RAPPORT DE STAGE. Implémentation d'interfaces web permettant la visualisation de protéines en 3D

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1 RAPPORT DE STAGE Implémentation d'interfaces web permettant la visualisation de protéines en 3D Adriansen Etienne, DUT Informatique Lille 1, stage de fin d'études /37

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3 Remerciements Je tiens à remercier et témoigner toute ma reconnaissance aux personnes suivantes, qui m'ont permis de réaliser ce stage de 3 mois, enrichissant tant sur le plan professionnel que personnel dans le laboratoire en recherche en bioinformatique, Najmanovich Research Group à Sherbrooke (Québec). Mes remerciements sont adressés tout d'abord à l'ensemble de l'équipe pédagogique de l'iut Lille 1 pour leur enseignement de qualité et de m'avoir permis de m'accomplir à travers leur formation. Je souhaite remercier tout particulièrement, Monsieur Chartier Mathieu, mon tuteur au laboratoire ainsi que l'ensemble du groupe de recherche Najmanovich, pour m'avoir accueilli dans leur équipe, pour le partage tant sur le plan humain que professionnel et de la confiance qu'ils m'ont accordé. Je remercie également Sylvie Bréault pour sa bienveillance tout au long de cette période de stage. Enfin je remercie spécialement mon superviseur de stage, Monsieur Patrick Lebègue pour son parrainage tout au long de ces 3 mois. 3/37

4 Résumé Dans le cadre de mes études et pour finaliser ma formation à l IUT, j ai effectué un stage de trois mois en laboratoire. Par l intermédiaire des services des relations internationales, j ai pu effectuer mon stage à l étranger et plus précisément à Sherbrooke au Québec. Pour la réussite du stage, j ai dû mettre en application toutes mes connaissances acquises durant mes années de formation en DUT Informatique. J ai dû aussi apprendre par moi même de nouveaux langages comme le Perl, le PHP et le JavaScript. Mes projets étaient d'afficher des protéines sur navigateur internet à destination de chercheurs et groupes pharmaceutiques. Cette expérience m'a beaucoup apporté tant sur le plan professionnel que personnel. Je termine ce stage grandi et avec plus de confiance en mes propres capacités. Abstract As part of my studies and to complete my training at the IUT, I did a three months internship in a laboratory. By using international relation services, I could do my internship abroad and more precisely in Sherbrooke to Québec. For the success of the internship, I had to apply all my knowledge gained during my formative years in DUT. I also had to learn new languages by myself such as Perl, PHP and JavaScript. My projects were on display proteins internet browser to researchers and pharmaceutical companies. This experience has given me a lot both professionally and personally. I finish up this course and with more confidence in my own abilities. 4/37

5 Table des matières Remerciements... 2 Résumé... 3 Introduction... 6 I - Présentation du laboratoire... 7 I.1 Qu'est ce qu'un laboratoire de recherche en bioinformatique?... 7 I.2 Situation géographique... 7 I.3 L'équipe du laboratoire... 7 I.4 Activité du laboratoire... 8 II - Missions réalisées au sein du laboratoire II.1 Langages et outils utilisés pour la réalisation des projets II.1.1 Les langages II.1.2 Les outils II.2 Présentation des différentes missions II.2.1 IsoMif Finder Interface - IMFI II.2.2 IsoFam II.2.3 IsoCleft Finder Interface - ICFI II.2.4 Méthode de lancement de scripts sur un serveur distant et rapatriement de résultats II.2.5 Cron II.2.6 Les fichiers fantômes II.3 Contraintes et difficultés Conclusion Annexes Glossaire Références /37

6 Introduction Etudiant en 2ème année de DUT Informatique, j'ai été amené à faire un stage de 3 mois pour valider mon cycle de formation. Ayant eu l'opportunité de réaliser un stage en entreprise dès ma première année de DUT, j'ai fait le choix de partir à l'étranger à la découverte d'une nouvelle culture, de nouvelles méthodes de travail. Le Canada de par son influence américaine et reconnu pour la qualité de son accueil correspondait entièrement à mes attentes. L'année précédence j'avais intégré le service informatique d'une entreprise de la grande distribution, Leroy Merlin. Cette année, dans ma recherche de différence, j'ai choisi de faire mon stage au sein d'un laboratoire de recherche en bioinformatique, le laboratoire Najmanovich Research Group (NRG). Parmi les différents stages proposés par Monsieur Philippe Leduc du Cegep de Sherbrooke (Québec), la proposition du laboratoire en bioinformatique a naturellement retenu mon attention de par mon attirance pour de web et mon intérêt passé pour la médecine. Lors de l'entretien via Skype, Matthieu Chartier, mon responsable au sein du laboratoire Najmanovich Research Group, m'a exposé leur problématique de développement. Leur problématique était le développement d'interfaces web permettant la visualisation de protéines en 3 Dimensions. 6/37

