Il est classique de distinguer, au sein des formes

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1 Les formes héréditaires des cancers colorectaux, hors syndrome de Lynch et polyposes adénomateuses Hereditary colorectal syndromes except Lynch syndrome and adenomatous polyposis B. Buecher 1 Il est classique de distinguer, au sein des formes héréditaires des cancers colorectaux, les formes polyposiques des formes non polyposiques, dominées par les polyposes adénomateuses (associées à APC ou à MYH) et le syndrome de Lynch respectivement. Ces affections ont fait l objet des articles précédents de cette revue et nous ne les aborderons donc pas. Nous envisagerons successivement les autres syndromes de prédisposition héréditaire aux cancers colorectaux : les polyposes hamartomateuses (polypose juvénile et syndrome de Peutz-Jeghers), les polyposes hyperplasiques et les formes héréditaires non polyposiques, hors syndrome de Lynch. Les polyposes hamartomateuses La polypose juvénile et le syndrome de Peutz-Jeghers correspondent à deux polyposes hamartomateuses associées à un risque élevé de cancer colorectal. Il s agit d affections rares, dont la prévalence est environ dix fois inférieure à celle de la polypose adénomateuse associée à APC. La maladie de Cowden appartient également au groupe des polyposes harmartomateuses mais ne peut être considérée comme une forme héréditaire des cancers colorectaux à proprement parler dans la mesure où elle est principalement associée au risque de cancers de la thyroïde et du sein et que l augmentation du risque de cancer colorectal est très modérée et même incertaine. Nous ne l aborderons donc pas. La polypose juvénile La polypose juvénile est une affection à transmission autosomique dominante. Les formes familiales représentent environ la moitié des cas. Les deux gènes principalement en cause sont les gènes MADH4 et BMPR1A. Leurs altérations rendraient compte de 40 % des cas environ (1). Récemment, une mutation du gène ENG a été mise en évidence chez deux individus indemnes de mutation de MADH4 et de BMPR1A. Circonstances du diagnostic, phénotype clinique et données anatomopathologiques Les circonstances du diagnostic sont dominées par les hémorragies digestives extériorisées et l anémie ferriprive. Un polype rectal prolabé à l anus, des douleurs abdominales récurrentes et/ou des accidents occlusifs ou subocclusifs par intussusception, une diarrhée chronique avec entéropathie exsudative sont d autres circonstances révélatrices classiques mais plus rares (2). L affection peut également être asymptomatique et identifiée à l occasion d une coloscopie de dépistage dans un contexte familial. La polypose colique ou colorectale est quasiment constante. Sur le plan endoscopique, les polypes apparaissent le plus souvent sous la forme de surélévations translucides à surface lisse et parfois polylobée. L étude histologique révèle qu ils sont de nature hamartomateuse et constitués des glandes 1 Département de génétique et service d hépato-gastroentérologie, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris. La Lettre du Cancérologue Vol. XIX - n 2 - février

2 Mots-clés Cancer colorectal héréditaire Polypose juvénile Syndrome de Peutz- Jeghers Polypose hyperplasique Points forts La polypose juvénile et le syndrome de Peutz-Jeghers sont des polyposes hamartomateuses rares, à transmission autosomique dominante, associées à un risque élevé de cancer colorectal (risque cumulé au cours de l existence de l ordre de 50 %). Il existe une augmentation du risque d autres cancers au cours de ces affections, justifiant la mise en place de stratégies de dépistage spécifiques : cancer gastrique pour la polypose juvénile ; cancers digestifs, pancréatiques, mammaires, gynécologiques et bronchiques pour le syndrome de Peutz-Jeghers. Les polyposes hyperplasiques sont également associées à un risque accru de cancer colorectal. Le ou les gènes en cause ne sont pas connus. Il existe des formes héréditaires de cancers colorectaux sans polypose ne correspondant pas au syndrome de Lynch et qui pourraient relever d un déterminisme oligogénique. Keywords Hereditary colorectal cancer Juvenile polyposis Peutz-Jeghers syndrome Hyperplastic polyposis dilatées et remplies de mucus, réparties dans un chorion très abondant et souvent inflammatoire. Le chorion peut renfermer de rares fibres musculaires ainsi que des vaisseaux de taille et d aspect variés, parfois dystrophiques ou malformatifs. Des contingents adénomateux peuvent être identifiés au sein des polypes juvéniles. L estomac correspond à la seconde localisation