UNIVERSITE DE NANTES FACULTE DE MEDECINE. Année 2007 N 3 THESE. pour le DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE DES DE MEDECINE GENERALE.

Transcription

1 UNIVERSITE DE NANTES FACULTE DE MEDECINE Année 2007 N 3 THESE pour le DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE DES DE MEDECINE GENERALE Par François Retailleau Né le 20/09/1976 Présentée et soutenue publiquement le 23/01/2007 ALLOGREFFE APRES CONDITIONNEMENT ATTENUE DANS LA LEUCEMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE, A PROPOS DE 12 CAS CLINIQUES Président : Monsieur le Professeur Philippe MOREAU Directeur de thèse : Monsieur le Professeur Jean-Luc Harrousseau

2 TABLE DES MATIERES INTRODUCTION... 7 I. LA LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE, GENERALITES... 9 A. Définition...10 B. Épidémiologie...10 C. Diagnostic Circonstances de découverte Le diagnostic positif Le diagnostic différentiel...15 D. Pronostic Stades Cliniques Les marqueurs biologiques...21 a) Le profil mutationnel des gènes des immunoglobulines et l expression des protéines CD38 et ZAP b) Les anomalies chromosomiques...23 c) La longueur du télomère...23 E. COMPLICATIONS Les infections Les cytopénies Le syndrome de Richter L apparition de cancers secondaires...27 F. Traitement Les moyens thérapeutiques...28 a) Les chimiothérapies classiques...28 b) Les analogues des purines...29 c) Association fludarabine et cytostatiques...30 d) Les anticorps monoclonaux...30 e) Les Greffes de cellules souches hématopoïétiques...32 f) Autres Options thérapeutiques...33 g) Traitements en cours d évaluation Critères d évaluation thérapeutique...34 a) Rémission complète...34 b) Rémission partielle...35 c) Stabilité...35 d) Progression...35 e) Aggravation Indications thérapeutiques

3 II. L ALLOGREFFE: PRESENTATION ET RESULTATS DANS LA LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE A. Bases de l allogreffe le greffon Le choix du donneur Le conditionnement avant la greffe...41 B. Réactions immunologiques La réaction du greffon contre l hôte...42 a) Physiopathologie...43 b) La GVH aiguë...43 c) la GVHD chronique (cgvhd) La non-prise et le rejet de greffe (HVG) L effet GVL...47 C. Déficit immunitaire et complications après la greffe les infections...48 a) Les infections précoces...48 b) Les infections tardives Les néoplasies secondaires...50 a) les lymphoproliférations liées à l Epstein-Barr Virus (EBV)...50 b) les tumeurs solides Les complications liées au conditionnement...50 a) les complications précoces...51 b) les complications tardives...51 D. Rechute après allogreffe de CSH...51 E. Résultats de l allogreffe à conditionnement normal dans la LLC...52 III. L ALLOGREFFE A CONDITIONNEMENT ATTENUE A. Bases et principes de l allogreffe à conditionnement atténué...57 B. Expériences animales dans la greffe à conditionnement atténué...58 C. Les premiers essais cliniques...60 D. Définition...64 E. Apport de la greffe à conditionnement atténué dans les pathologies hématologiques Impact sur l âge du receveur Impact sur la prise en charge des pathologies hématologiques [250]...66 IV. A propos de 12 cas cliniques A. Présentation des 12 cas cliniques...68 B. Synthèse Caractéristiques des patients et des donneurs a) Avant la greffe b) Au moment de la greffe Conditionnement et prophylaxie

4 a) Conditionnement b) Prophylaxie de la GVH La greffe Efficacité anti leucémique Complications a) Aplasie b) Toxicité de la période initiale c) Infections de la période initiale d) GVH aiguë e) Infections tardives f) GVH chronique g) Autres complications Mortalité et Survie à long terme a) Mortalité b) Survie à long terme C. DISCUSSION CONCLUSION Bibliographie

5 Liste des abréviations: LLC : Leucémie Lymphoïde Chronique CSH : Cellules Souches Hématopoïétiques GVH : Graft Versus Host HVG : Host Versus Graft GVL: Graft Versus Leukemia RP: Rémission Partielle RC: Rémission Complète DLI : Donor Lymphocytes Infusion SAL : Sérum Anti-Lymphocytaire MMF : Mycophénolate Mofétil ICT : Irradiation Corporelle Totale 4

6 Table des illustrations Tableau 1 score de Matutes[19] Tableau 2 LLC : critères cytologiques et immuno-phénotypiques (score de Matutes et al., modifié par Moreau et al. )[19, 25] Tableau 3 Immunophénotypage des différents syndromes lympho-prolifératifs Tableau 4 Classification de Binet [39] Tableau 5 Classification de RAI [38] Tableau 6 Caractéristiques des deux sous-groupes de patients définis par leur statut mutationnel [50, 51] Tableau 7 Stades de la GVH aiguë [122, 145, 146] Tableau 8 Classification GVHD chronique [122, 160, 161] Tableau 9 Principales Etudes sur l allogreffe à conditionnement normal dans les LLC (d après Montserrat et al[215]) Tableau 10 Résultats des premières études portant sur les greffes à conditionnement atténué (d après [241]) Tableau 11 Conditionnements à intensité réduite les plus utilisés Tableau 12 Caractéristiques des patients du diagnostic jusqu à la greffe Tableau 13 La greffe Caractérisitiques patient Tableau 14 Suivi individuel Tableau 15 Résultats de plusieurs études portant sur les greffes à conditionnement atténué dans les LLC

7 Table des figures Figure 1 Approche pour la prise en charge initiale de patients atteints de LLC symptomatiques [51] Figure 2 Distribution par tranche d âge des allogreffes conventionnelles et à conditionnement atténué [248] Figure 3 Stades Binet au diagnostic et lors du premier traitement Figure 4 Traitement avant la greffe Figure 5 Statut malade avant greffe Figure 6 Statut CMV avant la greffe Figure 7 Type de conditionnement utilisé Figure 8 Type de Prophylaxie utilisé Figure 9 Aplasie Figure 10 Infections période initiale Figure 11 GVH aiguë Figure 12 Infections tardives Figure 13 GVH chronique Figure 14 Taux de survie globale Figure 15 Taux de survie sans rechute

