25 OH Vit D PTH. I- Les apports de vitamine D. La Vitamine D : faits, questions et controverses

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1 I- Les apports de vitamine D La Vitamine D : faits, questions et controverses L'alimentation occidentale (poissons gras) n'apporte que 100 UI de vitamine D par jour pour des besoins estimés entre 800 et 2000 UI par jour Erick Legrand Service de Rhumatologie La synthèse se cutanée e est la principale source de Vitamine D - produite dans les couches profondes de l'épiderme - à partir du 7-déhydrocholest7 hydrocholestérolrol - sous l'action d'un rayonnement UVB (290 à 315 nm) CHU et Faculté de médecine m Angers L'exposition au soleil quotidienne - pendant 30 minutes - d'environ 30% de corps - en France (entre juin et octobre) - pendant 3 semaines apporte environ UI de Vit D - Elle ne couvre pas les besoins annuels 25 OH Vit D Ecart moyen entre fin d été et fin d hiver est de 15 nmol PTH Hintzpeter B. Eur J Clin Nutr L exposition solaire est moins fréquente mais aussi moins efficace chez le sujet âgé Génétique Individu 7-DHC réductase, 25 OH ase, 24 OH ase Age, sexe,, IMC, phototype Mode de vie Alimentation, Tabac Vêtements, Activités extérieures, Sport Concentration sériques de la Vitamine D Quesada JM et al., JCEM 1992; 75: 494 Adapted from Lips et al., Endocr Rev 2001; 22:477 Géographie Climat, Latitude, NébulositN bulosité,, Pollution, Saison

2 Les individus qui ont, dans une population donnée e (par ex 1000 individus de 45 à 65 ans), ont les concentrations sériques s de Vitamine D les plus élevées es sont les plus jeunes les plus minces les plus sportifs résidant dans la partie sud du pays ceux qui passent du temps dehors les non fumeurs ceux qui consomment du poisson Dans les pays occidentaux dont le mode de vie est urbain, sédentaire, s intérieur avec un IMC moyen qui ne cesse de monter. il est «logique» mais inquiétant de trouver des concentrations sériquess de vitamine D basses dans l ensemble l de la population en particulier après s 40 ans Hintzpeter B Eur J Clin Nutr Allemands âgés s de 18 à 79 ans 57% de la population a un taux inférieur à 50 nmol/l En période p estivale et avant 35 ans, - 44% des hommes - 43% des femmes ont un taux inférieur à 50 nmol/l Les auteurs remarquent l'influence positive de l'activité physique (> 2 heures par semaine) et l influence l négative n d un IMC élevé La vitamine D dans sa forme active est une hormone Le complexe Vit D/ RécepteurR pénètre dans le noyau cellulaire agit sur plus de 290 gènesg les gènes g impliqués s dans la physiologie osseuse mais aussi de nombreux gènes g impliqués s dans la différentiation, la prolifération, ration, l activitl activité des cellules immunitaires... Les cellules cibles Les effets osseux de la vitamine D L'expression du VDR est ubiquitaire Tissu osseux, cartilage, muscles Intestin, rein,prostate, sein, peau Thyroïde, parathyroïdes, hypophyse, testicule, ovaire, pancréas Cellules immunitaires Tissu cardiaque et le Cerveau Il existe un socle biologique cohérent pour expliquer les effets cliniques systémiques de la vitamine D. 1-Hormone indispensable à la minéralisation osseuse Carence profonde associée e au rachitisme et à l ostéomalacieomalacie 2-La carence est l un l des facteurs de risque d ostd ostéoporoseoporose Sa correction diminue de 20% le risque de chute et de 20% de fracture, en particulier pour la fracture de l ESFl Le seuil anti chute et anti fracturaire est connu : Au moins 800 UI/ jour Concentration > 75 nmol/l (>30 ng/ml)

