-CSF. Dans ces transfectants (NIH GMR), le GM-CSF induit une reponse mitogenique transitoire. Dans les NIH GMR, le niveau d'activation par le GM-CSF du promoteur c-fos est etroiternent liee a I'amplitude de la reponse mitogenique. De plus, la presence d'une forrne dominante negative de c-fos inhibe completernent la proliferation induite par le GM-CSF. Des etudes de mutagenese sur le promoteur c-fos indiquent que les voies de signalisation Jak/STAT et Ras/MAPK contribuent toutes les deux a la transcription de c-fos en reponse au GM-CSF. L'activite MAPK joue un r6le central dans la

5 transcription de c-fos puisque la surexpression d'une forme dominante negative de la MAPK inhibe aussi la transcription dependante des facteurs STAT. Dans le but de rnieux comprendre I'interaction du GM-CSF avec son recepteur nous avons genere un modele tridimensionnel de ce complexe base sur le cristal de I'horrnone de croissance associee a son recepteur. Des etudes de mutagenese dirigee m'ont ensuite permis d'identifier un point de contact entre le GM-CSF et la chaine a du GMR qui est important a la fois pour la formation du recepteur de faible et de haute affinite et aussi pour I'activite biologique. De plus, mes observations suggerent que les chaines a et pc de GMR peuvent interagir en absence du ligand. En resume, ces travaux apportent une meilleure comprehension de I'interaction ligand-recepteur et de la signalisation intracellulaire par GMR. J'ai identifie des voies de signalisation impliqukes dam la survie celluiaire et dans la proliferation. Enfin, I'approche utilisee pour etudier I'interaction du GM-CSF avec son recepteur, qui combine a la fois la modelisation assistee par ordinateur et la mutagenese dirigee, sera possiblement utile dans I'avenir non seulement pour mieux comprendre I'activation du GMR mais pourra aussi s'appliquer aux autres recepteurs de la mcme famille.

6 TABLE DES MATIERES IDENTIFICATION DU JURY... ii SOMMAIRE... iii LlSTE DES TABLEAUX LlSTE DES LlSTE DES... FIGURES... SIGLES ET ABR~/IATIONS... viii ix xii REMERCIEMENTS... xvi DEDICACE... xvii PREMIERE PARTIE: INTRODUCTION... 1 CHAPITRE I: LE GM-CSF DANS LE CONTROLE DE la PROLIF~~~TION ET LA SURVlE CELLULAIRE Les cytokines et I'hematopoiese La mort cellulaire par apoptose Le GM-CSF... I1 CHAPITRE 2: STRUCTURE MOL~CULAIRE DU GM-CSF ET DE SON R~CEPTEUR... I Structure moleculaire du GM-CSF La famille des recepteurs a cytokines La structure moleculaire des recepteurs a cytokine Le recepteur GM-CSF.. 28 CHAPITRE 3: SIGNALISATION INTRACELLUlAIRE PAR LE RECEPTEUR GM-CSF La voie de la proteine kinase C (PKC)

7 3.2 La voie de Ras La voie de STAT Regulation transcriptionnelle de c-fos Signalisation dans la suppression de I'apoptose et la proliferation CHAPITRE 4: LE COMPLEXE GHIGHR. UN MODELE POUR L'INTERACTION CYTOKINE R~EPTEUR Le complexe GHiGHR, Relation structure-fonction pour le GM-CSF et son recepteur DEUXIEME PARTIE: PRESENTATION DES MANUSCRITS CHAPITRE 5: ROLE OF PROTEIN KINASE C AND THE NA'/H+ ANTIPORTER IN SUPPRESSION OF APOPTOSIS BY GRANULOCYTE MACROPHAGE COLONY STIMULATING FACTOR AND INTERLEUKIN Resume Introduction Materiel et Methodes Resultats Discussion References CHAPITRE 6: CONTRIBUTION OF BOTH STAT AND SRFflCF TO C-FOS PROMOTER ACTIVATION BY GM-CSF Resume Introduction 77 Materiel et Methodes Resultats... 85