des polypes juvéniles par ordre de fréquence. La prévalence de l atteinte gastrique est cependant variablement appréciée. Elle serait plus élevée en cas de mutation germinale du gène MADH4. Les données disponibles concernant les autres localisations digestives sont rares. Des polypes juvéniles du duodénum, et notamment de la région péri-ampullaire, et de l intestin grêle ont été décrits, mais la prévalence réelle de ces lésions n est pas connue. En 1998, J.R. Jass et al. ont défini des critères diagnostiques de la polypose juvénile (3). Ces auteurs indiquent que le diagnostic peut être retenu en présence de l un des trois critères suivants : multiples polypes juvéniles coliques (> 5) ; polype(s) juvénile(s) chez un individu ayant une histoire familiale de polypose juvénile, quel que soit leur nombre et leur localisation ; polype(s) juvénile(s) répartis sur les différents segments du tube digestif sous réserve que les autres polyposes digestives susceptibles de comporter des polypes juvéniles aient été exclues. Risques tumoraux Il existe une augmentation indiscutable mais variablement appréciée du risque de tumeurs malignes gastro-intestinales chez les sujets atteints de polypose juvénile (2). Ce risque concerne essentiellement les cancers colorectaux, dont l incidence cumulée pourrait atteindre, voire dépasser, 40 %. L âge médian au diagnostic est voisin de celui décrit au cours de la polypose adénomateuse familiale et très inférieur à celui des cancers colorectaux sporadiques. Des cas diagnostiqués chez des jeunes enfants ont été rapportés dans différentes séries. Le risque de cancer gastrique semble moindre et l âge au diagnostic plus élevé. Les cancers du duodénum, de la région ampullaire, du pancréas et de l intestin grêle sont beaucoup plus rares. Association lésionnelle Une coségrégation de la polypose juvénile avec une maladie de Rendu-Osler, ou maladie des télangiectasies hémorragiques héréditaires, a été rapportée dans plusieurs familles indépendantes avec mutation germinale du gène MADH4 (4). En pratique, la présence de télangiectasies doit être recherchée systématiquement chez les sujets atteints de polypose juvénile. La découverte de telles lésions implique le dépistage de malformations vasculaires viscérales afin de confirmer le diagnostic de maladie de Rendu-Osler et de mettre en œuvre, le cas échéant, les mesures thérapeutiques adaptées. Recommandations pour la prise en charge des sujets atteints Les individus atteints de polypose juvénile doivent faire l objet d une surveillance endoscopique digestive régulière. Les modalités de cette surveillance ont fait l objet de recommandations britanniques et françaises (5, 6). En pratique, les coloscopies doivent être couplées à une fibroscopie œsogastroduodénale et réalisées au moins tous les 2 ans. L objectif des examens endoscopiques est de dépister les polypes et d en réaliser l exérèse. Lorsque l exérèse endoscopique n est pas possible en raison du nombre et/ou des caractéristiques endoscopiques des polypes, la chirurgie doit être envisagée, en particulier en cas de lésions adénomateuses associées aux polypes juvéniles. En ce qui concerne la polypose colorectale, il n existe pas de consensus sur le type d intervention à proposer. Les colectomies segmentaires ne sont a priori pas recommandables compte tenu du risque élevé de lésions métachrones. Le choix entre colectomie totale avec anastomose iléo-rectale et coloproctectomie avec anastomose iléo-anale dépend de l existence et de la sévérité de l atteinte rectale, du souhait du patient après qu il a été informé des avantages et des inconvénients de chacune de ces deux techniques, et de l observance prévisible au suivi endoscopique ultérieur. Dans tous les cas, la chirurgie doit être réalisée par un expert en chirurgie colorectale et l abord cœlioscopique doit être préféré à la laparotomie, au moins pour les colectomies avec anastomose iléo-rectale. 130 La Lettre du Cancérologue Vol. XIX - n 2 - février 2010

