ÉVALUATION EXPÉRIMENTALE DES ENDOFUITES DE TYPE 2 APRÈS MISE EN PLACE D UNE ENDOPROTHÈSE AORTIQUE

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1 FABIEN THAVEAU ÉVALUATION EXPÉRIMENTALE DES ENDOFUITES DE TYPE 2 APRÈS MISE EN PLACE D UNE ENDOPROTHÈSE AORTIQUE Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures de l'université Laval pour l obtention du grade de maître ès sciences (M.Sc.) Département de médecine expérimentale FACULTÉ DE MÉDECINE UNIVERSITÉ LAVAL QUÉBEC NOVEMBRE 2003 Fabien Thaveau, 2003

2 Résumé Les endofuites sont des complications évolutives des traitements endovasculaires des anévrysmes de l aorte abdominale sous rénale et exposent au risque persistant d évolution vers la rupture en maintenant une pression positive au sein du sac anévrysmal théoriquement exclu de la circulation générale par l endoprothèse. Différents types d endofuites sont décrits selon leur origine et mécanismes d action. Les endofuites de type 2, définies par une circulation rétrograde au sein du sac anévrysmal depuis les artères mésentérique inférieure ou lombaires pose un problème de prise en charge thérapeutique. A travers la modélisation chez l animal d anévrysmes traités par endoprothèses et sièges d endofuites de type 2, cette étude expérimentale établit qu une seule de ces endofuites suffit pour créer une pression positive anévrysmale. Elle établit également la faisabilité d un traitement coelioscopique des endofuites de type 2 permettant une baisse significative de cette pression tout en offrant une alternative thérapeutique peu invasive.

3 Table des matières Résumé ii INTRODUCTION 1 A. LES ANÉVRYSMES DE L AORTE ABDOMINALE SOUS RENALE 1 1. Définition, données épidémiologiques : 1 2. Évolution et complications des AAA: 3 3. Le traitement curatif des AAA : 4 B. LES ENDOFUITES ET ENDOTENSIONS, COMPLICATIONS DU TRAITEMENT ENDOVASCULAIRE DES AAA 8 1. Définition 8 2. Données épidémiologiques : Prise en charge thérapeutique des endofuites : 11 C. ÉTUDE EXPÉRIMENTALE 12 CHAPITRE 1 : MATÉRIEL ET MÉTHODE 14 A. DESCRIPTION DU MODÈLE ANIMAL Description de l anatomie vasculaire chez le porc : Protocole d anesthésie : Protocole chirurgical : 15 B. MODÈLE EXPÉRIMENTAL D AAA EXCLU PAR UNE ENDOPROTHÈSE Mise au point du modèle expérimental : Modèle expérimental définitif : (figure5) Procédure expérimentale : Analyse statistique des résultats : 25 CHAPITRE 2 : RÉSULTATS 27 A. PRÉSENTATION DES RÉSULTATS 27 B. MESURES DES PRESSIONS DE RÉFÉRENCE: 28 C. MESURES DES PRESSIONS DU SAC ANÉVRYSMAL : 29 CHAPITRE 3 : DISCUSSION 32 A. RAPPELS DES PRINCIPALES DONNÉES DE LA LITTÉRATURE 32 B. ANALYSE DES RÉSULTATS 33 C. PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES 35 CONCLUSION GENERALE 38 BIBLIOGRAPHIE 39

4 Liste des tableaux Tableau 1 : classification des différents types d endofuites...9 Tableau 2: caractéristiques de chaque groupe expérimental Tableau 3: groupe 1 avec thrombus dans le sac anévrysmal. Phase 1=ensemble des collatérales (AMI et artères lombaires) perméables alimentant le sac anévrysmal. Phase 2=ensemble des collatérales clampées. Pressions moyennes (mm Hg) ±écart-type...28 Tableau 4: groupe 2 sans thrombus. Phase 1=ensemble des collatérales (AMI et artères lombaires) perméables alimentant le sac anévrysmal. Phase 2=ensemble des collatérales clampées. Pressions moyennes (mm Hg) ± écart-type Tableau 5: groupe 1, phase 1 de la procédure expérimentale selon les 3 premières situations. Pressions moyennes (mm Hg) ± écart-type (PS= pression systolique, PD= pression diastolique, PP= pression pulsée) Tableau 6: groupe 2, phase 1 de la procédure expérimentale selon les 3 premières situations. Pressions moyennes (mm Hg) ± écart-type (PS= pression systolique, PD= pression diastolique, PP= pression pulsée)....30

5 Liste des figures Figure 1: schéma anatomique d'un AAA sous rénal 1 Figure 2: aortographie de face d'un AAA sous rénal 2 Figure 3: schéma d'un AAA exclu par une endoprothèse modulaire bifurquée aorto-biiliaque 6 Figure 4: endoprothèse modulaire bifurquée aorto-bi-iliaque 7 Figure 5: schéma du modèle expérimental définitif. Tube central bleu= endoprothèse. IMA=artère mésentérique inférieure. L1=1ère lombaire, L2=2ème lombaire 18 Figure 6: diamètre externe max. 40 mm du sac anévrysmal 20 Figure 7: étanchéité entre les 2 tubes PTFE par surjet au prolène 5/0 20 Figure 8: endoprothèse tubulaire85 mm de long et modèle AAA en PTFE 21 Figure 9: raccordement du modèle AAA à la circulation aortique. Artère mésentérique réimplantée sur sac anévrysmal (longue flèche blanche). Cathéter de prise de pressions anévrysmales (courte flèche blanche). Aorte proximale (2 têtes de flèches blanches) 23 Figure 10: thrombus dans sac anévrysmal (tête de flèche noire). Origine AMI débranchée (flèche blanche courte). Clamp provisoire sur artère lombaire (longue flèche blanche). _23