8 INTRODUCTION La leucémie lymphoïde chronique B (LLC) est une hémopathie caractérisée par la prolifération, l accumulation de petits lymphocytes matures de la lignée B dans la moelle osseuse, le sang, les organes lymphoïdes. Comme la plupart des syndromes lymphoprolifératifs, la LLC est considéré comme une maladie indolente dont la prévalence augmente avec l âge. Néanmoins, entre 10 à 15% des nouveaux diagnostics sont faits chez des patients de moins de 50 ans. De plus, cette maladie est reconnue pour son hétérogénéité clinique mais également pronostique. La progression de la maladie est extrêmement variable d un patient à un autre: un tiers des patients n a jamais besoin de traitement et meurt d une autre cause, un autre tiers progresse après une phase paisible ne nécessitant pas de traitement et décède de la maladie, le dernier tiers a une maladie d emblée aggressive nécessitant un traitement rapide. La découverte de nouveaux facteurs pronostiques biologiques a permis de mieux appréhender les malades atteints de LLC et ainsi de cibler les patients ayant de mauvais facteurs pronostiques afin de leur proposer des thérapeutiques plus intensives. L allogreffe de cellules souches hématopoïétiques constitue un traitment curatif dans les hémopathies malignes. Elle est basée sur deux principes: la cytoréduction des cellules malignes induite par le conditionnement et le contrôle antitumoral immunologique assuré par les cellules du donneur (effet Graft Versus Leukemia ou GVL). La toxicité léthale de ce traitement liée à la réaction immunologique post-greffe (GVH) et à l intensité du conditionnement, ont cependant longtemps réservé cette thérapeutique à des patients jeunes âgés de moins de 50 ans, alors que l âge médian de la plupart des maladies guérissables par l allogreffe (leucémie myéloïde chronique, leucémies lymphoïdes chroniques, lymphomes, ) est supérieur à 60 ans. La découverte de la primauté de l effet GVL sur l éradication des cellules tumorales a permis progressivement de développer un nouveau concept: l allogreffe après conditionnement à intensité réduite, plus immmunosuppresseur que myélo-ablatif. Ce type de conditionnement a permis de proposer l allogreffe à des patients plus âgés et durant ces dernières années, des malades atteints de LLC ont pu ainsi bénéficier de ce nouveau traitement.. Depuis 1998, des patients atteints de LLC ont pu bénéficier de cette nouvelle 7

9 prise en charge thérapeutique dans le service d hématologie au CHU de Nantes. Nous allons détailler les principaux résultats obtenus et les comparer à ceux des récentes études. 8

10 I. LA LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE, GENERALITES 9

11 A. Définition La leucémie lymphoïde chronique est une hémopathie lymphoïde chronique caractérisée par la prolifération et l accumulation de petits lymphocytes matures de la lignée B dans la moelle osseuse, le sang et les organes lymphoïdes. Il s agit de la prolifération d un clone malin caractérisé par l expression d un seul type d immunoglobuline à la surface cellulaire. B. Épidémiologie La leucémie lymphoïde chronique est la plus fréquente des leucémies en Occident [1](de 25% à 30% des leucémies). En France, 2171 nouveaux cas ont été recensés pour l année 2000, ce qui représentait 35% des leucémies et 0,8% de l ensemble des cancers [2]. Cette maladie a été responsable de 1112 décès pour cette même année. Dans le département de la Côte d Or d après le registre des hémopathies malignes, le taux d incidence standardisé des LLC pour la période est de 3,1 pour habitants [2]. L incidence varie selon les pays: les taux d incidence les plus élevés apparaissent au Canada, au Danemark et en Australie pour les hommes et au Canada, au Danemark et en Israël pour les femmes [3]. Les taux d incidence sont similaires entre population noire et blanche [1], en revanche la LLC est moins fréquente dans la population asiatique [4]. Aux Etats-Unis, les taux d incidence les plus faibles sont retrouvés chez les Indiens d Amérique, les Chinois, les Japonais et les Philippins [3]. Il s agit d une pathologie de la personne âgée. Elle touche principalement les sujets âgés de plus de 60 ans (2/3 des cas)[5].elle n existe pas chez l enfant et est extrêmement rare avant 30 ans. L incidence de la LLC augmente avec l âge avec une médiane d âge de 65 ans au moment du diagnostic[6]. Néanmoins entre 10 à 15% des nouveaux diagnostics à l heure actuelle ont moins de 50 ans[7]. Il existe une nette prédominance masculine avec un ratio hommes femmes variant de 1,5 à 3,5 [8]. Aucun facteur prédisposant connu n a pu être mis en évidence. En revanche, de rares cas familiaux ont été décrits, notamment des cas de jumeaux atteints de LLC[9]. Ces cas 10

12 familiaux partageaient des anomalies génétiques et des désordres immunologiques. C. Diagnostic 1. Circonstances de découverte La maladie est souvent latente et la majorité des LLC (70% des cas) est découverte lors de la réalisation d un hémogramme systématique ou réalisé lors d un bilan préopératoire, montrant une lymphocytose excessive chronique chez un patient en bonne santé apparente [10]. Il peut s agir de la découverte d un syndrome tumoral se traduisant par : -des adénopathies superficielles pouvant toucher une seule aire ganglionnaire cervicale, sus-claviculaire, axillaire ou inguinale ou plusieurs aires simultanément. Les ganglions sont de volume modéré, fermes, indolores, mobiles, symétriques, non compressifs. Durant l évolution de la maladie, les ganglions deviennent plus volumineux, mais toujours mobiles; une modification de leur aspect et consistance devant faire suspecter une transformation en lymphome agressif à grandes cellules (syndrome de Richter), une infection ou une localisation secondaire d un autre cancer [10]. Le lymphoedème signant une atteinte ganglionnaire volumineuse est très inhabituelle. Les adénopathies profondes sont très rarement symptomatiques car habituellement non compressives, leur localisation est médiastinale ou rétro-péritonéale pouvant être identifiées par tomodensitométrie ou échographie. -une splénomégalie associée à la poly-adénopathie ou parfois isolée. -une hépatomégalie, plus rare. -une infiltration lymphoïde qui est présente dans tous les tissus mais qui reste généralement asymptomatique. Il existe chez un faible pourcentage de patients une atteinte cutanée avec l existence de papules infiltrées qui sont le plus souvent aspécifiques [11]. L atteinte peut également toucher les reins (avec parfois syndrome néphrétique ou protéinurie isolée), le cœur, les poumons (épanchements), et très rarement les méninges [12, 13]. 11

