Bulletin N 118 Janvier ,30. Professeur Jean Paul ADENIS Président
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- Arthur Brisson
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1 Revoir Bulletin N 118 Janvier ,30 E d i t o S o m m a i r e Meilleurs vœux 2005! L année 2004 se termine sous de bons augures pour notre association. Le bilan financier sur les neuf premiers mois de l année est enfin favorable. Le siège n accuse qu un léger déficit et le laboratoire affiche enfin, et nous l attendions depuis plusieurs années, un solde positif équilibrant au total les comptes de notre association. A l heure où nous imprimons cette revue les comptes ne sont pas clôturés et ils seront publiés dans notre prochain numéro. Espérons que cet équilibre perdure sur l année complète et se poursuive sur Cette année 2004 a vu l arrêt de l importation de greffons des banques américaines, cette activité étant remplacée par l importation de banques européennes et les échanges entre les banques de cornées de la fédération française. La nouvelle présentation du site INTERNET sera en ligne à partir du 1er février 2005 sur et nous vous invitons à vous connecter afin de nous faire part de vos remarques qui nous permettrons de l améliorer encore. L article médical est rédigé par l équipe Rouennaise du Pr Marc Muraine et porte sur la cécité cornéenne dans les syndromes de Lyell et Stevens-Johnson. Il a développé pour ses patients de nouvelles recherches et de nouveaux modes thérapeutiques très prometteurs dont il nous fait l écho pour ce premier numéro de l année. Enfin, le conseil d administration réuni en novembre dernier a décidé de modifier le mode de cotisation de ses membres en augmentant la cotisation des membres actifs à 50,00 et a créé une catégorie de don libre de 10 à 40. Les différentes modalités sont présentées au dos de cette revue ainsi que dans le courrier d appel de cotisation. Au nom du conseil d administration nous vous adressons tous nos remerciements pour votre soutien et comptons sur vous en 2005 pour nous aider à améliorer encore les conditions d accès aux greffons cornéens. Nous vous souhaitons une très bonne année Professeur Jean Paul ADENIS Président Le 11 novembre dernier est décédé le Docteur Marcel MASSIN, ancien rédacteur en chef de notre revue REVOIR. Il fut chef de service d ophtalmologie au Centre Hospitalier National des Quinze-Vingts, secrétaire général de la société française d Ophtalmologie et membre du conseil d administration de la Banque Française des Yeux. Le Président, les membres du conseil d administration et tous les salariés de la Banque Française des Yeux présentent ici à sa famille et à ses proches leurs très sincères condoléances. Edito, Pr Jean-Paul Adenis p. 1 La cécité cornéenne dans les syndromes de Stevens- Johnson et de Lyell : vers des solutions? J. Gueudry, M. Muraine.... p. 1/5 Loi Bioéthiques p. 6 Vision Tour de Terre Des nouvelles de Sébastien Rambour et de Virginie Tattu p. 6 Nouveau site internet p. 7 La cécité cornéenne dans les syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell : vers des solutions? J. Gueudry, M. Muraine CHU de Rouen Les syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson sont des pathologies rares (120 à 150 nouveaux cas par an en France), touchant souvent l adulte jeune entre 20 et 30 ans. Ces syndromes sont caractérisés par une destruction de la peau au niveau de l épiderme et sont causés, dans deux tiers des cas, par une prise médicamenteuse. Bulletin N 118 de la Banque Française des Yeux 1 6 quai des Célestins Paris - Tél
2 La cécité cornéenne dans les syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell : Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les sulfamides et les anticonvulsivants sont le plus souvent impliqués. Le tableau clinique est celui d un grand brûlé avec une atteinte importante des muqueuses : les yeux, la bouche, le pharynx et l œsophage peuvent être touchés. La réaction débute une dizaine de jours après le début du traitement inducteur par des manifestations peu spécifiques (fièvre, brûlures oculaires, pharyngite, catarrhe). En 24 à 48 heures, le tableau se complète par l apparition d érosions muqueuses multifocales et de bulles cutanées, qui confluent pour déclencher un décollement