7 I - Présentation du laboratoire I.1 Qu'est ce qu'un laboratoire de recherche en bioinformatique? La bioinformatique est un champ de recherche multidisciplinaire qui regroupe biologistes, médecins, informaticiens, mathématiciens, physiciens et bioinformatiques dans le but de résoudre un problème scientifique posé par la biologie au sien d'un laboratoire. Cette branche d'activité se situe au carrefour des mathématiques, de l'informatique et de la biologie. Il s'agit en fait d'analyser, modéliser ou prédire les informations issues de données biologiques expérimentales. I.2 Situation géographique Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke Le laboratoire se situe au Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke (CHUS) dans l'enceinte de l'institut Pharmacologique (IPS). Géographiquement la ville de Sherbrooke se situe au Québec, Canada, à 150 kilomètres à l'est de Montréal et à environ 60 kilomètres de la frontière des Etats-Unis d'amérique. I.3 L'équipe du laboratoire Le laboratoire Najmanovich est dirigé par le professeur du même nom Raphael Najmanovich. Titulaire d'un doctorat, il est actuellement professeur agrégé au département de Biochimie de la Faculté de Médecine et des sciences de la santé et est également professeur associé au département Informatique de la Faculté des Sciences de l'université de Sherbrooke. Pr Raphael Najmanovich Sur un plan plus personnel, originaire d'israël et ayant fait ses études à l'étranger (Angleterre et Brésil) il parle à l'heure d'aujourd'hui 5 langues (Anglais, Espagnol, Hébreu, Portugais, et s'est mis récemment au Français puisqu'il enseigne aujourd'hui au Québec). 7/37

8 Ses champs d'expertise sont la chimie, l'informatique et la bioinformatique. L'équipe de recherche est composé de 7 membres possédant ou en cours d'acquisition d'un doctorat en biologie. Des stagiaires viennent ponctuellement enrichir le groupe de travail. De gauche à droite : Dominic Duchêne, Maria Inès Zylber, Francis Gaudreault, Louis-Philippe Morency, Matthieu Chartier, Thierry Chenard et Vincent Frappier. I.4 Activité du laboratoire Depuis sa création en février 2009, le laboratoire à pour objectif de développer de nouveaux programmes pour aider la recherche dans le domaine de la chimio-informatique, la biologie structurale, la reconnaissance moléculaire, le design rationnel d'agents thérapeutiques. Le Najmanovich Research Group (NRG) est membre de l'institut de Pharmacologie de Sherbrooke (IPS) et de PROTEO (regroupement québécois de recherche sur la fonction, la structure et l'ingénierie des protéines). Les résultats des recherches font l'objet de publications dans des revues spécialisées à destination d'autres chercheurs en biologie et médecine mais également à des compagnies pharmaceutiques, telles que GlaxoSmithKline (GSK) entreprise britannique numéro 7 de l'industrie pharmaceutique mondiale. Le laboratoire bénéficie d'un "supercomputer" de l'université de Sherbrooke classé au rang de 199 des plus puissants au monde et classé 4ème au Canada. 8/37

9 Le Najmanovich Research Group travaille sur de nombreux projets, certains d'envergure mondiale. L'un d'eux, notamment, est soutenu par le groupe BOINC mettant en relation différents laboratoires de biologie et pharmacologie ainsi que de nombreux utilisateurs répartis à travers le monde. Autres projets du laboratoire 9/37

10 Le groupe de recherche communique beaucoup et participe à nombreuses conférences. Le 9 Mai dernier, 2 membres de l'équipe, Matthieu Chartier (mon responsable au laboratoire) et Thierry Chenard, ont respectivement gagné le premier et deuxième prix pour leur présentation. 10/37