13 Une altération de l état général avec asthénie, sueurs nocturnes et perte de poids, est présente dans moins de 2% des cas au diagnostic [10]. L asthénie peut être liée ou non au degré d anémie. Une complication inaugurale, conséquence le plus souvent d une cytopénie: - une anémie (<11g/dl) - une thrombopénie (< /l) - un syndrome infectieux: une atteinte herpétique, un zona, une pneumopathie traînante peuvent être des tableaux cliniques révélateurs, liés en général à une dysfonction immunitaire avec hypogammaglobulinémie, plus qu à une neutropénie. 2. Le diagnostic positif Pour être établi le diagnostic nécessite les examens suivants: - un hémogramme, il existe une hyperleucocytose avec hyperlymphocytose durable, d importance variable, le taux seuil admis étant maintenant de 5000/mm 3 [14]. Une anémie (hémoglobine < 11g/dl) est présente chez moins de 5% des patients lors du diagnostic, elle peut se traduire par une dyspnée, une pâleur cutanéo-muqueuse et une asthénie [10]. Elle est d origine centrale (arégénérative due à l infiltration médullaire, rarement) ou périphérique (de mécanisme auto-immun avec signes d hémolyse: bilirubine et LDH élevés, haptoglobine abaissée, le test de Coombs étant positif dans moins de 10% des cas au moment du diagnostic) [15, 16]. Une thrombopénie peut également être présente, elle est cependant rare (moins de 5% des patients ont une thrombopénie< au moment du diagnostic) [10]. Les signes révélateurs sont un purpura, des ecchymoses ou une hémorragie. Le mécanisme immunologique est également le plus fréquent. - La morphologie lymphocytaire est un élément clé du diagnostic. Typiquement, les lymphocytes sont de petits lymphocytes matures, avec un cytoplasme peu abondant, un noyau régulier dont la chromatine est dense et le nucléole non visible. La présence de débris nucléaires est habituelle, il s agit d ombres de Gumprecht. Cette description 12

14 concerne 90% des lymphocytes circulants. A côté, de cette population typique, on peut observer quelques cellules nucléolées de taille moyenne à grande, à la chromatine plus lâche d allure pro-lymphocytaire. La présence de moins de 10% de cellules atypiques ne remet pas en cause le diagnostic [17]. La LLC-B atypique est définie par la présence d un contingent de cellules prolymphocytaires (>10%) ou plasmocytoïdes et/ou clivées (>15%) [18]. Un contingent de 10 à 55% de prolymphocytes définit une forme mixte LLC/Leucémie à ProLymphocytes (LPL) [19]. Il existe également d autres variantes: la LLC/B polymorphe (mélange de petits lympocytes et de grandes cellules) comportant un nombre de cellules plasmocytoïdes ou clivées supérieures à 15% avec moins de 10% de prolymphocytes et la LLC/B à différenciation plasmocytoïde pouvant s accompagner d une gammapathie monoclonale sérique. - une analyse immunophénotypique des lymphocytes sanguins par cytométrie de flux. Elle permet de confirmer: 1/ le caractère B de la lymphocytose: la très grande majorité des lymphocytes expriment des marqueurs B et le taux de lymphocytes T est très diminué. 2/ la monoclonalité: les lymphocytes ont les mêmes marqueurs de surface, une même immunoglobuline de surface (même chaîne lourde et même chaîne légère kappa ou lambda). Les chaînes lourdes sont très généralement de type mu (Ig M), parfois de type delta (Ig D), souvent les deux types sont associés [20, 21]. Les isotypes alpha (Ig A) ou gamma (Ig G) sont exceptionnels [20, 21].De manière caractéristique, l intensité de l immunofluorescence de surface est faible (faible quantité d immunoglobulines de surface), à la différence d autres syndromes lymphoprolifératifs 3/ le phénotype de l hémopathie lymphoïde: la grande majorité des lymphocytes de patients atteints de LLC expriment caractéristiquement les marqueurs CD19 et CD20 en relation avec le clone B mais co-expriment un marqueur T, le CD5,en l absence d autres marqueurs de cellules T [21-24]. Les caractéristiques du phénotype de la LLC-B ont été codifiés avec cinq paramètres: l expression des marqueurs CD 5 et 23, l expression faible, voire inexistante du marqueur CD22 ou CD79B, l absence d expression de FMC 7, et la présence de faibles taux d immunoglobulines de membrane. Ces paramètres permettent d établir le score défini par Matutes [19]. La présence d au moins quatre paramètres affirme le diagnostic, un score inférieur à trois ou moins doit conduire à discuter d autres diagnostics. 13

15 Tableau 1 score de Matutes[19] D autres marqueurs peuvent être utiles comme le CD 10 dont la positivité remet en cause le diagnostic (typique du lymphome folliculaire). Dans la très grande majorité des cas, le diagnostic est établi par la complémentarité de ces deux analyses: la morphologie lymphocytaire et l immunophénotypage[25]. Tableau 2 LLC : critères cytologiques et immuno-phénotypiques (score de Matutes et al., modifié par Moreau et al. )[19, 25] Morphologie Score 4 ou 5 Score < 4 Lymphocytes matures et < 10 % LLC "classique" Diagnostic douteux de prolymphocytes et/ou lymphocytes atypiques Frottis panaché : LLC "mixte" Diagnostic douteux 10 %<prolymphocytes>55% Autres aspects morphologiques LLC "atypique" Diagnostic improbable - L étude de la moelle osseuse (myélogramme ou biopsie ostéo-médullaire), traditionnellement considérée comme indispensable au diagnostic, n est actuellement plus nécessaire grâce à l immunophénotypage des lymphocytes du sang circulant. Lorsqu il est réalisé, le myélogramme montre une infiltration lymphocytaire médullaire supérieure à 30% avec une morphologie comparable aux lymphocytes présents dans le sang. La biopsie ostéo-médullaire avait surtout un intérêt pronostique lié aux différents types d infiltration: interstitielle modérée, en nodules, diffuse plus ou moins dense et parsemée de renforcements focaux. Elle est parfois utilisée dans le cadre de protocoles pour l évaluation de la réponse à un traitement[26]. 14