épidermique intense typiquement en linge mouillé plaqué sur le derme. Le patient peut alors évoluer vers une défaillance multiviscérale. Ce syndrome est sévère avec une mortalité estimée entre 15 et 20 % survenant après surinfection cutanée ou troubles hydroélectrolytiques. La physiopathologie exacte reste inconnue. Ces accidents sont exceptionnels, on les chiffre entre 1 à 2 cas par million d habitants et par an pour le syndrome de Lyell. La guérison cutanée s effectue en un mois environ. Du fait des progrès de la réanimation dermatologique, les séquelles prennent désormais un rôle majeur dans cette maladie. Celles-ci, surtout ophtalmologiques sont réputées pour être fréquentes et graves. On estime qu elles touchent environ 40 à 50 % des patients survivants. Leur prise en charge est difficile et fait l objet de l article de ce numéro. Destruction de la surface oculaire après syndrome de Steven-Johnson. Atteinte oculaire et principes therapeutiques La prise en charge diffère en fonction du stade (aigu ou séquellaire) et de l intensité de l atteinte ophtalmologique. 1) A la phase aiguë : Les patients sont hospitalisés en milieu spécialisé. Les mesures de prévention de la déshydratation, de la détresse respiratoire et de la surinfection tant cutanée que respiratoire sont mises en route. Les manifestations ophtalmologiques sont présentes neuf fois sur dix, le plus souvent sous la forme d une conjonctivite très inflammatoire nécessitant des soins locaux intensifs. Ceux-ci sont pratiqués toutes les heures et consistent en une désinfection locale et en l instillation de collyres mouillants. Une kératite ponctuée superficielle est également fréquemment retrouvée; elle peut être due à la desquamation de l épithélium mais elle est le plus souvent secondaire à l effet abrasif occasionné par la présence de fausses membranes à la face interne des paupières. Un débridement conjonctival biquotidien par bâtonnets en verre ou mousse est absolument nécessaire afin de lever les adhérences fibreuses entre les conjonctives tarsale et bulbaire et d éviter la constitution de cicatrices conjonctivales adhérentes. La peau des paupières et le bord libre peuvent également desquamer, entraînant la chute des cils ainsi qu une malocclusion palpébrale contre laquelle il faut lutter par des moyens mécaniques. La corticothérapie locale n a pas montré d effets bénéfiques, elle est contre-indiquée pour certains. 2) Au stade des séquelles : Les séquelles oculaires surviennent après une phase aiguë de 1 à 2 mois. Elles sont fréquentes mais heureusement inconstantes. Elles sont ainsi toujours absentes si il n y a pas d atteintes ophtalmologiques à la phase aigue. Par ailleurs, si la conjonctivite simple au stade aigu n est pas forcément un facteur de gravité en terme de séquelles ultérieures, la gravité de la destruction conjonctivale initiale conditionne l ampleur des séquelles à long terme. En effet, cette destruction conjonctivale initiale va être à l origine d une perte des cellules à mucus de la conjonctive. Les mucines étant un élément permettant l accrochage des larmes sur l épithélium cornéen, leur diminution a pour conséquence une instabilité forte du film lacrymal. Le syndrome sec constant qui en résulte amplifie l inflammation locale initiale de la surface oculaire et renforce l apparition de fibrose conjonctivale. Cette fibrose irrite la cornée en permanence, rétracte les paupières vers la conjonctive et provoque le retournement des cils vers la cornée (symblépharons, entropion trichiasis ). L ensemble peut rester évolutif pendant plusieurs mois voire plusieurs Bulletin N 118 de la Banque Française des Yeux 2 6 quai des Célestins Paris - Tél