8 vii Discussion References CHAPITRE 7: HUMAN GM-CSF RECEPTOR: HOMOLOGY MODELLING AND ROLE OF THE RESIDUE Arg280 OF THE cr CHAIN IN RECEPTOR ASSEMBLY Resume Introduction... Materiel et Methodes Resu ltats Discussion References...., TROISIEME PARTIE: DISCUSSION G NERALE CHAPITRE 8: DISCUSSION G~NERALE ET CONCLUSIONS Apoptose et acidification du phi PKC et le metabolisme des lipides dans le contr6le de I'apoptose Les voies d'activation de c-fos et la reponse mitogenique Duree et amplitude du signal dans la regulation de I'activite biologique Aspects moleculaire de I'activation du recepteur GM-CSF BIBLIOGRAPHIE ANNEXE I: Product of the Steel locus suppresses apoptosis in hemopoietic... cells i-l ANNEXE II: A dominant negative GM-CSF receptor a chain reveals the multimeric structure of the receptor complex... ii-1

9 viii LISTE DES TABLEAUX Tableau 1.I: Tableau 2.1 : Tableau 2.2: Tableau 2.3: Tableau 5.1: Tableau 5.2: Tableau 5.3: Tableau 6.1: Tableau 7.1 Tableau 7.2 Caracteristiques de I'apoptose et de la necrose Classification des cytokines a 4 helices-a Les grandes classes de recepteurs La famille des recepteurs a cytokines (classe I) Cornparaison of the median effective concentration of GM-CSF and IL-3 in suppressing apoptosis and the Kd of the radioligands Effect of staurospon'ne on the suppression of apoptosis by 11-3 and GM-CSF Effect of H7 on the suppression of apoptosis by 11-3 and GM-CSF Cell proliferation, c-fos luciferase activity induction and ERK activity in response to GM-CSF and TNF Binding of mutant GM-CSF to wild type GMRa Binding of wild type GM-CSF by mutated GMRa in.. assoc~at~on with pc

10 LlSTE DES FIGURES Figure 1.1 : Figure 2.1: Figure 2.2: Figure 2.3: Figure 2.4: Figure 3.1 : Figure 3.2: Figure 3.3: Figure 3.4: Figure 3.5: Figure 3.6: Figure 3.7: Figure 4.1 : Figure 5.1 : Figure 5.2: Figure 5.3: Figure 5.4: Le GM-CSF dans le contrde de la proliferation et la survie cellulaire La structure moleculaire du GM-CSF Le repliement des segments P du domaine CRM Emergence evolutive des recepteurs a cytokines Expression du recepteur GM-CSF Les voies de formation du DAG et son action Homologie de structure entre le TPA et le DAG Les derives de I'amiloride Rdle des molecules adaptrices dans I'activation de.. la proteine Ras La regulation de la proteine Ras Les substrats de la MAPK elements de regulation du promoteur c-fos Structure moleculaire du complexe GHIGHR, Kinetics of onset of apoptosis in M07E cells The suppression of apoptosis by GM.CSF. and TPA is dose dependent Effect of protein kinase inhibitors on the suppression of apoptosis by 11-3 and GM-CSF Effect of protein kinase inhibitors or amiloride derivatives on the cell lines HL.60. OCI.AML.1. and IRCM

11 Figure 5.5: Figure 5.6: Figure 5.7: Figure 5.8: Figure 5.9: Figure 6.1: Figure 6.2: Figure 6.3: Figure 6.4: Figure 6.5: Figure 6.6: Figure 6.7: Figure 6.8: Figure 7.1 Figure 7.2 Effect of sphingosine on the cell lines M07E and OCI-AML1 cells lrnmunoblot analysis of the subcellular distribution of protein kinase C in M07E cells... Effect of 11-3, GM-CSF and TPA on intracellular ph of M07E cells... Arniloride derivatives prevents the biologic effect of IL-3 and GM-CSF in suppressing apoptosis... Arniloride derivatives prevents the suppression of apoptosis by TPA GM-CSF dependent cell proliferation and activation of c-fos promoter activity... GM-CSF activates both the SRE and SIE sites of the c-fos promoter... GM-CSF induces the tyrosine p hosp horylation of JAK-2 and STAT3... Activation of STAT1 and STAT3 by GM-CSF in NIH GMR transfectants..... Dose dependent activation of STAT3 in TF-1 and STAT113 in NIH GMR... Kinetics of ERKI activation by GM-CSF... Contribution of ERKI to SRE and SIE dependent activation of the c-fos promoter by GM-CSF... Shematic representation of pathways activated by GM-CSF that converge on c-fos promoter activation. Homology modelling of the GM-CSF receptor complex with its ligand on the basis of the crystal structure of the growth hormone receptor complex.... Potential receptor contact points on GM-CSF identified by homology modelling...