16 -L exploration ganglionnaire est également inutile au diagnostic, la biopsie montrerait l aspect d un lymphome diffus à petites cellules lymphocytiques effaçant l architecture normale du ganglion lymphatique. La cyto-ponction ganglionnaire a plus un intérêt de surveillance afin de dépister facilement et rapidement le passage à un lymphome agressif à grandes cellules. - L étude cytogénétique et/ou moléculaire: en utilisant des méthodes sensibles, des anomalies du caryotype sont décelées dans 80% des cas [27] mais aucune anomalie cytogénétique récurrente n est caractéristique de cette maladie. La signification de ces anomalies a en revanche une forte incidence sur le pronostic de la maladie et nous les détaillerons ultérieurement. Enfin d autres examens courants sont utiles dans le bilan standard de la LLC, notamment à visée pré-thérapeutique [28]: - un ionogramme avec créatinine, uricémie, calcémie, glycémie et un bilan hépatique - une électrophorèse des protéines sériques. Elle peut montrer la présence d une hypogammaglobulinémie parfois symptomatique (infections) ou la présence d un pic monoclonal justifiant respectivement la réalisation d un dosage pondéral des immunoglobulines et une immuno-électrophorèse ou une immuno-fixation. - un bilan radiologique: une radiographie de thorax, une tomodensitométrie-pelvienne dans le but de préciser l extension du syndrome tumoral, puis d évaluer ultérieurement la maladie résiduelle après traitement. 3. Le diagnostic différentiel Les hyperlymphocytoses d origine infectieuse: virales (mononucléose, cytomégalovirus, toxoplasmose) et bactériennes (coqueluche). Elles touchent en général des sujets jeunes, il existe un contexte infectieux, la lymphocytose est transitoire et l analyse morphologique montre de grands lymphocytes, à cytoplasme souvent basophile. Si un immunophénotypage était nécessaire, il montrerait que la plupart des lymphocytes sont T et que les lymphocytes B sont polyclonaux. Les syndromes lymphoprolifératifs chronique de type T: ils représentent environ 5% 15

17 des hémopathies lymphoïdes. Deux entités existent: la LLC-T qui s apparente à la leucémie prolymphocytaire T (maladie rare de l adulte avec souvent un syndrome tumoral au premier plan et une hyperlymphocytose importante) et les lymphocytoses à grands lymphocytes granuleux. La morphologie lymphocytaire et surtout l immnuophénotypage permettent de faire le diagnostic. Les autres syndromes lympho-prolifératifs de type B: - la leucémie pro-lymphocytaire, la morphologie des lymphocytes est différente ainsi que le phénotype avec un taux d expression de CD5 faible et une plus glus grande positivité pour le FMC7 [29]. Des formes mixtes existent [30, 31]. - la leucémie à tricholeucytes (1% des leucémies), qui réalise habituellement un tableau de pancytopénie avec splénomégalie. Cependant, une hyperlymphocytose est parfois rencontrée. Les cellules ont un aspect morphologique caractéristique chevelu. Le tricholeucocyte est défini comme phosphatase acide positif, tartrate résistant et présente un phénotype B (CD5 négatif)et CD 25 + [32]. - les lymphomes de la zone marginale de la rate se caractérisent habituellement par un aspect villeux des lymphocytes circulants (lymphomes spléniques à lymphocytes villeux). Le tableau clinique habituel associe une splénomégalie parfois massive et une hyperlymphocytose modérée. Il existe parfois un petit pic monoclonal IgG (1/3 des cas). La réaction phosphatase acide est positive mais inhibée par l acide tartrique. Les marqueurs de surface ressemblant à ceux des leucémies pro-lymphocytaires [33, 34]. - les autres lymphomes non-hodgkiniens (lymphomes folliculaires et lymphomes du manteau) qui ont souvent un envahissement médullaire avec une possible phase leucémique. L histologie effectuée sur biopsie ganglionnaire ou une biopsie ostéomédullaire permet de préciser le diagnostic ainsi que l analyse immuno-phénotypique (positivité du CD10 et FMC7 et négativité du CD5) [35]. Le lymphome du manteau est un cas particulier, puisqu il présente une positivité du CD5 mais en revanche sa morphologie est facilement identifiable (petites cellules lymphoïdes avec un noyau clivé, irrégulier) et il présente une négativité du CD23 associée à une forte positivité des immunoglobulines de surface. - les macroglobulinémies de type Waldenström: l aspect clinique et la lymphocytose peuvent ressembler à une LLC, mais il existe une excrétion d une IgM monoclonale comme dans les lymphomes lympho-plasmocytaires. 16

18 - la leucémie à plasmocytes: maladie rare, proche du myélome avec une dissémination sanguine des plasmocytes. Il existe souvent un pic d immunoglobuline ou une protéinurie de Bence-Jones. Habituellement, la cytologie et l immunophénotypage avec le score de Matutes suffisent à éliminer ces diagnostics différentiels (tableau 3). Tableau 3 Immunophénotypage des différents syndromes lympho-prolifératifs 17

19 Antigène LLC-B LPL-B Leucémie à Tricholeucoc ytes Lymphome du manteau LSLV Lymphome Folliculai Leuc. à Plasm. Ig S faible CD CD CD CD 22 Faible ou - CD CD 79b Faible Ou - FMC CD (+) CD Abréviations LPL-B : Leucémie Pro-lymphocytaire de type B LSLV: Lymphomes Spléniques à Lymphocytes Villeux IgS : Immunoglobuline de Surface D. Pronostic 18

20 L espérance de vie d un patient après le diagnostic de LLC est très variable. Certains patients ont une survie de moins de 2 ans, d autres peuvent vivre en excellente santé vingt ans après le diagnostic. Cette diversité rend compte de l importance des facteurs pronostiques déterminant un risque individuel notamment pour la démarche thérapeutique ultérieure [36, 37]. En effet, pour schématiser, un tiers des patients n a jamais besoin de traitement et meurt d une autre cause, un autre tiers progresse après une phase paisible ne nécessitant pas de traitement et décède de la maladie ensuite, le dernier tiers a une maladie d emblée agressive nécessitant un traitement rapide et décède également de la maladie. L intérêt des facteurs pronostiques permet donc de ne pas surtraiter des patients ayant un bon pronostic et de ne pas sous-traiter d autres qui vont évoluer rapidement. 1. Stades Cliniques Les facteurs pronostiques initiaux et les plus couramment utilisés pour estimer la maladie ont été la classification de Rai [38] et Binet[39]. Ces classifications définissent des stades précoces de bon pronostic (RAI 0, Binet A), des stades intermédiaires (RAI I/II,Binet B) et des stades avancés de mauvais pronostic (RAI III/IV). Ces classifications ont été basées sur l extension de la maladie aux aires lymphoïdes et le degré d anémie et de thrombopénie (tableau 4). Ces classifications ont cependant quelques inconvénients. Il existe une hétérogénéité importante dans la vitesse de progression de la maladie aux différents stades et notamment aux stades initiaux de la maladie. Dans le but de mieux évaluer le pronostic, de nouveaux paramètres simples ont été introduits dans le stade A de la classification de Binet [5, 40, 41]: le degré de lymphocytose sanguine (<ou> à /mm 3 ), le taux d hémoglobine (<ou> 12g/dl) et le degré d infiltration lymphoïde (interstitielle ou nodulaire) dans la moelle (<ou> à 80%), permettant de scinder les stades en A et A. Cette dernière classification doit être comparée aux nouveaux marqueurs pronostiques. Un autre paramètre, le temps de doublement du nombre de lymphocytes permet de définir deux populations pronostiques: les patients ayant un temps de doublement inférieur ou égal à 12 mois avec une survie médiane de 5 ans et ceux dont le temps de doublement est supérieur à 12 mois qui ont une survie médiane supérieure à 10 ans [42]. Pour conclure l IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic 19