3 Consultation de génétique oncologique et prise en charge des apparentés Une consultation de génétique oncologique doit être proposée aux individus atteints afin de tenter d identifier la mutation responsable de l affection et de proposer, dans un second temps, un diagnostic présymptomatique aux apparentés et notament aux enfants qui ont un risque de 50 % d avoir hérité de la mutation parentale. Lorsque la recherche de mutation chez un apparenté est positive, les experts britanniques suggèrent de commencer le dépistage endoscopique entre 15 et 18 ans pour les coloscopies et vers 25 ans pour les fibroscopies œsogastroduodénales (5). Les recommandations professionnelles françaises sont légèrement différentes, puisque les experts ont fixé l âge de début des coloscopies à 10 à 15 ans (6). Le syndrome de Peutz-Jeghers Le syndrome de Peutz-Jeghers est une autre polypose hamartomateuse à transmission autosomique dominante, dont la prévalence est voisine de celle de la polypose juvénile. La mutation causale intéresse le gène STK-11. Les techniques d analyse moléculaire actuelles permettent de l identifier chez 70 à 95 % des patients. La négativité de l analyse est donc une situation relativement rare qui pourrait être liée soit à la méconnaissance des mutations dites cryptiques, soit à une altération d un autre gène non encore identifié. Circonstances du diagnostic, phénotype clinique et données anatomopathologiques La polypose digestive est généralement au premier plan de la scène clinique. Elle est caractérisée par sa localisation préférentielle au niveau de l intestin grêle, qui rend compte des circonstances de découverte les plus fréquentes : douleurs abdominales, syndromes occlusifs de l intestin grêle à répétition par obstruction ou intussusception, diarrhée chronique Sur le plan histologique, les polypes sont de type hamartomateux et présentent des caractéristiques morphologiques propres qui permettent de les distinguer des autres types de polypes hamartomateux et notamment des polypes juvéniles. La colonisation du chorion de la muqueuse par des trousseaux de fibres musculaires lisses issus de la muscularis mucosae correspond à l élément le plus caractéristique. La présence de contingents adénomateux est possible, et rendrait compte de la dégénérescence possible. L existence d une séquence hamartome/cancer n est cependant pas exclue. La lentiginose périorificielle est la principale autre manifestation phénotypique de l affection. Elle est caractérisée par de petites taches pigmentées localisées préférentiellement au niveau des lèvres et de la muqueuse de la cavité buccale. Ces lentigines apparaissent le plus souvent au cours des premiers mois de la vie, généralement avant l âge de 2 ans, et tendent à s estomper à partir de l adolescence. Risques tumoraux La série publiée par N. Hearle et al. rassemble le plus grand nombre de cas et permet d approcher au mieux les risques tumoraux associés au syndrome de Peutz- Jeghers (7). L incidence cumulée pour les différents cancers est rapportée dans le tableau. Le risque cumulé à 70 ans de cancers gastrointestinaux et pancréatiques est évalué à 57 % et 11 % respectivement. Chez les femmes, le risque cumulé de cancers mammaires et gynécologiques est évalué à 45 % et 18 % respectivement. Sur le plan gynécologique, les tumeurs les plus fréquentes sont les adénocarcinomes infiltrants bien différenciés et mucineux de l endocol (également appelés Adenoma malignum) et les tumeurs ovariennes du mésenchyme et des cordons sexuels (tumeurs à tubules annelés ou Sex Cord Tumor with Annular Tubules [SCTAT] principalement ; tumeurs à cellules de Sertoli plus rarement). Les autres types de tumeurs gynécologiques, en particulier les tumeurs ovariennes malignes épithéliales, sont plus rares. Les jeunes garçons peuvent développer des tumeurs testiculaires à cellules de Sertoli, généralement bénignes, multifocales et bilatérales et de petites tailles, parfois révélées cliniquement par des manifestations d hyperœstrogénie (gynécomastie ; accélération de la croissance et âge osseux avancé). Le cancer bronchique fait également partie du spectre de l affection, avec un risque cumulé à 70 ans évalué à 17 %. Tableau. Incidence cumulée des différents types de cancers au cours du syndrome de Peutz- Jeghers (d après N. Hearle et al. [7]). Type de cancer Risque cumulé en fonction de l âge (IC 95 ) 20 ans 30 ans 40 ans 50 ans 60 ans 70 ans Tout cancer 2 (0,8-4) 5 (3-8) 17 (13-23) 31 (24-39) 60 (50-71) 85 (68-96) Gastrointestinal - 1 (0,4-3) 9 (5-14) 15 (10-22) 33 (23-45) 57 (39-76) Mammaire (4-17) 13 (7-24) 31 (18-50) 45 (27-68) Gynécologique - 1 (0,4-6) 3 (0,9-9) 8 (4-19) 18 (9-34) 18 (9-34) Pancréatique (1-7) 5 (2-10) 7 (3-16) 11 (5-24) Bronchique (0,1-6) 4 (1-11) 13 (6-28) 17 (8-36) La Lettre du Cancérologue Vol. XIX - n 2 - février