12 Figure 7.3 Figure 7.4 Figure 7.5 Figure 7.6 Figure 7.7 Figure 8.1 Figure 8.2 Binding of wild type GM-CSF to mutant GMRa Binding of wild type GM-CSF to mutant GMRa cotransfected with wild type pc '1 GM-CSF cross-linking at the surface of NIH 3T3 cells expressing R280 GMRa mutants and pc Ligand induced biological response of NIH 3T3 cells expressing both GMRaR280 mutants and pc Sequence alignment of the Ff-G' loop of the second cytokine receptor domain of GMRa with other cytokine receptors Le r61e des ceramides dans le metabolisrne des.. sphingolrpldes Modele du contrde molecu laire de I'acidification du phi et de I'apoptose

13 xii LlSTE DES SlGLES ET ABREVIATIONS ADN ADP AMPc AP-I Arg Asp ATP BcI-2 CNTF CRE CREB CRM CSF-1 R CYS D DAG DNAse E EGF ElPA acide deoxyribonucleique adenosine di-phosphate adenosine monophosphate cyclique "activator protein-i " arginine acide aspartique adenosine tri-p hosp hate "B-cell leukemian "Ciliary NeuroTrophic Factor" "Ca Response Element" "Ca Response Element Binding proteinn "Cytokine Receptor Motif" recepteur pour M-CSF cysteine acide aspartique d iacylg lycerol deoxyribonuclease acide glutamique "Epidermal Growth Factor" 5-(N-ethyl-N-isopropy1)-amiloride

14 PO FAP FBN FLTL fmlp G-CSF GH GHR Glu GM-CSF GMR H hgm-csf His HMA IFN IL- ISGF3 ISRE JAK JNK K erythropoiettine "Fos AP-I siten domaine fibronectine ligand de FLT N-formyl methionyl leucyl phenylalanine 'granulocyte colony stimulating factor" hormone de croissance recepteur pour I'hormone de croissance acide glutamique "granulocyte-macrophage colony stimulating factor" recepteur pour le GM-CSF histidine GM-CSF humain histidine 5-(N, N-hexamethy1ene)-amiloride interferon interleuline "IFN-stimulated gene factor 3" "IFN-stimulated response element" "Janus kinase" "Jun kinase" lysine

15 xiv LIF LMA LTB4 MAPK M-CSF MEP mgm-csf MIP-la NGF NGFR NIH GMR PAF PC PDGF phi PI-3M PKC PLC PLD PRL Ptdlns "leukemia inhibitory factor" leucemie myelolde aigue leucotriene B4 "Mitogen associated protein kinasen "macrophage colony stimulating factor" "Myb-Ets transformed progenitors GM-CSF murin "macrophage inhibitory protein" "neuronal growth factor" recepteur pour le NGF transfectants NIH 3T3 exprimant les deux chaines du recepteur GM-CSF "platelets activating factor" phosphatidyl choline "platelets derived growth factor" ph intracellulaire phosphatidyl inositol 3-kinase proteine kinase C phospholipase C phospholipase D prolactine phosphatidyl inositol

16 R RAR SCL SF SFFV SIDA SIE SIF SOS SRE SRF STAT TGF TM TNF TPA TPO TRE arginine recepteur pour I'acide retinoique "stem cell leukemia" "steel factor" "spleen focus forming virusn syndrome imrnunodeficience acquise "sis-inducible element" "sis inducible factof "son of sevenless" "serum response elementn "serum response factor" "signal transducer and activator of transcriptionn "transforming growth factor" domaine transmembranaire "tumor necrosis factof 12-0-tetradecanoyl phorbol-i 3-acetate thrombopoletine "TPA response element"