11 II - Missions réalisées au sein du laboratoire Les 3 objectifs définis pour mon stage dans la lettre d'accueil par Matthieu Chartier étaient : - l'implémentation d'une interface web PHP, HTML, CSS, JAVA (IMFI) - l'implémentation d'une base de donnée MySQL pour fonctionner avec l'interface - développer une méthode pour lancer des scripts sur un serveur distant et rapatrier les résultats Compte tenu de mon avancement rapide et satisfaisant de la première interface web, Raphael Najmanovich a souhaité revoir ces objectifs en fonction des priorités du laboratoire pendant ma mission, qui se sont avérés être : - l'implémentation de 1 interface web PHP, HTML, CSS, JAVASCRIPT (IMFI) - l'implémentation de 1 interface web PHP, HTML, CSS, JAVASCRIPT (ICFI) (initialement ce projet devait être développé par un prestataire extérieur) - l'implémentation de 1 interface web PHP, HTML, CSS (ISOFAM) - développer une méthode pour lancer des scripts sur un serveur distant et rapatrier les résultats (utilisée dans les 3 interfaces) - Cron Les missions réalisées présentant les mêmes caractéristiques de développement, je prends donc le parti de les aborder ensemble plutôt que séparément. II.1 Langages et outils utilisés pour la réalisation des projets II.1.1 Les langages Les différents langages que j'ai eu à utiliser lors du développement de mes interfaces : Le HTML est un langage qui a pour rôle de gérer et organiser le contenu d'une page web. C'est un langage de description de données, et non un langage de programmation. 11/37

12 Le rôle du CSS est de gérer l'apparence de la page web (agencement, positionnement, décoration, couleurs, taille du texte ). Ce langage est complémentaire du langage HTML. JavaScript est un langage interprété par le navigateur internet. c'est un langage «client», c'est-à-dire exécuté chez l'utilisateur lorsque la page Web est chargée. Le langage PHP est un langage de programmation web exécuté côté serveur et non du côté client comme le langage JavaScript. Il s'exécute donc avant le JavaScript et peux être entre coupé par du code HTML. Le langage Perl est un langage de programmation reprenant notamment certaines fonctionnalités du langage C et de certains langages de scripts (Sed, AWK et Shell). Il est adapté au traitement et à la manipulation de fichiers grâce à l'intégration des expressions régulières que l'on retrouve en également en PHP. Le langage du Shell est une sorte de "mini-langage" de programmation directement intégré aux système d'exploitation UNIX. II.1.2 Les outils Pour me connecter aux serveurs du groupe de recherher Najmanovich, j'ai utilisé deux clients différents, Cyberduck et FileZilla. Cyberduck est un logiciel client FTP et SFTP. FTP signifie File Transfert Protocol ou Protocole de Transfert de Fichiers. C'est un protocole de communication qui permet l'échange informatique de fichiers sur internet avec un réseau TCP/IP. La suite TCP/IP est l'ensemble des protocoles utilisés pour le transfert des données sur Internet. Elle est souvent appelée TCP/IP, d'après le nom de deux de ses protocoles : TCP (Transmission Control Protocol) et IP (Internet Protocol). 12/37

13 SFTP signifiant Secure File Transfer Protocol ou Protocole Sécurisé de Transfert de Fichiers, est une variante du protocole FTP qui «tunnelise» la session à travers une connexion Secure Shell (SSH) pour la sécuriser. FileZilla est un logiciel client FTP, FTPS et SFTP. FTPS (File Transfer Protocol Secure) aussi connu sous le nom de FTP-ES ou FTP-SSL ou encore FTP Secure, c'est une variante du FTP. Il permet au visiteur de vérifier l'identité du serveur auquel il accède grâce à un certificat d'authentification. Sublime Text est un éditeur de texte générique codé en C++ et Python, disponible sur Windows, Mac et Linux. Jmol est un logiciel libre de visualisation de structures chimiques en 3D. Il est développé en Java et est multiplateformes. Ainsi, il fonctionne sous Windows, Mac OS X, Linux et les systèmes Unix. Le logiciel est disponible sous trois formes : - Une application indépendante - Un kit logiciel pour intégrer Jmol dans d'autres applications Java - Une applet Java qui peut être intégrée au sein de page Web et qui offre de nombreuses possibilités de visualiser des molécules JSmol est la version JavaScripts de Jmol. jquery est une bibliothèque JavaScript libre et multiplateformes créée pour faciliter l'écriture de scripts côté client dans le code HTML des pages web. 13/37