21 Leukemia) a recommandé pour l évaluation clinique pronostique initiale l utilisation de la classification de Binet associée à celle de RAI. Tableau 4 Classification de Binet [39] Stade A Bon pronostic Stade B Pronostic intermédiaire Stade C Mauvais pronostic Critères de définition Hb >10g/dL et plaquettes >100 x 10 9 /L moins de 3 aires lymphoïdes atteintes (*) Hb >10g/dL et plaquettes >100 x 10 9 /L ; atteinte d'au moins trois aires lymphoïde Hb < 10g/dL et/ou plaquettes < 100 x 10 9 /L, quel que soit le nombre d'aires lymphoïdes atteinte pourcentage des Survie LLC(%) médiane(années) 63 > 10** 30 7*** 7 5*** * Les aires lymphoïdes considérées sont : cervicale, axillaire et inguinale, (unilatérales ou bilatérales), la rate et le foie **survie à 10 ans: 51 % [43] *** médiane établie dans l'étude LLC-90 [44] Tableau 5 Classification de RAI [38] 20

22 Critères de définition Pourcentage des patients(%) Bon pronostic (0) Pronostic intermédiaire (I + II) Stade 0 - Lymphocytose > /L 31* Stade I - Lymphocytose + adénopathies 35 Stade II - Lymphocytose + hépato-ousplénomégalie, les adénopathies peuvent être ou ne pas être présentes 26 Mauvais Stade III Lymphocytose + hémoglobine < 110g/L, 6 pronostic - les organomégalies peuvent être ou ne pas (III + IV) être présentes Stade IV Lymphocytose + plaquettes < 100 x 10 9 /L, les organomégalies et l'anémie peuvent être ou ne pas être présentes 2 * Survie à 10 ans de 59 %, selon l'étude LLC-80 [44] 2. Les marqueurs biologiques Ce chapitre est en plein renouvellement, puisque de nombreux travaux sont en cours étudiant de nouveaux paramètres biologiques. De nombreux marqueurs sériques sont apparus au fil des ans avec tous une valeur pronostique [45]: le taux de LDH, la β2-microglobuline, les taux de CD20 et CD23 solubles [46], les protéines impliquées dans la balance apoptose-prolifération (thymidine kinase sérique [47], protéine p27 [48], protéines de la famille bcl-2). Actuellement, les nouveaux facteurs pronostiques prennent une place de plus en plus importante, il s agit principalement du profil mutationnel des gènes VH et des anomalies cytogénétiques. 21

23 a) Le profil mutationnel des gènes des immunoglobulines et l expression des protéines CD38 et ZAP 70 Les LLC peuvent être divisées en deux sous-groupes en fonction de la présence ou l absence de mutations au niveau des gènes des immunoglobulines des lymphocytes malins. Dans les LLC de bon pronostic, les cellules des patients expriment des gènes d immunoglobulines mutées, dans les LLC de mauvais pronostic, les cellules ne présentent pas de mutation au niveau des gènes des immunoglobulines. Une différence de 2% par rapport aux cellules du centre germinatif a été établie pour distinguer les cellules présentant un caractère muté ou non. Le profil mutationnel est devenu à présent le facteur pronostique le plus prédictif d une progression rapide et d un pronostic péjoratif, les formes non mutées présentant une médiane de survie dans le stade A de Binet de 95 mois contre 293 mois pour les formes mutées [49]. La proportion des patients ne présentant pas de mutations est proche de 30 à 40%. Les caractéristiques cliniques, phénotypiques et moléculaires définissant ces deux sous-groupes sont résumées dans le tableau 6 [50, 51]. En outre, il semble exister une corrélation entre le caractère mutationnel et l expression de la molécule CD38 [52]. La molécule CD38 est exprimée à la surface des cellules des malades atteints de LLC. Certains patients ont une expression élevée de CD38 (le pourcentage de 30% a été défini pour séparer les patients CD38+ et CD38- [50]. Il s agit d un facteur pronostique péjoratif, indépendant, les patients ayant une expression élevée de CD38 présentent une maladie plus agressive quel que soit leur stade et une survie plus courte. De plus, il existe une corrélation forte entre le caractère non muté et une expression élevée de CD38 [52, 53]. Une autre protéine récemment étudiée présente une forte corrélation avec le statut mutationnel, il s agit de la protéine kinase ZAP70. Cette protéine, impliquée dans la transduction du signal du récepteur T est exprimée normalement dans les cellules T et natural killer, et inhabituellement dans les lymphocytes de la LLC-B. La protéine ZAP- 70 est exprimée dans les lymphocytes B des LLC non mutées [54-56]. Cliniquement, une sur-expression de la protéine ZAP-70 est retrouvée chez les patients ayant un pronostic sombre. Une étude a montré que la moitié des patients ayant moins de 20% de 22