6 INTRODUCTION A. LES ANÉVRYSMES DE L AORTE ABDOMINALE SOUS RENALE 1. Définition, données épidémiologiques : L anévrysme de l aorte abdominale (AAA) (figure 1) est une dilatation permanente et localisée de plus de 50 % par rapport au diamètre du segment aortique sain d amont. La perte du parallélisme des bords de l artère forme alors un sac (anévrysme sacciforme) ou un fuseau (anévrysme fusiforme) [1]. Anatomiquement, l anévrysme reste localisé au segment sous rénal de l aorte abdominale dans la moitié des cas en respectant l origine des deux artères iliaques primitives. Dans l autre moitié des cas, l anévrysme s étend vers les artères iliaques primitives de manière symétrique ou non. L anévrysme athéroscléreux correspond à 95% des formes anatomopathologiques de ces lésions, les autres formes (anévrysmes infectieux, anévrysmes sur dissection intimale ) sont plus rares. La paroi anévrysmale est amincie présentant sur sa face interne des modifications athéroscléreuses avec plaques athéromateuses en relief, ulcérations et calcifications pariétales. Le sac anévrysmal est tapissé de caillots réalisant une thrombose plus ou moins importante qui ménage un chenal circulant central dans l axe du vaisseau. Figure 1: schéma anatomique d'un AAA sous rénal

7 2 La plupart du temps asymptomatique, sauf en phase de pré-rupture ou de rupture, cette lésion présente un caractère dangereux à partir d un certain diamètre du fait de la fragilité croissante de la paroi artérielle et du risque de rupture avec hémorragie massive entraînant le décès. Le taux annuel de rupture est estimé à 6% dépendant essentiellement de la taille de l AAA. Cette pathologie est considérée comme grave avec un risque vital potentiel, car malgré les progrès de la médecine et de la chirurgie, notamment dans le dépistage et la prise en charge en phase pré-hospitalière, la mortalité globale de la rupture d AAA est élevée (>50%), ce qui est fréquemment en rapport avec l existence de pathologies associées telles qu une ischémie myocardique. A contrario, la mortalité péri-opératoire de la chirurgie réglée pour AAA est inférieure à 5%, et le devenir à long terme de ces patients est proche de celui des patients qui n ont pas d anévrysme. C est la multiplication ces dernières années d examens non invasifs réalisés pour une autre raison comme l échographie abdominale qui permet bien souvent le diagnostic initial de ces lésions, en dehors du cadre de l urgence. Les examens permettant le diagnostic de certitude et apportant les informations nécessaires pour une prise en charge thérapeutique adaptée sont l aortographie (figure 2) et le scanner avec injection de produit de contraste. Figure 2: aortographie de face d'un AAA sous rénal Sur le plan épidémiologique, les AAA semblent en augmentation de fréquence en particulier dans la population âgée. Une donnée épidémiologique frappante est

8 3 l augmentation spectaculaire de l incidence, standardisée selon l âge, des décès liés à un AAA, rapportée au Royaume-Uni, en Australie, en Suède et aux USA [2,3,4,5]. Entre 1950 et 1984, la mortalité standardisée en fonction de l âge a augmenté chez les hommes en Angleterre de 20 fois (2,4 à 47 pour ). La rupture d AAA est la treizième cause de décès la plus fréquente aux Etats-Unis et elle survient pour 1 à 2% de décès chez les hommes de plus de 65 ans. Dans une étude de mortalité réalisée à Göteborg, Drott et coll. [4] ont observé que le taux annuel de rupture d AAA avait augmenté de manière significative passant de 0,9 pour habitants dans les années 50 à 6,9 pour dans les années 80. L âge moyen au moment de la rupture était de 75 ans dans les deux sexes. Enfin dans les années 80 le taux global de mortalité après rupture d AAA était de 85%, le décès survenant en dehors de l hôpital dans 52% des cas. Dans une série de autopsies, Bengtsson et coll. ont trouvé un AAA chez 4,3% des hommes et 2,1% des femmes [6]. Il est nécessaire de connaître le diamètre externe normal de l aorte, malgré les variations interindividuelles, pour pouvoir mieux définir le niveau de dilatation à partir duquel on peut parler d anévrysme, et surtout fixer le seuil à partir duquel une indication de traitement chirurgical doit être posé. Le diamètre externe moyen de l aorte abdominale sous rénale évalué chez des sujets normaux en tomodensitométrie dans l étude d Ouriel et coll. en 1992 était de 2,1 ± 0,05 cm. Cette valeur dépend du sexe puisque la même étude retrouvait un diamètre sous rénal de 2,3 ± 0,1 cm pour les hommes et 1,9 ± 0,1 cm pour les femmes [7]. 2. Évolution et complications des AAA: Le risque évolutif d un AAA est défini en fonction du diamètre externe maximal qui permet d évaluer le taux de croissance de la lésion, son risque de rupture et de poser l indication d un traitement chirurgical curatif. L histoire naturelle ou l évolution des AAA tend vers l élargissement et la rupture. La croissance normale moyenne du diamètre est estimée à 0,4 cm par an. Le risque de rupture des AAA non traités est fonction de la taille du diamètre externe, avec un risque annuel de rupture de 0% pour les lésions de moins de 4 cm, 1% pour les anévrysmes de 4 à 4,9 cm, 11% pour les anévrysmes de 5 à 5,9 cm, et 25%

9 4 ou plus pour les lésions plus grande que 6 cm [8,9,10,11]. En dehors du contexte de l urgence et de la rupture, le seuil chirurgical à partir duquel un traitement chirurgical curatif est indiqué est fixé par consensus à 5 cm de plus grand diamètre externe, transverse ou antéropostérieur. Cependant, de plus en plus d équipes chirurgicales discutent l opportunité d opérer les patients dès 4,5 cm de diamètre. La mesure de l accroissement annuel des AAA est également une donnée importante à prendre en compte, surtout pour les anévrysmes de petite taille, dont un accroissement annuel mesuré à plus de 0,8 cm peut décider du traitement curatif avant que le seuil chirurgical de 5 cm ne soit atteint. Dans l évolution de l AAA, il faut citer à côté de la complication majeure qu est la rupture le risque de survenue d accidents emboligènes, le plus souvent représentés par une migration en aval de la lésion de microfragments à partir de la paroi athéroscléreuse ou du thrombus mural. Ce type de complication ne sera pas abordé par la suite dans ce travail. 3. Le traitement curatif des AAA : Le but du traitement curatif des AAA est d éliminer le risque de rupture de l anévrysme en excluant la paroi anévrysmale de la pression artérielle systémique. Il existe à l heure actuelle deux types de traitement des AAA : - Le traitement chirurgical «classique» est la mise à plat-greffe avec ouverture du sac anévrysmal, qui éradique totalement le problème de la rupture secondaire puisqu il n y a plus d anévrysme. La greffe est réalisé avec une prothèse textile (Dacron ) qui est soit de forme tubulaire si l anévrysme était limité au segment aortique sous rénal, soit de forme bifurquée si l anévrysme s étendait aux artères iliaques primitives. Le problème de ce type de traitement dont la technique chirurgicale est bien établie est la mortalité périopératoire qui est estimée en moyenne à 5,8% avec une survie à 5 ans de l ordre de 70%. La mortalité peropératoire des patients atteignant l hôpital en cas de d anévrysme rompu est de l ordre de 50%. - Le traitement endovasculaire, apparu dans les années 90 avec la parution des premiers travaux de Parodi en 1991 [12], qui consiste à exclure le sac anévrysmal de la circulation