14 II.2 Présentation des différentes missions II.2.1 IsoMif Finder Interface - IMFI IMFI (ou isomif Finder Interface) est une interface web permettant à un utilisateur de confronter une protéine à une base de données d'autres protéines en fonction de leur champs d'interaction moléculaire. La technologie utilisée permettant de visualisation des protéines en 3 Dimension via navigateur web est Jmol/JSmol. Bien que le laboratoire utilisait jusqu'alors Jmol, la version Java de l'outils, je les convaincu d'utiliser désormais la version JavaScripts (JSmol) qui est adaptée à l'affichage web même sur mobile (Exemple de gain : outre la rapidité, aucune activation nécessaire à l'affichage de la protéine). Avant avec JMol (Java) Désormais avec JSmol (JavaScript) Comme vous pouvez le voir sur la fenêtre JSmol de droite, la technologie Jmol/JSmol donne la possibilité à l'utilisateur de manipuler l'élément affiché à volonté (déplacement, rotation, calcul d'angles, changement de couleurs, changer les styles d'affichage,...). De plus j'ai rajouté un bouton ouvrant une console offrant encore d'autres possibilités à un utilisateur expérimenté et/ou à moi même pour tester des commandes. 14/37

15 Extrait de la documentation JSmol : Parmi les scripts que j'ai eu à réaliser, celui qui marqua le plus sur cette interface fut celui qui permettait d'enlever une zone de la cavité (en Perl) selon le souhait de l'utilisateur. Je devais ainsi recalculer les distances entre les différents atomes à partir de fichiers pdb, puis ensuite récupérer les valeurs en Angström, les comparer et réutiliser ces valeurs pour les scripts suivants. Extrait du script perl : 15/37

16 Extrait de la documentation décrivant les fichiers pdb 16/37

17 Maintenant pour une meilleure compréhension du projet voici quelques vues côté utilisateur : 1) Formulaire à remplir par l'utilisateur 17/37

18 2) Vue de la première page d'attente 3) Exemple de cavité générée et personnalisable par l'utilisateur Le programme peut proposer jusqu'à un maximum des 5 plus grosses cavités calculées. L'utilisateur choisit ensuite s'il souhaite enlever certains atomes via les checkboxes. Une cavité est représentée par une fenêtre JSmol. Exemple de fenêtre JSmol ci dessous : 18/37

19 4) Vue de la deuxième page d'attente 5) Affichage des résultats Pour résumer j'ai du modeler la présentation de l'interface web tout en respectant le design actuel du site. J'ai également travaillé sur la génération des fichiers disponibles pour l'utilisateur (exemple les fichiers pml ci dessus). 19/37

20 Extrait de fichier PHP incluant la technologie JSmol (JavaScripts). 20/37

21 II.2.2 IsoFam Ce projet a été mis en suspend au bout d'une semaine. Les scripts d'origines fournis pour la réalisation de l'interface comportaient des erreurs. Je ne possède pas les connaissances nécessaires en biologie pour vous expliquer ce projet en quelques mots. Compte tenu de mon avancement rapide et satisfaisant de la première interface web (IMFI), Raphael Najmanovich a souhaité revoir les priorités du laboratoire en m'affectant sur le projet ICFI et permettant ainsi d'économiser une prestation extérieure pour ce développement reprenant une technologie spéciale (JMol/JSMol) de IMFI. II.2.3 IsoCleft Finder Interface - ICFI ICFI (ou isocleft Finder Interface) est une interface web permettant à un utilisateur de confronter une protéine à une base de données d'autres protéines en fonction de l'empreinte de leur cavité (site actif). L'interface IMFI (projet II.2.1) comparait également des protéines mais en fonction de leur champs d'interaction moléculaire. Ainsi malgré la similitude apparente entre IMFI et ICFI, les scripts exécutés et les calculs effectués sont bien différents. Les vues 1 à 4 de ICFI sont pratiquement identiques à celle du projet IMFI, il n'y a pas d'intérêt à les afficher ci-dessous. C'est pourquoi je présente uniquement la page des résultats (ICFI). Exemple page de résultats ICFI 21/37