24 leurs cellules exprimant la protéine ZAP-70, survivait au-delà de 10 ans, alors que la médiane de survie chez les malades présentant une expression de la ZAP-70 dans plus de 20% de leurs cellules, était inférieure à 5ans [57]. b) Les anomalies chromosomiques Les anomalies chromosomiques sont fréquentes dans les LLC et de nouvelles techniques de cytogénétique comme l hybridation in situ (FISH sur cellules inter phasiques) ont permis de détecter des anomalies chez plus de 80% des patients testés. Une étude importante portant sur 325 patients (170 stades A, 102 stades B et 53 stades C) a étudié ces anomalies[27]. 268 patients (82%) présentaient des anomalies clonales et seulement 18% avaient un caryotype normal. Les anomalies cytogénétiques de la LLC sont le plus souvent des gains ou des pertes de matériel génétique. Les plus fréquentes dans le groupe de patients étudiés sont représentées par la délétion 13q (55%), la délétion 11q (18%), la trisomie 12 (16%), la délétion 17p (53,7%)[27]. Il a été mis en évidence une corrélation entre ces anomalies chromosomiques et la survie. Les patients porteurs d une délétion 13q ont une meilleure survie (mise en évidence chez 43% des patients de stade A étudiés), même en les comparant aux patients porteurs d un caryotype normal. La survie est très courte pour les patients porteurs de la délétion 17p qui semble de plus être associée à une résistance à certaines thérapies (agents alkylants, analogues de purine)[27]. La délétion 11p paraît quant à elle être associée à une rapide progression de la maladie dont la valeur pronostique défavorable n est pas effacée par l intensification thérapeutique[27]. Ces anomalies peuvent être acquises au cours de l évolution de la maladie caractérisant la progression clonale et le caractère péjoratif à court terme. Enfin, il faut noter une liaison significative des anomalies cytogénétiques défavorables (11q- et 17p-) avec l état non muté des séquences des immunoglobulines et à l opposé une liaison de 13q- avec le caractère muté [58]. c) La longueur du télomère Les télomères d une cellule raccourcissent après chaque division, leur longueur 23

25 peut donc être une approximation du nombre de réplications que chaque cellule subit [59]. La longueur du télomère dans les cellules de la LLC-B est plus petite, indiquant une réplication plus importante pour les cellules leucémiques. De plus, les télomères des patients non mutés sont significativement plus petits que ceux des patients mutés suggérant une prolifération plus active, et leurs cellules ont une activité télomérasique plus importante due probablement à leur faculté de freiner l apoptose [50]. De nombreuse études sont en cours afin d améliorer la classification pronostique des patients et de nouveaux facteurs pronostiques vont être évalués. Certaines techniques sont lourdes (recherche de mutations), d autres difficilement reproductibles (expression de ZAP 70) et restent à valider, notamment dans le cadre de protocoles thérapeutiques multicentriques. Au total, le stade clinique reste donc un facteur pronostique important. Les nouveaux facteurs pronostiques biologiques vont néanmoins devenir des éléments majeurs pour définir une stratégie thérapeutique et repérer les stades précoces d une maladie biologiquement agressive. La connaissance de ces nouveaux marqueurs est essentielle [60] pour reconnaître les patients à haut risque qui devraient pouvoir bénéficier d une intensification thérapeutique. 24

26 Tableau 6 Caractéristiques des deux sous-groupes de patients définis par leur statut mutationnel [50, 51] Caractéristiques LLC-B avec gène LLC-B avec gène IgVH non muté IgVH muté Mutations gène VH Peu ou aucune En nombre significatif sexe Plus d hommes Hommes=femmes âge Pas de différence Pas de différence Temps de doublement des lymphocytes Fréquemment<12 mois Fréquemment>12 mois Expression CD38 haute basse Expression ZAP-70 haute basse Longueur du télomère courte Longueur diverse Activité télomérase haute basse Fréquence de la délétion 13q (%) Fréquence de la 27 4 délétion 11q (%) Fréquence de la 35 7 délétion 17p ou 11q (%) Fréquence de la trisomie 12 (%) Médiane de survie 8-10ans [49, 61] 25ans [49, 61] 25

27 E. COMPLICATIONS 1. Les infections Elles sont la première cause de mortalité due à la maladie. Elles sont liées au déficit de l immunité celllulaire, à l hypogammagobulinémie, et aux neutropénies provoquées par l évolution de la maladie (insuffisance médullaire, auto-immunité), et par les différents traitements. Les infections potentielles sont: -les infections bactériennes pulmonaires (pneumopathies, tuberculose), ORL, -les infections virales (CMV,HSV, VZV) -les infections fongiques à tropisme pulmonaire, neuroméningé, (Candida, Aspergillus, Cryptococcus) -les infections parasitaires ( Toxoplasmose, Pneumocystose) 2. Les cytopénies Leur mécanisme est plurifactoriel lié à l insuffisance médullaire, l hypersplénisme et l auto-immunité. L insuffisance médullaire est responsable de complications infectieuses et hémorragiques; elle peut être aggravée par les médicaments cyto-toxiques. L hypersplénisme provoque une pancytopénie liée à une hémodilution due au volume de la rate. L auto-immunité: - l anémie hémolytique auto-immune: cette complication survient dans 10% à 25% [62] des cas et aggrave le pronostic. Le test de Coombs est de type IgG ou IgG + complément avec des anti-corps chauds dirigés contre les antigènes du système Rhésus. Une agglutine froide de type IgM peut également être rencontrée (anti-i ou i) avec un test de Coombs de type complément. - la thrombopénie auto-immune: son diagnostic repose sur la richesse médullaire en mégacaryocytes, elle peut aggraver une thrombopénie liée à une insuffisance médullaire ou un hypersplénisme. 26

28 3. Le syndrome de Richter Il survient dans l évolution de 3 à 5% des LLC [28]. Il s agit de la transformation de la LLC en un lymphome de haut grade de malignité, très souvent de type immunoblastique. Cliniquement, il faut suspecter le diagnostic devant l apparition d une altération de l état général associée à des signes généraux (fièvre et sueurs nocturnes) et à une rapide augmentation d une adénopathie périphérique ou profonde. La biopsie ganglionnaire permet d affirmer le diagnostic. Le pronostic est sombre en raison de la résistance au traitement. 4. L apparition de cancers secondaires Il existe une fréquence accrue de cancers cutanés (mélanomes ou non) dans les LLC [63]. Le cancer broncho-pulmonaire est également parfois associé. Les causes de la survenue de cancers secondaires sont multiples, d une part liée à l immunodéficience provoquée par la maladie et d autre part liée à l utilisation d agents alkylants. Une étude a d ailleurs montré une incidence plus élevée de cancers épithéliaux chez des patients atteints de LLC (stade A) traités antérieurement par chlorambucil[64]. D autres études n ont pas confirmé cette association F. Traitement Ce chapitre est en plein renouvellement du fait de l apparition de nouveaux agents actifs, et du développement des techniques de greffes de cellules souches hématopoïétiques. La LLC était en effet considérée comme une maladie lentement progressive et touchant le plus souvent des personnes âgées porteurs parfois de tares viscérales.les traitements entraînant des risques de toxicité et aucun d entre eux n étant curateur, l attitude thérapeutique était souvent attentiste, l objectif principal de la stratégie thérapeutique était de définir le meilleur moment pour débuter le traitement. Il s agissait, notamment chez des sujets âgés de ne pas nuire, de ne pas chercher systématiquement l obtention d une rémission complète mais de viser «la durée», en 27