10 5 artérielle par un pontage endoluminal (endoprothèse couverte ou stent-graft), (figure 3) dans le but de prévenir la rupture anévrysmale. Schématiquement, une endoprothèse couverte est constituée de deux parties : une charpente interne constituée par un treillis métallique encore appelé stent. L alliage constituant le stent est à mémoire de forme pour permettre un autodéploiement lors de la procédure de larguage. Le stent possède une force radiaire suffisante pour s opposer à la déformation de l ensemble de la structure sous l effet de la pression artérielle et en même temps une faible thrombogénicité à l interface métalsang circulant. La seconde partie est la couverture externe recouvrant l ensemble du stent et permettant à l endoprothèse d être étanche dans des conditions normales de coagulation. Cette couverture externe est fixée en de nombreux points au stent pour permettre une bonne stabilité du système. Cette couverture est soit en polyester (Dacron ) soit en polytétrafluoroéthylène (PTFE). Dans certains modèles d endoprothèses, le stent est en fait situé à l extérieure de la couverture (figure 4). Il existe deux forme d endoprothèses aortiques : une forme tubulaire simples appelée tube aorto-aortique utilisé dans environ de 10% des AAA sous rénaux (beaucoup moins que la proportion d AAA traités par tube aorto-aortique en chirurgie conventionnelle), et une forme bifurquée aortobi-iliaque (figure 3). Cette dernière forme est le plus souvent modulaire, c'est-à-dire composée d au moins 2 segments connectés entre eux lors de la procédure de mise en place (figure 4). Il existe à l heure actuelle de nombreux modèles commerciaux de ces endoprothèses, aucun n a fait la preuve de sa supériorité par rapport à l autre, et tous sont sujets aux mêmes complications évolutives décrites plus loin. Ces endoprothèses sont implantées par voie endoluminale à partir de l artère fémorale sous contrôle radiologique. Il n y a donc pas d ouverture abdominale (laparotomie) avec abord direct de l aorte. Ce type de traitement ne peut-être réalisé que si il existe une portion saine non dilatée de l aorte au-dessus de l anévrysme pour permettre l ancrage aortique proximal de l endoprothèse. Ses avantages principaux résident dans l absence de laparotomie, de clampage aortique et dans les limitations de pertes sanguines. Ces avantages techniques offrent au patient des suites opératoires plus faciles que la chirurgie conventionnelle, notamment sur le plan respiratoire. La mise au point de cette technique a également été réalisée dans le but de réduire le taux de mortalité périopératoire de la chirurgie conventionnelle. Enfin, étant donné le caractère peu invasif de cette procédure comparée à

11 6 la chirurgie conventionnelle, ce type de traitement a été proposé aux malades considérés comme «inopérables chirurgicalement» du fait de tares majeures pouvant mettre en jeu le pronostic vital à moyen et long terme (insuffisance respiratoire ou cardiaque sévère, cancer métastasé.) mais dont la lésion anévrysmale présentait un risque de rupture élevé dans l année suivant le diagnostique. Figure 3: schéma d'un AAA exclu par une endoprothèse modulaire bifurquée aorto-biiliaque

12 7 Figure 4: endoprothèse modulaire bifurquée aorto-bi-iliaque La chirurgie par voie endovasculaire offre donc une alternative thérapeutique à la chirurgie classique en étant moins invasive pour le traitement des AAA. Ces procédures sont réalisées à présent de manière courante dans de nombreux centres à travers le monde, certaines endoprothèses ont même obtenu l agrément de la Food and Drug Administration. Cependant la possibilité de survenue de complications spécifiques de l usage de ce type de prothèses et l incertitude sur le devenir à long terme de la coque anévrysmale laissée en

13 8 place justifient une surveillance prolongée des patients. Ainsi le suivi des patients opérés par cette technique a déjà permis de mettre en évidence des complications qui sont des facteurs de risques de ruptures secondaires : les endofuites et phénomènes d endotension. B. LES ENDOFUITES ET ENDOTENSIONS, COMPLICATIONS DU TRAITEMENT ENDOVASCULAIRE DES AAA 1. Définition La diminution de la taille et du volume de l anévrysme après traitement endovasculaire est considérée comme une preuve de l efficacité de ce traitement. Les échecs sont attribués à la persistance d un flux sanguin circulant entre l endoprothèse et la paroi de l anévrysme, appelé endofuite. Cependant la situation actuelle est plus complexe puisqu il a été décrit des cas de diminution de taille malgré la présence d endofuite, et à l inverse des anévrysmes exclus sans endofuite dont la taille continue à augmenter. Les endofuites, définies comme la persistance d un flux sanguin en dehors de la prothèse et au sein du sac anévrysmal [13], représentent une des principales causes d échec des procédures endovasculaires. L endotension, définie comme une pression élevée au sein du sac en l absence de visualisation d endofuites sur les examens angiographiques et scanner [14], représente un problème complexe avec une pathophysiologie moins connue. Pour de nombreux auteurs, ces deux entités pathologiques sont liées, l endotension étant vraisemblablement une endofuite non détectée sur les examens diagnostiques conventionnels. Ces deux complications des traitements endovasculaires des anévrysmes de l aorte abdominale soulèvent de nombreuses controverses quant à leur mécanisme exact de survenue et leur signification, leur incidence et leur prise en charge thérapeutique. A l heure actuelle les différents types d endofuites et d endotension sont clairement définis [15]. Les endofuites peuvent être classées selon le moment de leur découverte :