17 XVI REMERCIEMENTS Les travaux presentes dans le cadre de cette these furent effectues dans le laboratoire d'hematopoiese et leucemie, dirige par le Dr. Trang Hoang, a I'lnstitut de recherches cliniques de Montreal. J'aimerais tout d'abord exprimer ma profonde gratitude a mon directeur de these, le Dr Trang Hoang. En plus de ses judicieux conseils, tant au niveau academique que scientifique, le Dr. Hoang a su me transmettre sa passion pour la recherche scientifique. Le laboratoire dans lequel j'ai t5volue fut toujours un environnernent tres stimulant et je voudais en remercier les membres. Tout specialement je remercie Andre Haman pour ses multiples conseils et son aide. Je voudrais egalement souligner ma reconnaissance au Dr Marie Trudel pour 11inter6t qu'elle a manifeste pour mes travaux. Je desire aussi temoigner mon affection envers Dominique Julien pour son soutien, sa patience et ses multiples encouragements. Finalement, je rernercie le Fonds pour les chercheurs et I'avancement de la recherche du Quebec (FCAR) et la Societe de recherche sur le cancer lnc. pour leur support financier.

18 xvii A mes parents,

19 INTRODUCTION

20 LE GM-CSF DANS LE CONTROLE DE LA PROLIFERATION ET LA SURVIE CELLULAIRE

21 Chaque jour, des milliards de cellules sanguines rneurent dans notre organisme. Il est important que cette perte enorme soit rapidernent cornpensee et finement contrelee. On peut regrouper sous le terme hernatopoiese I'ensemble des mecanismes qui assurent le renouvellernent et I'homeostase des cellules sanguines. C'est principalement dans la moelle osseuse que I'on retrouve les cellules souches pluripotentes qui sont a la base du systerne hematopoletique. Les cellules souches ont a la fois un potentiel d'autorenouvellement, de proliferation et de differenciation. Le contr6le de ces differentes voies biologiques est attribuable en grande partie a I'action d'hormones glycoproteiques appelees cytokines. La plupart des cytokines participent au contr6le de IfhematopoTese en faisant intervenir des mecanismes a la fois cellulaires et humoraux, imbriques les uns dans les autres, et qui aboutissent a me cascade d'evenernents biologiques. Les mecanismes d'action des cytokines dans le contrde de I'hematopoTese sont donc tres complexes et c'est pourquoi il est diwicile de determiner leurs effets propres et leurs mecanismes d'action. Les cellules hematopotetiques possedent a leur surface une multitude de recepteurs I cytokine. L'interaction cytokine-recepteur mene a une cascade d'evenernents rnoleculaires qui determine la nature de la reponse biologique. Bien que plusieurs cytokines et recepteurs aient ete caracterises et qu'une multitude de voies de signalisation ait ete identifiee, il existe peu de cas 00 cette cascade d'evenernents soit bien comprise. De plus, I'impact de ces evenements rnoleculaires sur la proliferation, la survie cellulaire ou plus simplement sur la transcription de nouveaux genes est peu connue dans son ensemble. Dans la presente these, j'ai identifie et caracterise certains mecanisrnes moleculaires impliques dans la reponse biologique induite par une des cytokines hernatopoietiques, le facteur de stimulation des granulocytes et macrophages (GM-CSF). Mon travail porte sur des evenements receptoriels et post-receptoriels tels que I'interaction iigand-rkcepteur et la signalisation