4 Formes héréditaires des cancers colorectaux Les formes héréditaires des cancers colorectaux, hors syndrome de Lynch et polyposes adénomateuses Recommandations pour la prise en charge Il n y a pas de consensus quant aux modalités de la surveillance morphologique de l intestin grêle des sujets atteints d un syndrome de Peutz-Jeghers, mais l entéroscanner et l endoscopie capsulaire sont les examens préférés et ont détrôné le transit baryté. L entéroscopie à double ballon permet de réaliser l exérèse de certains polypes ; l entéroscopie per opératoire permet de réaliser l exérèse endoscopique sous contrôle chirurgical des principales lésions et de diminuer significativement le nombre et l étendue des résections intestinales ainsi que le nombre de laparotomies. Les risques tumoraux justifient par ailleurs la mise en place d un dépistage systématique des tumeurs digestives, mais également pancréatiques et gynécomammaires. Les coloscopies doivent être réalisées tous les 2 à 3 ans à partir de l âge de 18 ans et être associées à une fibroscopie œsogastroduodénale tous les 3 ans à partir de l âge de 25 ans (5, 6). Comme pour la polypose juvénile, la chirurgie doit être envisagée en l absence de contrôle endoscopique possible de la polypose colorectale. Une surveillance pancréatique est également indiquée (8). Les experts du Club français du pancréas recommandent la réalisation d un premier bilan associant scanner, IRM et échoendoscopie à l âge de 45 ans, puis la réalisation d une IRM annuelle. Le sevrage tabagique doit être fortement encouragé. Les femmes atteintes doivent faire l objet d une surveillance mammaire clinique et radiologique étroite à partir de l âge de 25 ans : palpation minutieuse semestrielle ; bilan radiologique annuel associant mammographie, échographie et probablement IRM mammaire. Une surveillance gynécologique annuelle clinique (examen pelvien et frottis cervicovaginaux ± colposcopie) et radiologique (échographie pelvienne endovaginale) est également indiquée à partir de l âge de 20 ans (9). Enfin, un examen clinique comportant une palpation testiculaire est indiqué chez les jeunes garcons jusqu à l âge de 12 ans, associé à une échographie testiculaire tous les 2 ans. Consultation de génétique oncologique et prise en charge des apparentés Comme pour les autres formes héréditaires des cancers colorectaux, une étude génétique moléculaire visant à identifier l altération causale du gène STK-11 doit être proposée aux individus atteints. Sa positivité permet en effet d envisager dans un second temps un test ciblé aux apparentés à risque afin de savoir s ils ont hérité ou non de la mutation familiale et s ils doivent faire l objet d un suivi, selon les modalités indiquées ci-dessus. Les polyposes hyperplasiques Les polyposes hyperplasiques sont caractérisées par la présence de multiples polypes hyperplasiques colorectaux, dont certains peuvent être atypiques du fait d une grande taille et/ou d une localisation colique proximale (10). Elles sont associées à un risque accru de cancer colorectal, mais les données actuelles ne permettent pas de chiffrer précisément ce risque. L analyse histologique minutieuse des polypes révèle généralement que certains d entre eux, en particulier les polypes sessiles de grande taille du côlon droit, présentent des lésions de dysplasie épithéliale minimes et correspondent plus vraisemblablement à des adénomes festonnés. D autres types histologiques peuvent également être associés, tels que d authentiques polypes hyperplasiques, des polypes composites et des polypes adénomateux classiques. Il s agit d affections manifestement hétérogènes de présentation sporadique ou plus rarement familiale avec, dans ces deux cas, un mode d agrégation évocateur soit d une transmission autosomique dominante, soit d une transmission autosomique récessive. Les altérations génétiques constitutionnelles responsables des formes familiales ne sont pas connues, alors que des altérations somatiques récurrentes ont été décrites (mutation de BRAF et méthylation des îlots CpG de l ADN ou phénotype CIMP-high [CpG Island Methylator Phenotype]). Compte tenu du risque de cancer colorectal, les règles générales de prise en charge sont les suivantes : surveillance coloscopique régulière et soutenue avec tentative d exérèse des différentes lésions ; examen histologique minutieux des polypes réséqués ; discussion de chirurgie prophylactique en l absence de contrôle endoscopique possible. Les formes héréditaires non polyposiques des cancers colorectaux (hors syndrome de Lynch) Il est maintenant bien acquis que, dans un tiers des cas environ, les agrégations familiales de cancers colorectaux sans polypose, avec ou sans validation des critères cliniques d Amsterdam, ne sont pas associées à une instabilité des microsatellites au niveau tumoral. Cela indique que la carcinogenèse n implique pas d altération du système de réparation des lésions de l ADN MMR (MisMatch Repair) et permet 132 La Lettre du Cancérologue Vol. XIX - n 2 - février 2010