14 9 - endofuites périopératoires : découverte dans les 24 heures suivant la mise en place de l endoprothèse. - endofuites précoces : découverte dans les 90 jours suivant la mise en place de l endoprothèse. - endofuites tardives : découverte après 90 jours. La classification principale tient compte de l origine ou siège anatomique des endofuites. Cette classification est résumée dans le tableau 1 ci-dessous. Endofuites Types Description : origine du flux périprothétique 1 Fuites au niveau des sites d attachement de l endoprothèse A Extrémité proximale de l endoprothèse B Extrémité distale de l endoprothèse Fuites depuis des branches artérielles de l aorte sans rapport avec les sites de 2 connections de l endoprothèse (artères lombaires, mésentérique inférieure, hypogastriques, ou autres artères) A Simple : 1 seule branche artérielle perméable réalise l endofuite B Complexe : 2 branches ou plus sont perméables et mises en cause 3 Défaut structural de l endoprothèse A Fuite à la jonction entre deux éléments de l endoprothèse, déconnection Déchirure de l endoprothèse : B - mineure (< 2mm, correspond à un trou de suture) - majeure ( 2mm) 4 Porosité de l endoprothèse Tableau 1 : classification des différents types d endofuites - Les endofuites de type 1 : elles sont dues à un défaut d accolement de l endoprothèse au niveau de la paroi aortique, soit proximalement, soit distalement. Cela entraîne un problème d étanchéité de l extrémité de l endoprothèse, avec une fuite de sang vers l extérieur (dans

15 10 le sac anévrysmal). La forme de l endoprothèse ou ses dimensions mal adaptées aux mesures initiales de l anévrysme sont la plupart du temps mis en cause. - Les endofuites de type 2 : elles sont définies par la persistance d un flux sanguin dans le sac anévrysmal par une circulation rétrograde à partir d une ou plusieurs branches artérielles de l aorte native, toujours connectées avec le sac anévrysmal. Ces collatérales le plus couramment mises en cause sont l artère mésentérique inférieure et les artères lombaires. Plus rarement, d autres artères peuvent être mises en cause, comme les artères iliolombaires (branches des artères hypogastriques) ou comme l artère circonflexe iliaque profonde [16]. Ces endofuites ne sont pas en rapport avec un problème d étanchéité entre l endoprothèse et la paroi de l anévrysme, l endoprothèse n est pas mise en cause. - Les endofuites de type 3 : elles sont définies par la présence d un flux sanguin dans le sac anévrysmal à partir d une déchirure de l endoprothèse (microperforation < 2mm aux zones de suture de la couverture avec le stent ou déchirure 2mm) ou à partir d une déconnection mécanique entre deux segments d une endoprothèse modulaire (composée de plusieurs segments, à la différence des endoprothèses monocorps). Une défaillance mécanique de l endoprothèse est toujours mise en cause. - les endofuites de type 4 : elles sont définies par l extravasation de produit de contraste dans le sac anévrysmal lors du contrôle angiographique de la bonne mise en place de l endoprothèse au cours de la procédure. La porosité de l endoprothèse est mise en cause, mais il ne s agit pas d une défaillance. L endotension : définie comme une élévation ou le maintien d une pression élevé au sein du sac anévrysmal après mise en place de l endoprothèse sans visualisation d endofuite sur l angiographie et le scanner injecté avec des clichés à des temps tardifs [15]. Une classification en 4 types est proposée : - Type A : endotension sans endofuite - Type B : endotension avec endofuite bouchée - Type C : endotension avec endofuite de type 1 ou type 3

16 11 - Type D : endotension avec endofuite de type 2 Le diagnostic des type C et D d endotension ne peut être fait qu au moment de l ouverture du sac anévrysmal, lors d une reprise chirurgicale secondaire avec dépose de l endoprothèse. 2. Données épidémiologiques : Tous types d endofuites confondus, on estime leur taux de survenue entre 10 et 44%. Ces endofuites ont été observées avec tous les types commerciaux d endoprothèses utilisées. Les données actuelles de la littérature sont variables en ce qui concerne l estimation des endofuites de type 2. L incidence se situerait dans une fourchette comprise entre 12 et 44% [17]. 3. Prise en charge thérapeutique des endofuites : Les endofuites de type 1 et 3 prouvent l absence d exclusion du sac anévrysmal de la circulation systémique, le risque de rupture est donc important. Le consensus général est de les traiter activement dès leur mise en évidence avec soit une nouvelle procédure endovasculaire, soit une conversion chirurgicale pour mise à plat-greffe d une prothèse conventionnelle. Les endofuites de type 4 seront traitées si elles persistent au-delà de un mois, car elles sont alors considérées comme des endofuites de type 3. Il n y a pas à l heure actuelle de consensus thérapeutique concernant les endofuites de type 2. De nombreux auteurs sont de plus en plus favorables a un traitement radical une fois le diagnostic établi, en raison de leur participation à un risque évolutif vers la rupture. Plusieurs alternatives thérapeutiques sont actuellement proposées. Une de ces alternatives est l embolisation par voie endovasculaire, c'est-à-dire l oblitération de la collatérale responsable par la mise en place de coil, corps étrangers métalliques millimétriques entraînant une thrombose de la lumière artérielle. La réalisation de ce traitement pose à l heure actuelle des difficultés techniques et n assure pas un résultat définitif à 100%.

17 12 L autre alternative thérapeutique future pourrait être la chirurgie vasculaire laparoscopique, permettant un contrôle et traitement radical aisé de ces endofuites de type 2, tout en restant moins invasif que la chirurgie conventionnelle. C. ÉTUDE EXPÉRIMENTALE L utilisation des endoprothèses aortiques pour le traitement des AAA est un phénomène considéré comme récent, et la mise en évidence des complications inhérentes à ces traitements n est faite que depuis peu d années. Si les endofuites de type 1, 3 et 4 sont directement reliées aux propriétés structurales des endoprothèses et commencent ainsi à être bien caractérisées et comprises, les endofuites de type 2 et les phénomènes d endotension posent beaucoup plus de problèmes. Beaucoup de données physiopathologiques manquent, permettant d expliquer leur survenue, d estimer leur dangerosité et de prévenir leur évolution. De plus, la prise en charge thérapeutique des endofuites de type 2 soulève des controverses, et il n y a pas encore de consensus général sur une attitude à suivre lors de leur mise en évidence, au contraire des autres types d endofuites. C est pour tenter d apporter des éléments de réponses à ces questions que nous avons réalisé ce travail expérimental sur les endofuites de type 2. Cette étude en mettant au point un modèle d endofuites de type 2 dans des conditions physiologiques sur l animal va permettre de reproduire expérimentalement des situations cliniques de complications évolutives survenant après traitement endovasculaire d AAA. En modélisant une situation d endofuites de type 2 dans des conditions physiologiques in vivo, ce travail expérimental va tenter d apporter des éléments d explications à ce qui constitue à l heure actuelle une cause d échec du traitement endovasculaire des AAA par absence d exclusion définitive du sac anévrysmal de la circulation systémique et persistance du risque de rupture. Les objectifs spécifiques de cette étude sont triples: - étudier la physiopathologie des endofuites de type 2. En leur absence, le sac anévrysmal normalement exclu de la circulation artérielle n est plus soumis à la pression artérielle.