22 intracellulaire dans la survie et la proliferation cellulaire en reponse au GM- CSF. 1.I Les cytokines et I'hematopoTese L' hematopoiese est divisee en deux grandes voies de differenciation: lympholde et myelolde (Metcalf, 1984). La voie lympho'ide donne lieu a la formation des cellules B et T. La maturation des lymphocytes B se fait dans la moelle osseuse alors que les pro-thymocytes rnigrent de la moelle vers le thymus pour y subir une maturation finale en lymphocytes T. La voie myeloi'de mene a la formation de tous les autres types de cellules sanguines: neutrophiles, basophiles, eosinophiles, monocytes, plaquettes et erythrocytes. Dans la moelle, les cellules souches hernatopotetiques sont en contact avec des cellules nourricieres appelees cellules strornales. Ces demieres produisent plusieurs facteurs qui sont secretes ou associes a la membrane cellulaire. On denombre a ce jour plus de 20 differents facteurs de croissance ou cytokines impliques dans la production et la fonction des cellules myelo'ides (Dexter et Heyworth 1994). Ces facteurs sont produits soit par les cellules stromales ou encore par certaines cellules impliquees dans la reponse immunitaire comme les lymphocytes T, B et les macrophages (Arai et al., 1990). Vers la fin des annees soixante, les groupes de Donald MetcaM et de Leo Sach ont developpe les cultures clonales de cellules hematopomtiques (Metcalf, 1994). Ce test consiste a cultiver les cellules provenant de la moelle dans un milieu semi-solide. Dans des conditions favorables (facteurs de croissance, densite cellulaire) les cellules peuvent se multiplier et se differencier, donnant lieu a la formation de differents types de colonies. Chacune de ces colonies est donc issue d'une seule cellule. Le developpement de ce test, qui est encore largernent utilise de nos jours, a permis de dissequer les effets des differentes cytokines. Principalernent sur la base de donnees recueillies a I'aide de ces cultures clonales, ['ensemble des regulateurs

23 hematopo*ietiques peut &re arbitrairement divise en fonctionnels (Metcalf, 1994). Le premier groupe comprend quatre groupes les cytokines qui agissent sur les stades les plus immatures des progeniteurs hematopotetiques, pas tant en activant directement leur proliferation qu'en sensibilisant la reponse aux autres cytokines. Dans ce groupe on peut inclure llll-6, I'IL-1, LIF, SF, FLTL et I'IL-11. Le second groupe est compose de cytokines agissant sur des cellules plus matures que les precedentes mais ayant garde un potentiel de differenciation vers plusieurs lignees differentes: I'lnterleukine-3 (IL-3) et le GM-CSF en font partie. Le troisieme groupe comprend les cytokines qui sont generalement specifiques a une lignee de differenciation comme le G-CSF (granulocytes), M-CSF (macrophages), IL-5 (eosinop hiles), EPO (globules rouges) et TPO (plaquettes). Finalernent, le demier groupe inclus les cytokines qui ont plut6t un effet de regulation negative sur I'hernatopoTese comme le TNF, TGFP et MIP-la. Certaines cytokines peuvent stimuler la formation de plusieurs types de colonies in vitro. Toutefois, le champs d'action de chaque cytokine est unique et la combinaison de ces differents facteurs genere souvent une cooperativite ou encore des effets qui sont completement differents de ceux obtenus par I'addition de chaque facteur ajoute individuellement (Nicola, 1989; Metcalf, 1994). Bien que plusieurs cytokines permettent la differenciation des cellules souches en precurseurs ayant un potentiel plus restreint, il n'existe pas d'evidence claire qui indiquent que les cytokines puissent agir directement sur la differenciation cellulaire. Le programme de differenciation serait alors stochastique et le rde des cytokines dans I'hernatopoTese serait de maintenir la survie et de stimuler la proliferation des precurseurs jusqu'a la formation de cellules matures. C'est pourquoi mes travaux ont portes principalement sur la reponse proliferative et la survie cellulaire induite par le GM-CSF et j'elaborerai a la section 1.3 sur les donnees experimentales qui suggerent que la differenciation hernatopo*itique est stochastique.