22 II.2.4 Méthode de lancement de scripts sur un serveur distant et rapatriement de résultats Le laboratoire travaille avec 2 serveurs. L'un contient le site web, mais manque de puissance pour exécuter tous les scripts générés par les interfaces web. De ce fait, on utilise une méthode de lancement de scripts vers un autre serveur beaucoup plus puissant. L'interface permet à l'utilisateur de soumettre une demande de calculs. Les données nécessaires à l'exécution de sa requête sont alors regroupées dans un dossier où un script s'exécute en continu pour les envoyer sur le serveur distant. En parallèle deux fichiers contenant des commandes Shell sont générés. L'un s'exécute à l'arrivée sur le serveur distant et l'autre au retour des données sur le serveur web. J'ai donc eu à utiliser cette méthode pour envoyer les calculs nécessaires au bon fonctionnement de mes interfaces web et récupérer ensuite les données générées. Régulièrement les résultats étaient retransmis avant la fin de tous les calculs. J'ai donc travaillé à sécuriser l'exécution de tous les programmes. Exemple d'un script qui s'exécute en continu au retour des données sur le serveur web 22/37

23 II.2.5 Cron Un Cron est un programme qui permet aux utilisateurs des systèmes Unix d exécuter automatiquement des scripts, des commandes ou des logiciels à une date et une heure spécifiées à l avance, ou selon un cycle défini à l avance. J'ai été amené à apprendre à écrire ce genre de programme pour nettoyer les dossiers des fichiers vieux de plus de 5 jours de manière à automatiser cette tâche redondante et laborieuse pour l'ensemble des fichiers générés par les utilisateurs d'interfaces web. II.2.6 Les fichiers fantômes En plus des tâches prévus initialement par Matthieu j'ai eu à résoudre l'affaire des fichiers fantômes. Les fichiers dits << fantômes>> sont des fichiers à 0 octets, impossible à supprimer. La particularité de ceux ci fut que leur nom était une suite de caractères étranges. La difficulté de cette tâche résida en 2 points : localiser la source et trouver la cause. N'étant pas sûr de trouver de quelle manière ils sont générés, je me suis occupé dans un premier temps de leur suppression. En alternant les logiciels Cyberduck et FileZila, je suis parvenu à supprimer certains d'entre eux jusqu'alors persistants. Ces caractères étranges qui gênaient la suppression, résultaient en fait d'un problème d'encodage. Après quelques recherches, je suis parvenu à tous les supprimer en changeant l'encodage du logiciel Cyberduck. 23/37

24 Le fait d'avoir changé l'encodage m'a permis d'afficher "plus ou moins clairement" certains messages d'erreurs, notamment 1 contenant l'extension ".pdf". J'ai cherché toutes les pages du site faisant intervenir les fichiers.pdf et la conversion/upload de fichier. Après quelques tests, la faille était localisée. Quelques tests de sécurité sur l'upload parvinrent à corriger l'erreur. Les fichiers fantômes était générés par une mauvaise utilisation des utilisateurs du site web. II.3 Contraintes et difficultés Lors de mon entretien via Skype avec Matthieu Chartier il m'a été précisé que si j'intégrais le laboratoire j'aurais à travailler en PHP. J'ai donc dut apprendre ce langage durant la période de Janvier à Mars, en autodidacte car celui ci ne faisait pas partie de notre programme à l'iut. J'ai du également apprendre durant mon stage le langage Perl pour différent traitement de fichiers. Les expressions régulières que l'on retrouve en PHP et en Perl, n'étant du tout enseignées à l'iut m'ont donné du "fil à retordre". Aujourd'hui je suis ravi d'avoir acquis cette nouvelle connaissance informatique. Autre difficulté, le fait d'être sous Windows alors que le reste du laboratoire est exclusivement équipé de Mac. En effet les logiciels, client FTP, utilisés ne sont pas forcément compatibles à 100% avec les deux environnements. Cyberduck malgré une compatibilité Windows annoncée, très régulièrement ne sauvegardait pas mon travail, générant ainsi de 24/37