3 La concentration de 25OH Vit D est exprimée en nmol/l ou ng/ml Le débat d actuel ne concerne pas les effets osseux mais les effets extra osseux de la vitamine D 25 nmol 50 nmol 75 nmol 10 ng 20 ng 30 ng Carence «Normale» Idéale (2000) La carence en vitamine D favorise elle certaines maladies inflammatoires ou tumorales ou vasculaires? La prescription de Vit D peut- elle prévenir ou améliorer - Les maladies inflammatoires et autoimmunes? - Les cancers? - Le risque cardio vasculaire artériel riel? Ostéomalacie ou rachitisme possible Métabolisme calcique normal Effets «protecteurs» observés : fracture, chute, cancers Une littérature très s vaste mais très s hétérogh rogène Pour lire les études consacrées àla vitamine D Les études descriptives : mesure de la vitamine D observation d éd évènements La vitamine D comme biomarqueur de l él état de santé Le dosage doit être centralisé L étude doit être prospective Cohorte avec des individus carencés s et des normaux La vitamine D, acteur-cl clé du système immunitaire Les études thérapeutiques : Vitamine D versus Placebo Beaucoup d erreurs d méthodologiques m dans ces études Dose de Vitamine D trop faible (400 UI par jour) Population non carencée e au départ d (aucun effet) Population prenant la vitamine D en automédication (USA) Vitamine D et Immunité Adaptative Les résultats obtenus dans plusieurs modèles animaux plaident également en faveur d une action préventive ou curative de la Vitamine D sur les maladies autoimmunes Encéphalite auto-immune expérimentale (SEP) Uvéite auto immune Modèle de lupus Arthrite au collagène Baeke F et al. Current opinion in pharmacology 2010

4 Modèles murins d arthrite au collagène Modèle murin de lupus érythémateux disséminé L administration de 1,25(OH) 2 D 3 prévient le développement des lésions cutanées et réduit la protéinurie Cantorna MT et al. J Nutr 1998 Larsson P et al. Exp Immunol 1998 Lemire JM et al. Autoimmunity 1992 Lupus érythemateux disséminé Ben-Zvi I et al. PLoS One patients lupiques La vitamine D pour améliorer le Lupus Abou-Raya, A J Rheumatol patients lupiques Randomisation (2/1) : Vit D 2000 UI/ Placebo Baseline 69% des Lupus sont < 75 nmol, 39% sont < 25 nmol A un an, dans le groupe traité, amélioration de la 25 OH VitD (38 ng) du score d activité clinique du lupus ( ) des paramètres biologiques : C4, anti SM, anti DNA, fibrinogène, plusieurs cytokines Sclérose en plaque Pierrot-Deseilligny C Brain 2010 La prévalence de SEP, liéeà l exposition solaire La prévalence de SEP, liée à la concenration sérique de Vit D Pierrot-Deseilligny C Brain 2010

5 Sclérose en plaque Étude prospective de 1992 à 2004, 7 millions de militaires Blancs : 148 cas et 296 contrôles Noirs et hispaniques : 109 cas et 218 contrôles Réduction du risque de SEP -62% si Vit D > 99 nmol/l Diabète de type I Etude finlandaise femmes accouchant en enfants recevant 2000 UI de Vit D Quels sont les enfants souffrant d un d diabète de type 1 30 ans plus tard en 1997? Le risque de survenue d un d diabète est réduitr - De 88% chez les enfants supplément mentés s régulir gulièrement - De 86% chez les enfants qui ont reçu u les doses de Vit D élevéeses Ce risque est multiplié par 3 chez les enfants qui ont présent senté un rachitisme dans l enfance l par défaut d de supplémentation Munger KL et al. JAMA 2006 HyppönenE et al Lancet 2001 Des données expérimentales solides La vitamine D, une hormone utile contre le cancer? La vitamine D inhibe la prolifération des cellules en les bloquant en phase G1, en activant la synthèse des protéines p21 et p 27 Elle module la production de certains oncogènes et favorise l'apoptose de certaines cellules cancéreuses en bloquant la protéine Bcl-2 Elle favorise la différenciation des cellules tumorales, réduit l'angiogenèse et le risque de dissémination métastatique.. Ooi LL, Cancer Res. 2010;70: Bouillon R, J Bone Miner Res. 2008;23: Certains résultats cliniques sont négatifs Absence de lien démontré entre la concentration sérique de 25OH vitamine D et - Le risque de survenue de cancer de prostate - Le risque de rechute du cancer de la prostate traité -Le risque de survenue du cancer du pancréas - Le risque de cancer de l ovaire ou l endomètre Le cancer colique International Agency for Research on Cancer Working group on Vitamin D and Cancer. Lyon 2008 Il existe un lien +++ entre une faible concentration sérique en 25 OH vitamine D et un risque accru de cancer colique Holt, Cancer Epidemiol, 2013 Gorham ED Am J Prev Med. 2007;32:

6 Le risque de cancer colique décroît avec l élévation de la concentration sérique de la 25 OH Vit D Fedirko, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2012 Cohorte EPIC, participants, 23 centres Recueil de données personnelles + prélèvements biologiques 1202 patients avec un cancer colique Suivi moyen 6 ans Survenue de 541 décès dont 444 liés au cancer colique Gorham ED Am J Prev Med. 2007;32: Analyse de la survie en fonction de la concentration sérique de vit D, obtenue avant le diagnostic Une concentration élevée de vitamine D est associée à un meilleur pronostic du cancer colique Le risque de cancer du sein pourrait décroître avec l élévation de la concentration sérique de la Vitamine D Risque de dècès par cancer <50 nmol 50<C<75 nmol >75 nmol L étude française E3N montre que la concentration de vitamine D > 75 nmol/l est associée avec une réduction de 25% de l incidence du cancer du sein Les patients situés s dans le quintile supérieur de vit D (>76.8 nmol) ) ont un risque de décès d s par cancer diminué de 30% L administration de 2000 UI de 25OH Vitamine D par jour réduirait de le nombre de cancer du sein / an aux USA Garland CF, J Steroid Biochem Mol Biol. 2007;103: Après le traitement du cancer du sein 4 études prospectives Plus la concentration sérique est élevée, plus le pronostic du cancer est bon Le risque de rechute est divisé par 2 à 3 chez les patientes dont la Vitamine D est > 70 nmol/l par rapport aux patientes carencées L effet protecteur de la vitamine D persiste après ajustement sur l âge, l IMC, les caractéristiques du cancer et les conditions du traitement. Etude angevine (article soumis) 460 patientes traités s pour un cancer du sein exprimant les R aux estrogènes ( ) 2007) Dosage de la vitamine D et de la PTH Suivi pendant 5 ans, le risque de rechute est divisé par 4 si la vitamine D est > 70 nmol/l Après s avoir ajusté pour la taille, le grade, l âge, l le statut des GG, la chimiothérapie, l IMC, l la marche le risque de rechute est divisé par 3 si la vitamine D est > 70 nmol/l Chez les femmes avec une vitamine > 70 nmol,, le pourcentage de rechutes est très s faible (3%) Chez les femmes avec une carence en Vit D et une PTH élevée, e, le risque de rechute est élevé (15%)