24 Les cytokines n'agissent pas seulernent sur la formation des cellules sanguines normales, mais semblent aussi contribuer activement au processus de transformation cellulaire. Dans la leucemie myelorde aigue (LMA), on retrouve une augmentation du nombre de globules blancs circulants et une perte dans leur niveau de maturation et leur fonction. Certains desordres hematologiques comme les syndromes myeloproliferatifs ou encore les syndromes myelodisplasiques presentent un probleme soit au niveau de la proliferation ou de la maturation, mais ces deux syndromes peuvent prog resser en une LMA. Ceci suggere que la transformation leucemique complete necessite m e perturbation a la fois de la croissance et de la differenciation. Plusieurs genes impliques dans des translocations chromosomiques, comrne SCL, PBX, ou RAR, affectent la differenciation cellulaire (Sawyers et al, 1991). Les cytokines ou leurs recepteurs, qui sont aussi impliques dans les mecanismes de transformation, contribuent plutdt a stimuler I'expansion etlou maintenir la survie des clones leucemiques (Sawyers et al, 1991). Par exemple, il fut demontre que les blastes de LMA peuvent proliferer de fa~on spontanee, c'est-a-dire en absence de facteurs exogenes, lorsque cultives a haute densite cellulaire (Nara et McCulloch, 1985; Reilly et al., 1989). Des etudes subsequentes ont demontre que les blastes de LMA peuvent produire des cytokines de fapon autocrine. Des exemples de ces cytokines sont I'IL-I, IL-6, TNF et le GM-CSF (Hoang 1992). Dans plusieurs cas, ces facteurs procurent un avantage proliferatif aux blastes qui les produisent (Hoang 1992). Les travaux effectues par le groupe de Cory permettent de confirmer ces observations. En effet, la surexpression du gene homeotique Hox-B8 et de la cytokine IL-3 chez des cellules de moelle genere des cellules hautement leucemiques lorsqu'elles sont injectees a des souris (Perkins et al., 1990). Par contre, la surexpression de Hox-B8 seulement provoque une augmentation du potentiel d'autorenouvellement des cellules mais elles ne sont pas transfomees. Si on observe apres plusieurs mois des souris injectees avec des cellules portant le transgene Hox-BB on remarque qu'environ 30% ont

25 developpe une leucemie (Perkins et Cory, 1993). Dans ces cas, les cellules portent le transgene et ont acquis une production autocrine de la cytokine IL-3. Toutefois, malgre toutes ces observations, il n'y a jusqu'a maintenant aucune evidence claire suggerant que des genes codant pour des cytokines sont rearranges au niveau chromosomique. Par contre, il est possible que la production autocrine de facteurs soit due B une modification transcriptionnelle en cis ou trans. La transformation oncogenique par des virus est un autre exemple de I'implication des cytokines dans les mecanisrnes de transformation. Le virus SFFV peut induire une erythroleucemie chez la souris mais ne contient pas d'oncogenes cellulaires. Li et al. ont demontre qu'une des proteines de I'enveloppe (gp55) peut lier le recepteur de I'Epo et que cette association est essentielle pour la transformation (Li et al., 1990). En resume, la reponse biolog ique induite par les cytokines est impliquee dans I'homeostase du systeme hernatopotetique et par consequent une deregulation a ce niveau contribue a la transformation oncogenique. 1.2 La mort cellulaire par apoptose Une des toutes premieres observations concernant la culture in vitro des precurseurs h6rnatopotetiques fut de constater que ces derniers rneurent tres rapidernent en I'absence de facteurs exogenes. Malgre cette observation, le r6le des cytokines dans le contrde de la proliferation et de la differenciation cellulaire a fait I'objet de la plupart des etudes, de la fin des annees 60 a la fin des annees 80. Ceci peut possiblement s'expliquer par le fait que la mort cellulaire fut longtemps consideree comme un phenomene degeneratif, non regule, associe a des evenements purement accidentels. Le concept de la mort cellulaire vu comme un processus normal et regule physiologiquement est documente depuis environ 20 ans, mais c'est seulement depuis la fin des annees 80 qu'il a pris de I'importance dans la litteratwe. Des lors, on assiste a une veritable explosion des connaissances dans ce domaine. En