18 13 Cette étude vérifiera si la présence d endofuite de type 2 est directement responsable du maintien d une pressurisation positive de l anévrysme et tentera de mesurer cette pressurisation en présence d une ou plusieurs endofuites de type 2. Elle permettra de caractériser l évolution de cette pressurisation lors du traitement radical de ces endofuites. Ceci devrait permettre ainsi de mieux évaluer le risque évolutif de rupture du sac anévrysmal lorsqu il est toujours soumis à une pression après exclusion endoluminale. - démontrer l intérêt et l efficacité d un traitement radical des endofuites de type 2, en terme de flux et de pression au niveau du sac anévrysmal. - démontrer la faisabilité du traitement coelioscopique des endofuites de type 2.

19 CHAPITRE 1 : MATÉRIEL ET MÉTHODE A. DESCRIPTION DU MODÈLE ANIMAL Le modèle animal est le porc de sexe femelle de poids moyen compris entre 70 et 80 kg. L ensemble du projet a pu être réalisé avec l accord du comité de protection des animaux de laboratoire du CHUQ. Un ensemble de 21 animaux a été utilisé, les 7 premiers ayant constitué une phase pilote de l étude permettant la mise au point du modèle expérimental définitif. Ce modèle définitif a été conduit sur 14 animaux. 1. Description de l anatomie vasculaire chez le porc : Le porc adulte de poids moyen 70 kg possède une anatomie vasculaire très proche de l anatomie humaine en ce qui concerne l aorte abdominale et ses branches, ce qui en fait un modèle chirurgical intéressant pour extrapoler des résultats expérimentaux à des observations attendues chez l homme. L aorte abdominale après avoir donnée naissance aux artères rénales droite et gauche se poursuit sur une longueur moyenne de 10 cm avant de se terminer en trifurcation, différence importante avec l aorte abdominale humaine qui se termine par une bifurcation. Avant cette trifurcation, l aorte abdominale sous rénale donne naissance à l artère mésentérique inférieure ainsi qu à 2 ou 3 branches lombaires postérieures. La trifurcation consiste en deux artères iliaques droite et gauche et une artère caudale à destinée pelvienne. A la différence de l être humain, l artère de porc n est pas soumise à des processus pathologiques de dilatation anévrysmale ou d athérosclérose. C est pourquoi il a fallu pour les besoins de l expérimentation créer artificiellement un modèle d anévrysme aortique. 2. Protocole d anesthésie : Le protocole d anesthésie générale est identique d un animal à l autre. Chaque animal à jeun depuis 12 heures reçoit une injection intramusculaire d un mélange comprenant 1,5 ml d arépromazine + 1,5 ml de butorphanol + 7 ml d atropine + 7 ml de kétamine. Ceci permet un conditionnement adéquat de l animal et le déplacement dans des conditions sécuritaires jusqu à la salle d opération. Après mise en place d une voie veineuse

20 15 périphérique au niveau jugulaire, l induction de l anesthésie générale est réalisée par injection intraveineuse de somnotol à la dose de 10 mg/kg après un bolus IV de 10 ml. Une fois la mise en place d un tube endotrachéal de diamètre 8 mm, l animal est ventilé mécaniquement à l aide d un respirateur artificiel. L anesthésie est entretenue au gaz avec de l isoflurane à 2%. Le rappel de l analgésie est réalisé à l aide d anaphen 2mg/kg IM. Les grandes constantes sont enregistrées de manière continue : tension artérielle grâce à la mise en place d un cathéter de mesure de pression artérielle au niveau carotidien droit, température centrale après mise en place d une sonde thermique rectale, saturation périphérique en oxygène après mise en place d un capteur cutané externe. En fin d expérimentation, chaque animal est sacrifié sous anesthésie générale par injection intraveineuse de penthotal 20 ml IV. 3. Protocole chirurgical : La réalisation de ce protocole devait permettre l implantation d un modèle «biomécanique» d anévrysme de l aorte abdominale sous rénal traité par voie endovasculaire, c'est-à-dire la réalisation de l exclusion de la circulation artérielle de la lésion anévrysmale par mise en place d une endoprothèse couverte. Ce protocole devait également permettre à la fin de la manipulation expérimentale de tester les possibilités de traitement radical par voie coelioscopique des endofuites de type 2 au sein du sac anévrysmal. Après réalisation d une laparotomie médiane, un abord rétropéritonéal de l axe aortoiliaque sous-rénal était réalisé chez chaque animal par décollement du péritoine pariétal depuis la ligne d incision médiane antérieure, puis rotation médioviscérale vers la droite. Ainsi, une fois la série de mesures expérimentales réalisées, le replacement de la masse viscérale au sein de la cavité abdominale par réaccolement du péritoine pariétal et la fermeture hermétique de la paroi abdominale permettaient la réalisation d un pneumopéritoine et un abord coelioscopique trans-rétropéritonéal de l aorte abdominale et de ses branches selon la technique de l «apron» [18]. Sous pneumopéritoine (insufflation mécanique de CO2 avec débit variable continue permettant le maintien d une pression