5 d exclure le diagnostic de syndrome de Lynch. Ces situations constituent un ensemble vraisemblablement hétérogène d affections, parfois rassemblées sous l appellation syndrome X, au cours desquelles l évaluation des risques tumoraux reste imprécise. Les altérations génétiques causales ne sont pas connues. L implication d un gène majeur de prédisposition n est pas exclue, mais aucun candidat n a été identifié à ce jour. Cela suggère la possibilité d un autre mode de prédisposition génétique, caractérisé par l effet additif de polymorphismes dans différents gènes mineurs de susceptibilité. On parle de déterminisme oligogénique. Références bibliographiques Les formes héréditaires des cancers colorectaux présentées dans cette revue sont particulièrement rares et souvent mal connues. Leur reconnaissance est cependant essentielle puisqu elles sont associées, comme les polyposes adénomateuses et le syndrome de Lynch, à un risque très élevé de cancers colorectaux et, pour certaines, d autres types de cancers. Elles impliquent la mise en place de stratégies de dépistage spécifiques chez les sujets atteints et l identification de la mutation causale (pour la polypose juvénile et le syndrome de Peutz-Jeghers) permet d envisager un diagnostic présymptomatique chez les apparentés à risque. 1. Howe JR, Sayed MG, Ahmed AF et al. The prevalence of MADH4 and BMPR1A mutations in juvenile polyposis and absence of BMPR2, BMPR1B, and ACVR1 mutations. J Med Genet 2004;41: Coburn MC, Pricolo VE, DeLuca FG et al. Malignant potential in intestinal juvenile polyposis syndromes. Ann Surg Oncol 1995;2: Jass JR, Williams CB, Bussey HJR et al. Juvenile polyposis a precancerous condition. Histopathology 1998;13: Gallione CJ, Repetto GM, Legius E et al. A combined syndrome of juvenile polyposis and hereditary haemorrhagic telangiectasia associated with mutations in MAD4(SMAD4). Lancet 2004;363: Dunlop MG. Guidance on gastrointestinal surveillance for hereditary non-polyposis colorectal cancer, familial adenomatous polyposis, juvenile polyposis, and Peutz-Jeghers syndrome. Gut 2002;51(Suppl.V):v21-v Agence nationale d accréditation et d évaluation en santé (ANAES). Endoscopie digestive basse. Indications en dehors du dépistage en population. Recommandations pour la pratique clinique. Oncologie 2005;7:70-5 et Hearle N, Schumacher V, Menko FH et al. Frequency and spectrum of cancers in the Peutz-Jeghers syndrome. Clin Cancer Res 2006;16: Brand RE, Lerch MM, Rubinstein WS et al. Advances in counselling and surveillance of patients at risk for pancreatic cancer. Gut 2007;56: Giardiello FM, Trimbath JD. Peutz-Jeghers syndrome and management recommandations. Clin Gastroenterol and hepatol 2006:4: Buecher B, Bézieau S, Dufilhol C et al. Les polypes festonnés colorectaux : une entité revisitée. Gastroenterol Clin Biol 2007;31: Auto-évaluation 1. Syndrome HNPCC A - Il est lié à la présence d une mutation constitutionnelle d un des gènes du système de réparation des mésappariements de l ADN appelé MMR. B - Le risque cumulé de cancer à l âge de 50 ans, toutes localisations confondues, est d environ 90 %. C - Les deux cancers les plus fréquents sont le cancer du côlon et le cancer de l intestin grêle. D - Le dépistage et la prévention du cancer colorectal par coloscopie totale doivent débuter entre 20 et 25 ans au rythme de tous les 2 ans en cas de coloscopie normale. 2. Polyposes adénomateuses A - La colectomie est incontournable dans une polypose adénomateuse familiale classique. B - En cas de chirurgie, l anastomose iléo-rectale doit être abandonnée au profit de l anastomose iléo-anale dans une polypose adénomateuse familiale classique. C - Il n existe pas de critère diagnostique formel de polypose adénomateuse atténuée. D - Les polyposes adénomateuses atténuées sont liées à une mutation bi-allélique du gène MYH dans 80 % des cas. 3. Formes héréditaires des cancers colorectaux, hors HNPCC et polyposes adénomateuses A - La polypose juvénile et le syndrome de Peutz-Jeghers sont des polyposes hamartomateuses rares à transmission autosomique dominante. B - La polypose juvénile et le syndrome de Peutz-Jeghers sont associés à un risque cumulé de cancer colorectal au cours de l existence de l ordre de 50 %. C - Le syndrome de Peutz-Jeghers est associé à un risque accru de cancers gynécologiques et du pancréas. D - Les polyposes hyperplasiques ne sont pas associées à un risque significativement augmenté de cancer colorectal. Réponses : 1. A, D 2. A, C 3. A, B, C La Lettre du Cancérologue Vol. XIX - n 2 - février