3 vers des solutions? (suite) Revoir années. Du fait de la sensibilité extrême de la cornée, il est impossible aux patients atteints d ouvrir les yeux, de sortir à l extérieur sans souffrir cruellement. Le contact de l air et de la lumière sont insupportables. Il leur est nécessaire d instiller des larmes artificielles dans leurs yeux parfois toutes les 5 à 10 minutes. Bien sûr, la majorité d entre eux ne peut plus travailler et se trouve dans une situation morale et financière dramatique. A la longue, l irritation chronique et l altération majeure du film lacrymal entraînent une métaplasie épithéliale avec kératinisation progressive de l épithélium cornéo-conjonctival. A la phase terminale, les processus de dégradation de la surface oculaire altèrent définitivement les cellules souches épithéliales de la cornée. L épithélium limbique ne permet plus la régénération épithéliale cornéenne et ne joue plus son rôle de barrière vis à vis de l épithélium conjonctival. Il en résulte un envahissement de la cornée par l épithélium conjonctival avec néovascularisation. Cet aspect de conjonctivalisation de l épithélium cornéen tout à fait typique va entraîner une gêne oculaire avec larmoiement, des ulcères épithéliaux persistants et une baisse d acuité visuelle. Les cas les plus évolués présentent une invasion quasi totale de la cornée par l épithélium conjonctival et une acuité visuelle quasi nulle. La reconstruction de la surface oculaire altérée lors des syndromes de Lyell et de Stevens- Johnson est un des challenges les plus difficiles en ophtalmologie. Il est en effet tout à fait illusoire de réparer la cornée opacifiée à l aide d une greffe de cornée car le greffon cornéen voit revenir rapidement la pathologie de surface et s opacifie en quelques semaines. Dans la mesure où il n existe pas de traitement étiologique, la prise en charge de ces pathologies est malheureusement le plus souvent limitée à un traitement médical dirigé contre le syndrome sec et à la reconstruction chirurgicale de la conjonctive et des paupières. Depuis quelques années, certaines situations bénéficieront utilement d une greffe de membrane amniotique voire d une allogreffe de cellules souches limbiques. De nouveaux espoirs apparaissent avec la possibilité de reconstituer la surface oculaire à partir de cellules souches d autres origines. a) Le traitement local au stade des séquelles : Le traitement de la sécheresse oculaire est capital et sans particularité. Il fait appel aux substituts lacrymaux sans conservateurs (de nombreuses formes de larmes artificielles ou de gels lacrymaux existent sur le marché), aux mesures environnementales (humidificateurs, lunettes à chambre humide..) et à l arrêt éventuel de traitements généraux favorisant l œil sec. La sécheresse oculaire est tellement invalidante que les patients détiennent sur eux en permanence un ou plusieurs collyres mouillants qu ils sont obligés d instiller parfois toutes les 5 minutes. Plus récemment, la prescription d un collyre à la cyclosporine à 0,05% (1 goutte, 2 fois par jour) est également possible dans ces tableaux sévères d œil sec. Le collyre n est pas commercialisé en France à ce jour mais un certain nombre de pharmacies hospitalières le préparent et le distribuent à la demande. Une autre possibilité est de commander le collyre (Restasis ) distribué aux Etats-Unis en demandant une autorisation temporaire d utilisation (ATU) par l intermédiaire de la pharmacie hospitalière. Le collyre à la cyclosporine réduit l inflammation conjonctivale et augmente le nombre de cellules à mucus. Le collyre contient par ailleurs de l huile de ricin dont les effets sont également bénéfiques pour le film lacrymal en améliorant la phase lipidique. L efficacité du produit n est mise en évidence que 1 à 6 mois après le début du traitement, ce qui fait souvent conseiller une corticothérapie locale pendant le premier mois de traitement. Le principal effet secondaire est la sensation de brûlure oculaire rapportée dans 17 % des cas pour le Restasis. La mise en place de bouchons lacrymaux permet dans certains cas d améliorer la symptomatologie en favorisant la stagnation prolongée des larmes produites dans l aire palpébrale. Une étude récente fait ainsi état de 67 % de patients présentant un syndrome de Stevens-Johnson améliorés par la mise en place de ces bouchons ou clous méatiques. L utilisation du sérum autologue, préparé à partir d une prise de sang réalisée chez le patient, a également été rapportée avec intérêt dans cette indication. L intérêt du produit est sa richesse en facteurs anti-inflammatoires et en facteurs de croissance. Son utilisation est cependant limitée du fait d un risque infectieux non négligeable rendant obligatoires des règles de conservation très codifiées. De plus son développement est rendu difficile car la loi française ne définit pas de cadre juridique Bulletin N 118 de la Banque Française des Yeux 3 6 quai des Célestins Paris - Tél