21 16 intra-abdominale constante de mm de Hg) et insertion à travers la paroi abdominale de trocarts laparoscopiques, abord du péritoine pariétal gauche, dissection et réalisation du tablier péritonéal («apron») qui est tendu vers la ligne médiane antérieure de la paroi abdominale. Ce tablier péritonéal permet de contenir les anses digestives et de laisser libre le champ opératoire représenté par l espace aortique rétropéritonéal. L abord et la dissection de la face latérale gauche de l aorte abdominale sous rénale et du modèle anévrysmal se fait donc sous contrôle coelioscopique. L opérateur peut alors aisément procéder à la mise en place de clips coelioscopiques au niveau des branches artérielles responsables d endofuites de type 2 : artère mésentérique inférieure et artères lombaires. Le cathéter positionné au sein du sac enregistre en continu les variations de pressions crées par la mise en place de ces clips. La procédure se termine par l exsufflation du pneumopéritoine et le retrait des trocarts avant le sacrifice de l animal toujours sous anesthésie générale. Cette voie d abord a permis à chaque procédure un contrôle chirurgical aisé des axes vasculaires afin d effectuer le branchement du montage expérimental représentant l anévrysme exclu par endoprothèse. B. MODÈLE EXPÉRIMENTAL D AAA EXCLU PAR UNE ENDOPROTHÈSE 1. Mise au point du modèle expérimental : Une étude pilote préliminaire ayant portée sur 7 cas d animaux de poids moyen 70 kg a permis d obtenir le modèle expérimental définitif. Le premier modèle construit était composé d un tube de PTFE de diamètre 8 mm pour une longueur de 15 cm. De multiples inflations forcées en son centre avec un ballonnet de 22 mm de diamètre maximum ont permis la confection d un segment dilaté de 40 mm de diamètre sur 50 mm de longueur représentant l anévrysme aortique. L introduction au sein de cette structure d une endoprothèse couverte tubulaire de 12 mm de diamètre sur 10 cm de long a permis de modéliser l exclusion endovasculaire de l anévrysme aortique. Cette

22 17 endoprothèse était constituée d un treillis en alliage métallique recouvert d une membrane en polyester (Dacron ). Après abord et contrôle chirurgical de l axe aortoiliaque comme décrit dans le paragraphe précédent, l implantation chirurgicale de ce montage mécanique était réalisée sous clampage et héparinisation par voie systémique à la dose de 150 unités/kg. La modélisation d endofuite de type 2 a été réalisée par réimplantation chirurgicale au niveau du sac anévrysmal de l artère mésentérique inférieure et d une artère lombaire. La pression au sein du sac est mesurée en continu après insertion d un cathéter branché sur un appareil de mesure et d enregistrement. Les clamps vasculaires sont retirés et le montage mise en flux avec la circulation systémique. Aucune pression n a été mesurée avec ce premier modèle, cependant la constatation d un bon pouls distal au niveau de la trifurcation aortique nous a fait croire dans un premier temps que l ensemble du montage était bien perméable. Une fois cette procédure terminée, la fermeture pariétale a permis la réalisation d un abord coelioscopique et la mise en place de clips sur l artère lombaire et l artère mésentérique inférieure. L explantation après sacrifice de l animal permettait par contre de mettre en évidence une thrombose de l ensemble du montage. Le pouls mesuré précédemment ne pouvait s expliquer que par la transmission mécanique de l onde systolodiastolique à travers un montage thrombosé et donc occlus. Le second cas «pilote» a permis la mise en place d un système identique avec cette fois ci l injection dès clampage artériel d héparine à une dose supérieure soit 250 unités par kilogramme de poids corporel. La mise en place d un cathéter au sein du sac anévrysmal a permis la mesure des pressions qui n étaient malheureusement pas interprétables. L explantation de ce montage après sacrifice de l animal a permis de mettre en évidence un passage important de sang à travers la couverture en polyester de l endoprothèse (équivalent d une endofuite de type 4). Les cas suivants ont permis de trouver une solution à ce double problème de thrombose du montage dès la mise en circulation et de passage transprothètique à travers la membrane en polyester de sang en cas d héparinisation trop importante, constituant ainsi le modèle définitif utilisé par la suite de manière systématique pour l ensemble des mesures.

23 18 2. Modèle expérimental définitif : (figure5) Le montage représente un anévrysme aortique exclu par une endoprothèse couverte tubulaire, avec la présence d endofuites de type 2, représentées par alimentation du sac par des branches de l aorte sous rénale : l artère mésentérique inférieure et les artères lombaires. Figure 5: schéma du modèle expérimental définitif. Tube central bleu= endoprothèse. IMA=artère mésentérique inférieure. L1=1ère lombaire, L2=2ème lombaire Ce modèle est constitué par 2 tubes de PTFE de diamètre respectif de 10 mm et d une endoprothèse tubulaire couverte ANEURX (Medtronic inc.). Chaque tube de PTFE est un segment de prothèse artérielle utilisé communément en pratique clinique pour des pontages sur des artères de calibre moyen de 10 mm. Le sac anévrysmal est créé par dilatation du tube de diamètre de départ 10 mm jusqu à un diamètre maximum de 40 mm sur un segment

24 19 de longueur 50 mm (figure 6). Cette dilatation est réalisée par l inflation forcée à plusieurs reprises d un ballonnet monté sur sonde d angioplastie (utilisé pour les dilatations par voie endovasculaire de l aorte abdominale en cas de sténose athéromateuse dans la pratique clinique). Ce tube «porteur» du segment dilaté est le plus externe dans le modèle, le tube interne de 10 mm de diamètre est glissé en son sein, chaque extrémité étant fixée bord à bord par des points simples ou par la réalisation d un surjet continu à l aide d un fil monofilament vasculaire (prolène taille 5/0) utilisé dans les anastomoses vasculaires (figure 7). L étape finale consiste en la mise en place au sein de la lumière du tube interne de l endoprothèse tubulaire couverte ANEURX (Medtronic inc.). Cette endoprothèse est similaire au modèle utilisé en pratique chirurgicale vasculaire humaine pour traiter les lésions anévrysmales des artères iliaques. Son diamètre maximum une fois déployée est de 13 mm pour une longueur de 85 mm (figure 8). Sa longueur est suffisante pour couvrir la portion dilatée représentant le sac anévrysmal. Le stent situé à la face externe de ce modèle d endoprothèse est en nitinol, alliage ayant des caractéristiques de mémoire de forme. La couverture interne est constituée d une membrane en polyester (Dacron ). L endoprothèse est ensuite positionnée au sein du tube interne en PTFE de sorte que l ensemble de sa longueur couvre le segment dilaté du tube externe en PTFE avec une marge de sécurité de plus de 15 mm de part et d autre. Elle est correctement déployée et moulée avec l aide d inflations multiples d un ballonnet spécifique de sorte que sa surface extérieure s applique parfaitement sur la surface interne du tube en PTFE, afin d éviter tout passage de sang entre les deux structures. Pour cette raison, le diamètre maximum de l endoprothèse une fois expandue est surdimensionnée de plus de 3 mm par rapport au diamètre interne du tube en PTFE.