26 hematopolese, comme dans bien d'autres domaines, il s'agit d'un retours de balancier puisque le contr6le de la mort cellulaire y occupe maintenant une place preponderante. Dans cette section, je propose une breve description de la mort cellulaire par apoptose, suivie d'une revue des donnees experimentales qui ont suggerees initialement son importance dans I'homeostase du systeme hematopoletique et dans les mecanismes de transformation cellulaire. La classification de la mort cellulaire peut &re effectuee selon des criteres morphologiques ou encore selon les circonstances qui la provoque (Wyllie et al., 1980). Dans les deux cas, on arrive a distinguer principalement deux types de mort cellulaire: la necrose et I'apoptose. Leurs caracteristiques sont resumees dans le tableau I.l. La necrose est une mort accidentelle qui ne subit pas de regulation physiologique. Ce type de mort cellulaire est generalement associe a des dommages tissulaires importants et provoque souvent une reponse inflammatoire (McLean et al., 1965). La necrose, est une mort cellulaire passive puisqu'elle ne requiert aucune transcription, synthese proteique de novo et aucune regulation post-trad uctionnelle. L'etymologie du terme apoptose derive du grec et signifie "feuilles qui tornbent d'un arbre". Cette denomination fait reference aux toutes premieres observations relatives A ce type de mort cellulaire dans certains epitheliums (Kerr et a1.,1972; Kerr et Searle, 1973). L'apoptose est observee dans plusieurs processus biologiques qui necessitent une regulation fine du nombre cellulaire comme pour l'homeostase de differents tissus ou organes (foie, prostate, coxtex de la surrenale, cortex du thymus, etc..; Wyllie et al ). On peut aussi observer I'apoptose dans la reaction h6te-versus-greffe ou chez des tumeurs soumises a de faibles doses d'inadiation ou de chimiotherapie (Searle et al., 1975). L'apoptose se produit aussi dans le developpement embryonnaire comme, par exemple, chez le blastocyste de souris avant I'implantation, dans la formation du tube neural ou dans la morphogenese du coeur. C'est un processus qui est conserve dans I'evolution puisqu'on I'observe

27 Tableau 1.I- caractkristiques de I'apoptose et de la necrose critere necrose apoptose incidence accidentelle: physiologique: Choc chimique ou physique Hyperthermie Ischemie Homeostase tissulaire Developpement embryonnaire Selection lymp hocytaire Reaction innammatoire et autres... Rupture des compartiments intracellulaires Destruction des organelles incluant les mitochondries Lyse du noyau Liberation du cytoplasme dans le milieu extracellulaire Condensation de la chromatine Mitochondries intactes Formation de protuberances a la surface membranaire Formation de vesicules appeles corps apoptotiques Degradation de I'ADN genomique en fragments oligonucleosomiq ues

28 aussi chez les eucaryotes inferieurs. La mort cellulaire programmee qui survient dans le developpement du ver Caenorhabditis elegans de la famille des nematodes est un exemple de mort cellulaire par apoptose. D'ailleurs, des etudes genetiques sur cet organisme (Driscoll et Chalfie, 1992) ont permis une meilleure comprehension de la cascade d'evenements moleculaires impliques dans la regulation de I'apoptose. En plus des caracteristiques purement morphologiques qui permettent I'identification d'une cellule qui meurt par apoptose on note aussi une degradation de I'ADN genomique en fragments oligonucleosomiques. Ceci est caracteristique de I'apoptose puisque dans la necrose I'ADN est degrade de faqon non specifique. Dans le cas de I'apoptose, on observe une coupure de I'ADN genomique par des endonucleases dans I'espace inter-nucleosomal. Experimentalement, il est possible de detecter ce phenomene par la formation de fragments d'adn ayant une longueur de 180 paires de bases (fragment associe a un complexe d'histones) ou un facteur de 180. La detection, directe ou indirecte, de fragments oligonucleosomiques d'adn est le test le plus couramment utilise pour reveler la presence de cellules en apoptose. Plusieurs formes de translocations chromosorniques sont associees au cancer et contribuent en partie ou entierement a la transformation oncogenique (Sawyers et al., 1991). Dans 90 % des cas de lymphome folliculaire, qui est un des cancers hematologique les plus frequents, on observe une translocation reciproque (l4,l8) (Tsujimoto et al., 1984). Cette translocation, qui implique le gkne codant pour I'immunoglobuline IgH (chromosome 14), a permis I'identification d'un nouveau gene situe sur le chromosome 18: bcl-2 ("B-cell lymphoma-2"; Cleary et al., 1986). Dans le but d'etudier la fonction de bcl-2. Vaux et a1 (Vaux et al., 1988) ont introduit le cdna de bcl-2 dans un vecteur retroviral pour ensuite le surexprimer dans des cellules de moelle de souris normales ou de souris surexprimant c-myc (Ep-rnyc). Ces dernieres sont

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