29 utilisant successivement les armes thérapeutiques disponibles. Une meilleure connaissance de l hétérogénéité de la maladie, la découverte de facteurs pronostiques plus performants et le développement de nouveaux traitements ont contribué à l amélioration de la prise en charge thérapeutique des patients atteints de LLC (notamment chez les plus jeunes) et d avoir des objectifs plus ambitieux,en cherchant à obtenir les rémissions les plus complètes et les plus longues possibles. 1. Les moyens thérapeutiques a) Les chimiothérapies classiques Le chlorambucil est l agent alkylant le plus largement utilisé. Il est prescrit en continu (généralement à la dose de 0,1mg/kg/jour) ou en discontinu (0,3mg/kg/jour à 0,4mg/kg/jour, 5 jours par mois). La durée du traitement n est pas établie, mais se situe généralement entre 12 et 24 mois. Le chlorambucil donne des taux de réponse partielle d environ 70% chez des patients non préalablement traités. Il est généralement bien toléré à court terme mais, à long terme il peut favoriser la survenue de leucémies ou de myélodysplasies secondaires, voire de cancers secondaires qui sont déjà l un des risques évolutifs des LLC. Dans les protocoles LLC-80 et LLC-85 du groupe coopérateur français, l administration du chlorambucil a été comparée à une attitude d abstention thérapeutique dans les stades A: aucune différence significative en terme de survie n a été observée [44, 64-66]. Le cyclophosphamide est également utilisé en monochimiothérapie orale avec un mode d action proche de celui du chlorambucil. Les corticoïdes sont fréquemment utilisés en association à la chimiothérapie (notamment au chlorambucil), donnés en cures discontinues, sans que leur activité antitumorale ait jamais été démontée dans la LLC [66]. De plus, ils favorisent la survenue de complications infectieuses. Les polychimiothérapies: De nombreuses associations ont été proposées [67-75]. De multiples essais prospectifs ont été réalisés notamment par le Groupe Coopérateur Français, qui a pu ainsi successivement démontrer l absence de bénéfice du COP (Cyclophosphamide, 28

30 Oncovin, Prednisolone) sur le Chlorambucil [67], mais la supérorité du mini-chop (COP plus doxorubicine) sur le COP en terme de survie dans les stades C [70, 71]. L intérêt des anthracyclines dans cette association reste cependant controversé [66, 67, 74]. Ainsi, une méta-analyse montre qu en dépit de taux de réponse supérieurs à ceux observés avec le chlorambucil, l efficacité du mini-chop ne se traduit pas dans les stades B et C par un avantage en survie [66]. b) Les analogues des purines La fludarabine est l analogue de purine la plus étudiée et la plus employée dans le traitement de la LLC. Elle agit en inhibant la DNApolymérase et la ribonucléotide nucléase et finalement en favorisant l apoptose [76]. Elle est généralement utilisée selon un schéma de perfusion intraveineuse quotidienne de 25mg/m2/jour durant 5 jours consécutifs, au rythme d une fois par mois pendant 6 mois[68, 75, 77-80]. Une efficacité comparable peut être obtenue par voie orale à 40g mg/m2 durant 5 jours par mois [81]. La posologie est habituellement réduite chez les personnes très âgées pour prévenir la toxicité hématologique. Chez les malades non antérieurement traités, les taux de réponse sont de l ordre de 80%[28]. Le délai médian d apparition d une reprise évolutive après arrêt du traitement est de 30 mois et dépend de la qualité de la rémission initiale. Près de 60% des malades en rechute après une première bonne réponse à la fludarabine, sont mis en deuxième rémission avec ce même médicament [79]. L adjonction de corticoïdes n apporte pas de bénéfice et augmente le risque d infections opportunistes [79]. La cladribine (2-CdA, 2-chloro-désoxy-adénoside) donne des résultats proches de ceux obtenus avec la fludarabine, mais peu d études comparatives ont été effectuées et elle ne peut donc être considérée comme une alternative de thérapeutique standard de première ligne. Il existe par ailleurs vraisemblablement une résistance croisée entre les deux drogues [82, 83]. Les analogues des purines ont été comparés au chlorambucil et à des schémas de poly chimiothérapie dans plusieurs essais randomisés faisant émerger plusieurs résultats: - ils semblent être les médicaments les plus efficaces dans cette maladie [68, 77, 78, 82, 83], au moins en termes de taux et de durée de réponse. Leur effet sur la survie est possible mais reste à démontrer. -ils sont indiqués en cas de résistance aux alkylants en raison de l absence de résistance 29

31 croisée [77, 78]. -enfin, ils sont globalement mieux tolérés que les polychimiothérapies [68]. Ils entraînent également une myélosuppression mais surtout une immunodépression importante avec induction d une lymphopénie CD4. Les risques infectieux liés à cette toxicité justifient un traitement prophylactique (antibiotique et antiviral). Ils peuvent également entraîner des complications auto-immunes (anémie hémolytique autoimmune). En revanche, les analogues des purines n induisent pas d alopécie, et les troubles digestifs sont nettement moins importants qu avec les protocoles de chimiothérapie notamment ceux qui contiennent des anthracyclines. c) Association fludarabine et cytostatiques Des études in vitro ont montré l activité synergique de l association fludarabine et cyclophosphamide. Différentes études ont été menées portant généralement sur un petit nombre de patients et comportait des stratégies thérapeutiques variables (séquentielle ou escalade de doses) [80, 84]. Elles montrent un taux de réponse global de l ordre de 90% avec 35% de réponses complètes. Il est par ailleurs suggéré que les rémissions complètes sont de meilleure qualité et plus durables grâce à une diminution de la maladie résiduelle. Les effets indésirables de cette association sont essentiellement liés à la myélosuppression et à l immunosuppression (infections à germes opportunistes et herpès virus) nécessitant aussi la mise en place, dès le début du traitement d une prophylaxie adéquate [80]. Malgré ces résultats intéressants, de nombreux problèmes subsistent: risques de myélodysplasies et difficultés de mobilisation des CSH chez les patients ayant reçu cette association [85]. d) Les anticorps monoclonaux L anticorps anti-cd20 (Rituximab) potentialise l effet de la chimiothérapie et augmente la survie lors de son emploi dans les lymphomes non-hodgkiniens agressifs [86]. Dans les LLC, les premières associations comportaient rituximab et fludarabine puis l association rituximab, fludarabine et cyclophosphamide (FCR). Compte-tenu de 30