25 20 Figure 6: diamètre externe max. 40 mm du sac anévrysmal Figure 7: étanchéité entre les 2 tubes PTFE par surjet au prolène 5/0

26 21 Figure 8: endoprothèse tubulaire 85 mm de long et modèle AAA en PTFE Ce montage permet d exploiter deux modèles physiopathologiques différents constituant chacun un groupe expérimental distinct (tableau 2): - un modèle d anévrysme exclu par une endoprothèse avec présence d un thrombus au sein du sac. Le thrombus est obtenu après injection de sang veineux non hépariné à l intérieur du sac anévrysmal, le montage étant ensuite placé dans un incubateur à 37 degrés Celsius durant trois heures. Ce délai permet d obtenir ainsi un modèle de thrombus sanguin frais, se rapprochant du thrombus retrouvé au sein de la lumière des anévrysmes aortiques. Ce modèle a permis de constituer le groupe 1 avec un effectif de 11 cas (figure 10). - un modèle d anévrysme exclu par une endoprothèse sans thrombus au sein du sac. Après réalisation de l ensemble des mesures avec le montage expérimental décrit ci-dessus, l évacuation du thrombus et le lavage du sac au sérum physiologique (NaCl 0,9%) hépariné (250 UI d héparine pour 500 ml de sérum) constitue ce second modèle. Celui-ci a permis

27 22 de constituer le groupe 2 avec un effectif de 14 cas (11 cas du groupe 1 pour lesquels le thrombus a été retiré + 3 cas réalisé sans thrombus d emblée en raison de l échec technique de confection d un thrombus adéquat). Groupe 1 Groupe 2 Effectifs 11 cas 14 cas Caractéristiques Modèle expérimental avec thrombus sanguin au sein du sac anévrysmal Modèle expérimental sans thrombus sanguin au sein du sac anévrysmal Tableau 2: caractéristiques de chaque groupe expérimental. La dernière étape avant réalisation des mesures expérimentales consiste à raccorder à la circulation aortique par des anastomoses termino-terminale au monofilament vasculaire prolène 6/0 le modèle d anévrysme ainsi constitué (figure 5). L anastomose proximale s effectue avec le début de la portion sous-rénale de l aorte abdominale, l anastomose distale est réalisée avec l aorte distale juste avant la trifurcation. Entre ces deux zones d insertion aortique, proximale et distale, la portion aortique est réséquée, en ayant pris soin au préalable de prélever au niveau de son origine l artère mésentérique inférieure et de prélever une zone de paroi aortique comprenant les origines des artères lombaires. La réalisation d endofuites de type 2 se fait par anastomoses termino-terminales (au monofilament vasculaire prolène 7/0) entre le sac anévrysmal en PTFE et ces mêmes artères découpées depuis l aorte sous rénale native (figure 9).

28 23 Figure 9: raccordement du modèle AAA à la circulation aortique. Artère mésentérique réimplantée sur sac anévrysmal (longue flèche blanche). Cathéter de prise de pressions anévrysmales (courte flèche blanche). Aorte proximale (2 têtes de flèches blanches) Figure 10: thrombus dans sac anévrysmal (tête de flèche noire). Origine AMI débranchée (flèche blanche courte). Clamp provisoire sur artère lombaire (longue flèche blanche).

29 24 La mesure des pressions artérielles est effectuée à l aide de 2 cathéters : - un cathéter est mise en place directement au niveau du sac en étant branché parallèlement (branché au niveau du segment aortique comprenant les lombaires). C est ce cathéter qui permet les enregistrements des différents niveaux de pressions systémiques selon des situations physiopathologiques différentes représentées par des phases expérimentales différentes telles que décrites dans le paragraphe suivant. - le second cathéter mise en place au niveau carotidien droit dès le début de l expérimentation permet l enregistrement en continue de la pression artérielle systémique, servant de valeur de référence et de comparaison avec les niveaux de pressions enregistrés au sein de l anévrysme. Cette valeur de pression centrale au niveau carotidien est identique au niveau du chenal circulant de l endoprothèse aortique. Les deux cathéters sont reliés à un transducteur permettant un enregistrement continu des pressions systoliques et diastoliques et la visualisation simultanée des deux courbes en temps réel (pression systémique centrale et pression anévrysmale). Cette lecture des courbes de pressions est importante pour l enregistrement d une pression pulsée, définie comme la différence entre la pression systolique et la pression diastolique. Ces mesures de pressions nécessitent au préalable le réglage au niveau du cathéter et de l appareil d enregistrement de la valeur zéro de base avant tout début d expérimentation, pour calibrer de manière identique chaque cathéter. 3. Procédure expérimentale : Cette procédure est identique pour les groupes 1 et 2, la différence entre les deux groupes étant représentée par la présence ou non d un thrombus au sein du sac anévrysmal. Après le temps chirurgical de confection du modèle, deux phases expérimentales successives sont réalisées : - phase 1 présence d endofuites type 2 :

30 25 La mesure des pressions systolique, diastolique et pulsée au sein du sac anévrysmal se fait dans quatre situations : situation 1 : présence d une endofuite type 2 représentée par l artère mésentérique inférieure (AMI) déclampée, perméable, les autres collatérales sont clampées. situation 2 : l endofuite de type 2 est représentée par une artère lombaire perméable (L1) déclampée, perméable, les autres collatérales sont clampées. situation 3 : les endofuites de type 2 sont représentées par l ensemble des artères lombaires perméables alimentant le sac anévrysmal (L1 + L2 + L3 ). situation 4 : la totalité des collatérales alimentant le sac sont déclampées et perméables (AMI et lombaires). - phase 2 traitement des endofuites type 2 : Le traitement des endofuites de type 2 est réalisé par interruption de l artère responsable après la mise en place de clips par voie coelioscopique. Cette étape réalisée, la procédure se termine par la mesure des pressions systolique, diastolique et pulsée au sein du sac anévrysmal. Tout au long de la procédure expérimentale, les pressions du sac anévrysmal sont enregistrées en même temps que les valeurs des pressions systoliques et diastoliques centrales prises au niveau carotidien droit. Une fois la mesure de l ensemble de ces pressions réalisées et après sacrifice de l animal, le modèle anévrysmal expérimental est explanté avec à chaque extrémité un segment d aorte pour analyse macroscopique. 4. Analyse statistique des résultats : Pour chaque cas dans chaque groupe, les variables continues prises en compte sont les mesures de pression artérielle systolique, diastolique et pulsée (pression systolique pression diastolique). Ces variables sont exprimées à l aide de leur moyenne ± écart-type.