7 Risque de rechute du cancer du sein et 25 OH Vit D sérique Pour le mélanome? m Nombre (%) Décès Rechute < 25nmol/L 55 (11.9) 13 (23.6) 8 (14.5) p nmol/l 246 (53.2) 38 (15.4) 34 (13.8) p nmol/l 101 (21.9) 11 (10.9) 14 (13.9) p nmol/l 60 (13) 2 (3.3) 2 (3.3) Les cellules tumorales expriment le VDR Chez l animal, l la vitamine D a un effet anti tumoral Certains patients sont carencés L épaisseur du mélanome m semble plus importante chez les carencés Certains travaux clinique récents r suggèrent que la carence est associée e avec un pronostic moins bon Newton-Bishop, JCO patients Suivi 5 ans 173 rechutes Dans cette étude, l analyse multivariée montre que les facteurs associés à la rechute sont - l âge - le sexe masculin (+69%) - l épaisseur de la tumeur (+35% pour 1 mm) - la concentration basse de vit D : chaque diminution de 20 nmol augmente le risque de rechute de 20% Seules les études thérapeutiques randomisées sont susceptibles d apporter des réponses convaincantes JM Lappe, Am J Clin Nutr femmes Trois études sont disponibles Trivedi, 2003 : La vitamine D ( UI tous les 4 mois) réduit le risque de fracture (-33%) mais pas le risque de cancer WHI : patientes, 1g de Calcium UI de vitamine D ne réduisent pas le risque de cancer mais les cancers du sein sont de plus petite taille Mais pas de dosage initial, petite dose de Vit D, interaction avec les estrogènes International Agency for Research on Cancer Working group on Vitamin D and Cancer, Lyon 2008 Age > 55 ans Placebo ou calcium ou calcium + Vitamine D (1100 UI par jour) Réduction du risque de cancer de 77% entre l annl année e 1 et l année e 4 dans le groupe Vitamine D

8 Une concentration sérique basse de vitamine D Ce qu il faut retenir (1) est le témoin d un mode de vie inadapté, trop sédentaire avec trop peu d activités physiques extérieures (et un IMC élevé) (2) est associée avec un excès de mortalité, de fractures, d accidents CV, de cancers (colon et sein) et de certaines maladies inflammatoires : SEP, vascularites, Diabète type I (3) est associée avec une évolution plus défavorable de certains cancers en particulier sein et colon Prescrire de la vitamine D, chez des sujets carencés à des doses équivalentes ou supérieures à 800 UI par jour avec une concentration sérique obtenue > 75 nmol/l (1) Modifie l expression de plus de 250 gènes (2) Guérit l ostéomalacie et le rachitisme (3) Améliore l absorption calcique (4) Réduit l hyperparathyroïdie secondaire (5) Améliore la force musculaire (6) Réduit le risque de chute et de fracture à partir de 65 ans (7) Augmente la réponse osseuse aux bisphosphonates (8) Améliore l évolution du Lupus (9) Améliore l évolution de certaines tumeurs chez l animal Quels patients faut-il supplémenter? Sans dosage Les enfants pendant la croissance Les patients > 75 ans vivant en institution Les femmes enceintes Après un dosage Ostéoporose, ostéopathies Cancer sein, colon, mélanome Maladies inflammatoires articulaires, systémiques, digestives Syndromes de malabsorption Maladies neuromusculaires Il n existe pas d arguments suffisants pour doser et supplémenter la population générale en bonne santé entre 20 et 55 ans Quelques exceptions, à partir de 40 ans 1- mode de vie laissant présager une carence profonde 2- ATCD de cancer du sein/ colon familial Combien de temps faut-il supplémenter? Chez l adulte suivi pour une pathologie sérieuse, à vie +++ L arrêt de la supplémentation provoque le retour de la carence dans un délai de 12 mois Dose de charge : UI sur 2 mois Dose d entretien : tous les 2 mois Dosage 6 mois plus tard, en vérifiant que la concentration avant la prise de l ampoule est bien idéale entre 75 et 125nmo/l (entre 30 et 50 ng/ml) Si concentration > 125 nmol, espacer tous les 3 mois Si concentration < 75 nmol avec une bonne observance, rapprocher tous les mois

9 En informant de façon répétée les patients et la population générale de l intérêt - d une activité physique régulière, à l extérieur - d une alimentation équilibrée - d un IMC normal - d un sevrage tabagique