4 La cécité cornéenne dans les syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell : Adaptation d un verre scléral chez un patient présentant une séquelle oculaire grâve de Steven-Johnson. pour encadrer sa fabrication et ce même dans les établissements de transfusion sanguine. b) Le traitement général au stade des séquelles : Le traitement général, quasiment inexistant est limité dans certains cas à la prescription de cyclines. Les cyclines sont en effet utilisées depuis plusieurs années dans le syndrome sec non pas pour leurs propriétés anti-bactériennes mais pour leurs propriétés anti-inflammatoires. Elles ont cependant un certain nombre d effets secondaires comme la photosensibilisation ou les troubles gastrointestinaux induits. c) Les verres scléraux Les verres scléraux sont des thérapeutiques tout à fait nouvelles dans cette indication et sont actuellement en évaluation au CHU de Rouen. Ce sont de grandes lentilles spéciales qui ne prennent appui que sur la conjonctive sclérale et passent en pont en avant de la cornée et du limbe. Le caractère désormais très perméable à l oxygène des matériaux permet une utilisation plus facile de ces verres. Leur efficacité dans le cadre des syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson est spectaculaire. Elle est double : tout d abord réfractive, car leur adaptation possible quelles que soient les déformations de la cornée, permet de gommer certains astigmatismes majeurs; enfin à visée thérapeutique puisqu ils offrent une protection mécanique contre l irritation des cils et des paupières et permettent de maintenir un réservoir liquidien permanent devant la cornée. Ces verres scléraux sont toujours retirés la nuit. d) La chirurgie reconstructrice de la conjonctive et des paupières La levée des symblépharons (cicatrices conjonctivales adhérentes) est indispensable avant toute idée de reconstruction de la surface oculaire. Elle repose sur l exérèse de la conjonctive pathologique et son remplacement soit par une greffe de muqueuse buccale prélevée dans la bouche du patient soit par une greffe de membrane amniotique. Le retrait des cils frotteurs est également capital si l on veut éviter toute aggravation mécanique. L électrolyse ciliaire est le traitement de choix pour un cil unique ou un très petit nombre de cils aberrants. En revanche, cette technique n est pas très efficace lorsque les cils pathologiques sont trop nombreux car elle est longue et induit des cicatrices tarsales. La cryothérapie peut alors être proposée pour traiter des zones plus étendues mais il existe cependant un risque de dépigmentation. D autres techniques chirurgicales de la paupière sont également possibles comme l ascension de la lamelle antérieure dans la prise en charge du distichiasis (cils mal positionnés) ainsi que la greffe de lamelle postérieure, efficace dans la prise en charge des malpositions palpébrales (entropions cicatriciels). Cette technique consiste à allonger la partie postérieure de la paupière grâce à l interposition d un greffon de muqueuse palatine, de tarse ou de cartilage auriculaire avant de pouvoir éverser la paupière par les techniques habituelles. e) La greffe de membrane amniotique Il s agit de la membrane la plus interne du placenta, prélevée à l occasion d un accouchement par césarienne. Chaque échantillon de membrane amniotique est congelé à - 80 puis conservé dans une banque de tissus pendant une durée d un an. La membrane amniotique est utilisée après simple décongélation et après contrôle de la négativité des différentes sérologies. Ses propriétés sont anti-inflammatoires et pro-cicatrisantes; elle active également la différenciation cellulaire ainsi que la migration épithéliale. En outre elle ne provoque jamais de réaction de rejet. La membrane amniotique peut être utilisée afin de reconstruire la surface oculaire lorsque le déficit en cellules souches est partiel après syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson. Elle est également largement utilisée dans la reconstruction de la conjonctive fibrosée. Elle sera un outil indispensable en tant que support des expansions de cellules souches obtenues en culture lorsque cette technique pourra être diffusée (cf chapitre suivant). f) Les greffes de cellules souches et la thérapie cellulaire Depuis la fin des années 80, un certain nombre de travaux ont mis en évidence le rôle des cellules souches épithéliales du limbe dans la différentiation et la prolifération des cellules épithé- Bulletin N 118 de la Banque Française des Yeux 4 6 quai des Célestins Paris - Tél