32 l efficacité potentielle de cette association dans des LLC en rechute, montrée par les premières études [87, 88], les essais de cette triple association en première ligne ont été multipliés. Les résultats de différentes études [89, 90] sont encourageants avec des taux de rémission complète très satisfaisants et parfois même obtention de réponse moléculaire. La toxicité (myélosuppression) est considérée comme acceptable (le problème de mobilisation ultérieure de CSH en cas de rechute n est pas encore bien défini) et la toxicité immunologique de cette association n est actuellement pas encore totalement connue. L alemtuzumab (anticorps monoclonal anti-cd52) ou campath-1h est plus largement utilisé chez les patients âgés qui présentent une maladie résistante. Il était classiquement administré par voie intraveineuse et nécessitait une hospitalisation compte tenu de ses effets secondaires fréquents. La voie sous-cutanée est plus attrayante car elle permet une prise en charge ambulatoire, et la qualité des réponses, leur durée et la tolérance sont comparables aux résultats antérieurs du même traitement par voie intraveineuse [91]. Son efficacité est majeure sur la lymphocytose sanguine avec des réponses dans plus de 90% des cas en 1 à 2 semaines, ce qui contraste avec les réponses médiocres pour les formes tumorales et ganglionnaires [92-96]. L alemtuzumab a également été à l origine d un nouveau concept de thérapeutique, le traitement de maintenance qui consiste à prolonger l utilisation d alemtuzumab pendant plusieurs mois [97, 98] (en raison d une durée de réponse courte avec un schéma standard). Des études sont en cours afin d évaluer son efficacité sur la durée de survie à long terme et sa toxicité. Par ailleurs, outre son activité sur les malades très largement traités, il tend à être utilisé comme le traitement en cas de maladie résiduelle chez les patients bons répondeurs (plus particulièrement à la fludarabine) avant la mobilisation de CSH en cas d auto-greffe ou dans les conditionnements en cas d allogreffe après traitement à intensité réduite. En revanche, son utilisation en première ligne de traitement, seul ou en association est très restreinte du fait de sa toxicité majeure, notamment infectieuse. 31

33 e) Les Greffes de cellules souches hématopoïétiques Les traitements myéloablatifs suivis d autogreffe ou d allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) ont été longtemps les seuls à permettre l obtention de rémissions moléculaires. Nous verrons plus longuement les allogreffes dans les chapitres suivants et plus précisément les greffes après conditionnement atténué. Nous allons donc rappeler les principaux résultats obtenus après autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Le principe de l autogreffe est basé sur l utilisation d une chimiothérapie intensive suivi d une autogreffe c est à dire des propres cellules hématopoïétiques du patient, réinjectées. L hypothèse est que le traitement le plus myéloablatif possible est nécessaire afin de vaincre la résistance des cellules tumorales et de produire une amélioration clinique significative [99]. L autogreffe de cellules souches permet cette escalade thérapeutique. Les résultats des premières études étant encourageants [ ], le nombre d autogreffes réalisées dans la LLC a augmenté considérablement. Cependant aucune étude randomisée prospective comparant l autogreffe au traitement standard n a pour l instant été publiée. Mais quelques conclusions peuvent être tirées de différentes récentes études [ ]. L autogreffe est tout à fait réalisable dans la LLC avec un taux de mortalité lié au traitement (TRM) entre 2 et 10%. Elle est capable de réduire la maladie résiduelle et d induire un grand nombre de réponses moléculaires (plus de 2/3 des cas), mais ce résultat ne se maintient pas dans le temps[102, 108, 109] avec une absence de plateau (rechute moléculaire puis clinique) suggérant que l autogreffe ne possède pas de potentiel curateur dans la LLC. Les résultats sont contradictoires en ce qui concerne le pronostic (probabilité de survie globale et sans maladie) comparativement à des traitements classiques (chimiothérapie conventionnelle) [107, 110]. Son impact paraît donc limité dans le pronostic des LLC même si l hétérogénéité des malades et des traitements dans les différentes études rend difficile l interprétation des résultats. Un certain nombre de facteurs ayant un impact sur la greffe ont cependant été décrits: l intervalle entre le diagnostic et la greffe, le statut de la maladie lors de la greffe, le 32

34 nombre de lignes de traitements antérieurement reçus et le type de conditionnement utilisé (irradiation corporelle totale ou non) [103, 111]. Un des principaux problèmes posés par l autogreffe se situe dans la collecte des cellules souches hématopoïétiques. En effet, les cellules utilisées lors de l autogreffe sont en règle générale d origine périphérique et la fludarabine peut engendrer quelques difficultés dans leur collection, si elle a été utilisée préalablement dans le traitement de la LLC du fait de sa toxicité hématologique [108, 112]. De nombreuses autres questions subsistent en ce qui concerne: la sélection des patients bénéficiant de l autogreffe, la période idéale pour débuter l autogreffe (à une phase précoce de la maladie ou plus tardivement), le type de conditionnement à utiliser, l usage ou non de purge in vitro, et l impact de l autogreffe sur la qualité de vie. Des études sont en cours et pourront amener quelques éléments de réponse. f) Autres Options thérapeutiques La splénectomie: ses indications sont rares. Elles concernent les anémies hémolytiques ou thrombopénies auto-immunes résistantes aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs, les volumineuses splénomégalies avec manifestations d hypersplénisme. La radiothérapie: elle a un usage palliatif, restreint à des situations rares (masses tumorales volumineuses et compressives). g) Traitements en cours d évaluation L efficacité de l interféron alpha [113, 114] et de l interleukine 2 [115] a été décrite chez un nombre restreint de malades résistants à la chimiothérapie. De nouvelles molécules telles que la bendamustine (qui combine les propriétés d un alkylant et d un analogue purinique), le depsipeptide, la rapamycine antilymphocytaire, le bortezomib inhibiteur du protéasome, le flavopiridol (inhibiteur de la kinase-1 cycline-dépendante) sont à l étude [116, 117]. 33