25 nombreuses pertes de données et de temps. L'utilisation de FileZilla m'a permis de résoudre ce problème. Conclusion Intégré une équipe de chercheurs en bioinformatique a été une expérience enrichissante. Cela m'a permis de découvrir l'informatique sous un nouvel angle. En effet, ayant effectué un premier stage en fin de 1er cycle de DUT dans une entreprise de grande distribution, l'environnent de travail était cette fois ci complètement différent. Cela correspondait complètement à ce que j'étais venu chercher au Québec. De plus ce stage m'a replongé dans un univers médical, parcours que j'avais imaginé suivre il y a quelques années. Cet historique personnel a été un véritable atout pour une bonne compréhension de la documentation et des tâches qui se référaient régulièrement à des termes médicaux, me permettant ainsi de mener à bien toutes les missions confiées. J'ai eu beaucoup de plaisir à faire partie de l'équipe dynamique du Groupe de Recherche Najmanovich. Sa jeunesse, son ouverture d'esprit m'ont permis d'évoluer dans de très bonnes conditions de travail. Nos différences culturelles ont été l'occasion d'échanges tant sur le plan professionnel que humain. J'ai également beaucoup apprécié la confiance et l'autonomie que m'ont accordé Raphael Najmanovich et Matthieu Chartier tout au long de ce stage. Cela m'a permis de grandir professionnellement et d'élargir mes compétences en informatique. Je repars de ce stage avec une brique précieuse pour construire mon avenir professionnel. 25/37

26 Annexes Annexe 1 Classement supercomputer de l'université de Sherbrooke Annexe 2 Répartition utilisateurs de NRG home à travers le monde 26/37

27 Annexe 3 Prix de la meilleur présentation le groupe NRG Annexe 4 Comparaison Jmol/JSmol Annexe 5 Console Jmol/JSmol 27/37

28 Annexe 6 Documentation JSmol Annexe 7 Extrait script Perl 28/37

29 Annexe 8 Extrait de la documentation décrivant les fichiers pdb 29/37

30 Annexe 9 Formulaire à remplir par l'utilisateur IMFI 30/37

31 Annexe 10 Vue de la première page d'attente IMFI Annexe 11 Exemple de cavité générée et personnalisable par l'utilisateur IMFI 31/37

32 Annexe 12 Vue de la deuxième page d'attente IMFI Annexe 13 Affichage des résultats IMFI 32/37

33 Annexe 13 Extrait de fichier PHP incluant la technologie JSmol (JavaScripts) 33/37

34 Annexe 14 Exemple page de résultats ICFI Annexe 15 Exemple d'un script qui s'exécute en continu au retour des données sur le serveur web 34/37

35 Annexe 16 Vues de Cyberduck en modifiant l'encodage 35/37

36 Glossaire BOINC : Berkeley Open Infrastructure for Network Computing CHUS : Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke DUT : Diplôme universitaire de technologie FTP : signifie File Transfert Protocol ou Protocole de Transfert de Fichiers. C'est un protocole de communication qui permet l'échange informatique de fichiers sur internet avec un réseau TCP/IP. FTPS : (File Transfer Protocol Secure) aussi connu sous le nom de FTP-ES ou FTP-SSL ou encore FTP Secure, c'est une variante du FTP. Il permet au visiteur de vérifier l'identité du serveur auquel il accède grâce à un certificat d'authentification. GSK : GlaxoSmithKline, entreprise britannique numéro 7 de l'industrie pharmaceutique mondiale. ICFI : IsoCleft Finder Interface IMFI : IsoMif Finder Interface IPS : l'institut Pharmacologique de Sherbrooke NRG : Najmanovich Research Group PROTEO : Regroupement québécois de recherche sur la fonction, la structure et l'ingénierie des protéines SFTP : signifiant Secure File Transfer Protocol ou Protocole Sécurisé de Transfert de Fichiers, est une variante du protocole FTP qui «tunnelise» la session à travers une connexion Secure Shell (SSH) pour la sécuriser. TCP/IP : est l'ensemble des protocoles utilisés pour le transfert des données sur Internet. Elle est souvent appelée TCP/IP, d'après le nom de deux de ses protocoles : TCP (Transmission Control Protocol) et IP (Internet Protocol). 36/37

37 Références : site classant les 500 meilleur calculateur au monde : site du Groupe de Recherche Najmanovich : site de la documentation JSmol : site de la documentation du format de fichier pdb 37/37

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