5 vers des solutions? (suite) Revoir liales de la cornée. Dans le cadre des syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson, il est apparu ainsi évident que c était la destruction totale ou partielle de ces cellules souches qui était responsable de l opacification totale de la cornée. La seule possibilité thérapeutique est alors de greffer une population saine de cellules souches épithéliales de la cornée. L atteinte étant bilatérale, il n est pas possible d utiliser des cellules souches cornéennes issues du patient. La greffe de cellules souches ne peut être réalisée qu à partir d un prélèvement effectué sur un donneur apparenté ou sur un patient décédé (allogreffe limbique). Malheureusement, les échecs sont très nombreux car le rejet est fréquent malgré un traitement immunosuppresseur bien conduit. De même, l environnement conjonctival et palpébral est souvent délétère pour les cellules souches greffées dont la vitalité baisse progressivement. Depuis quelques années, un certain nombre d équipes internationales ont proposé la greffe d expansions de cellules souches obtenues en culture à partir d un tout petit prélèvement de limbe (1 mm 2 ) réalisé chez un patient apparenté. La technique permet ainsi de réduire les risques de rejet tout en permettant la greffe d un grand nombre de cellules. Cette technique à l heure actuelle utilisée aux Etats-Unis, au Japon et en Italie, n est pas encore disponible en France dans l attente d une autorisation émanant de l Agence Française de Sécurité Sanitaire. Plus récemment encore, un nouvel espoir thérapeutique est en train de naître grâce à la thérapie cellulaire. Cette technique consiste à isoler des cellules souches totipotentes (c est-à-dire pouvant engendrer théoriquement tous les types de cellules de l organisme) au niveau d un autre site de l organisme du patient atteint. In vitro, il est alors possible de les différencier comme l épithélium cornéen à l aide d un support cellulaire et des facteurs de croissance spécifiques. L avantage est alors l absence de risque de rejet immunitaire. Un premier essai vient d être publié en 2004 au Japon chez 4 patients atteints de séquelles oculaires après syndrome de Lyell et Steven-Johnson. Les auteurs ont ainsi pu reconstituer une structure épithéliale cornéenne à partir de la muqueuse buccale des patients atteints et maintenir une cornée transparente avec un recul de 14 mois. Conclusion Les atteintes oculaires après syndromes de Lyell et Stevens- Johnson sont lourdes et sont au cœur des préoccupations de l association Amalyste regroupant les patients atteints. Leur prise en charge est difficile mais possible en utilisant tous les traitements à visée symptomatiques déjà connus. L espoir actuel est de pouvoir développer et bénéficier des nouvelles techniques de greffes de cellules souches dérivées des propres cellules du patient. Ce véritable challenge de la thérapie cellulaire ne doit pas faire oublier l importance du traitement de l environnement conjonctival et palpébral (verres scléraux de nouvelle génération, greffes amniotiques, chirurgie palpébrale ) sous peine de voir irrémédiablement revenir la pathologie de la surface oculaire. MOLLY de Brian Friel Molly avec Fabrice Luchini, Laurent Terzieff et Caroline Silhol, mise en scène de Laurent Terzieff. THEATRE DE LA GAITE-MONTPARNASSE A partir du 20 janvier 2005 du mardi au samedi à 21h, matinée le samedi à 17h, relâche le dimanche. Résumé : Rice, ophtalmologue et Frank, le mari de Molly, entraînent celle-ci à subir une opération qui lui rend partiellement la vue, après 40 ans d une vie aveugle à laquelle est s était parfaitement adaptée. Elle se trouve plongée dans le monde de la vision dont elle ne possède pas les codes pour le déchiffrer. Bulletin N 118 de la Banque Française des Yeux 5 6 quai des Célestins Paris - Tél
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