31 26 Pour chacun des deux groupes de résultats correspondant aux groupes expérimentaux 1 et 2 constitués, le test de Student est utilisé pour la comparaison des moyennes des pressions systoliques, diastoliques et pulsées mesurées sur échantillons appariés deux à deux, puisqu on compare les pressions mesurées en phase 1 (avec endofuites) avec celles obtenues en phase 2 (sans endofuites). Le seuil de significativité du test est fixé à 5% (valeur p<0,05).

32 CHAPITRE 2 : RÉSULTATS A. PRÉSENTATION DES RÉSULTATS L ensemble de l expérimentation définitive a pu être correctement conduite sur 14 animaux et il n a pas été noté de problème lors de l anesthésie générale. Il n y a pas eu non plus de complication chirurgicale au cours de chaque intervention obligeant le sacrifice précoce de l animal sans que la procédure expérimentale puisse être complète. Chaque explantation du modèle expérimental d anévrysme aortique exclu par une endoprothèse a montré l absence de thrombose aiguë, qui aurait faussé les résultats. Il n a pas non plus été observé de fuites au niveau des anastomoses entre le PTFE et l aorte native, ainsi qu entre l artère mésentérique inférieure et les artères lombaires branchées sur le sac anévrysmal, qui auraient sans doute faussé les valeurs mesurées de pression. L abord laparoscopique par voie trans-rétropéritonéale de l anévrysme et l interruption définitive à l aide de clips des branches responsables des endofuites de type 2 a pu être réalisé sans difficulté particulière, montrant ainsi la faisabilité de la technique coelioscopique. Les tableaux 3 et 4 fournissent les valeurs moyennes avec leurs écart-types respectifs des pressions centrales et des pressions au sein du sac mesurées dans les deux groupes au cours de l ensemble de la procédure expérimentale (phase 1 et phase 2). Les pressions à l intérieur du sac mesurées en phase 1 sont celles retrouvées lors de la dernière situation de la procédure (situation 4), c est à dire l ensemble des collatérales du sac, artère mésentérique inférieure et lombaires, perméables et réalisant des endofuites type 2. Les tableaux 5 et 6 fournissent les valeurs moyennes avec leurs écart-types respectifs des pressions du sac mesurées dans les deux groupes en phase 1, lors des trois premières situations.

33 28 phase 1 phase 2 pression pression pression pression pression pression systolique diastolique pulsée systolique diastolique pulsée carotide droite 91,36 ± 15,82 56,36 ± 8,09 35 ± 10,48 91,36 ± 15,82 56,36 ± 8,09 35 ± 10,48 sac anévrysmal 45,91 ± 16,07 42,54 ± 16,06 3,36 ± 1,56 30,63 ± 15,41 30,54 ± 15,34 0,091 ± 0,3 Tableau 3: groupe 1 avec thrombus dans le sac anévrysmal. Phase 1=ensemble des collatérales (AMI et artères lombaires) perméables alimentant le sac anévrysmal. Phase 2=ensemble des collatérales clampées. Pressions moyennes (mm Hg) ±écart-type. phase 1 phase 2 pression pression pression pression pression pression systolique diastolique pulsée systolique diastolique pulsée carotide droite 90,93 ± 14,35 55,93 ± 8,49 35 ± 11,66 90,93 ± 14,35 55,93 ± 8,49 35 ± 11,66 sac anévrysmal 42,36 ± 6,25 38,07 ± 6,64 4,14 ± 2,07 22,5 ± 10,75 22,07 ± 10,48 0,428 ± 0,65 Tableau 4: groupe 2 sans thrombus. Phase 1=ensemble des collatérales (AMI et artères lombaires) perméables alimentant le sac anévrysmal. Phase 2=ensemble des collatérales clampées. Pressions moyennes (mm Hg) ± écart-type. B. MESURES DES PRESSIONS DE RÉFÉRENCE: Mesure de la pression systémique centrale La pression de référence est la pression centrale (définie par les valeurs de pression systolique, diastolique et pulsée) mesurée au niveau carotidien droit. Ces pressions centrales, propres à chaque animal et constantes pendant toute la durée de chaque

34 29 procédure, sont de bons indicateurs des pressions aortiques au sein du modèle. Les moyennes de ces pressions sont relativement proches dans les deux groupes autour de 90 mm de Hg pour la moyenne des pressions systoliques et de 55 mm de Hg pour la moyenne des pressions diastoliques. C. MESURES DES PRESSIONS DU SAC ANÉVRYSMAL : En présence d endofuites type 2 (phase 1) et en l absence d endofuites type 2 (phase 2) Les pressions systoliques et diastoliques du sac, en présence d endofuites type 2, sont légèrement supérieures dans le groupe avec thrombus (45.91 ± et ± 16.06) que dans le groupe sans thrombus (42.36 ± 6.25 et ± 6.64). Mais les valeurs de pressions pulsées sont à l inverse plus importantes dans le groupe sans thrombus que dans le groupe avec thrombus (4.14 ± 2.07 contre 3.36 ± 1.56) (tableaux 3 et 4). Pour chacun des deux groupes, la suppression des endofuites type 2, entraîne une diminution des valeurs des pressions mesurées au sein du sac. Cette baisse est plus importante dans le groupe 2. Dans chaque groupe et après clampage, les valeurs de pressions systoliques et diastoliques sont très proches, ce qui se traduit par une pression pulsée proche de zéro (0.091 ± 0.3 pour le groupe 1 et ± 0.65 pour le groupe 2). Malgré l interruption de toutes les branches responsables d endofuites de type 2, il persiste une pression résiduelle au sein du sac anévrysmal dans chacun des deux groupes autour de 30 mm de Hg pour les cas avec thrombus et 22 mm de Hg pour les cas sans thrombus. Pour le groupe 1 : les pressions mesurées en phase 1 sont supérieures aux pressions mesurées en phase 2. Pour chaque catégorie de pression (systolique, diastolique et pulsée) cette différence de pressions entre les deux situations est statistiquement significative (respectivement p< 0.001, p< et p<0.001).