D o s s i e r. d u C N H I M. SARTANS : antagonistes de l angiotensine II. Revue d évaluation sur le médicament SOMMAIRE. Évaluation thérapeutique

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1 D o s s i e r d u C N H I M Revue d évaluation sur le médicament Publication bimestrielle 1999, XX, 4 SOMMAIRE Évaluation thérapeutique SARTANS : antagonistes de l angiotensine II 1999, XX, 4 Centre National Hospitalier d Information sur le Médicament ISSN

2 Sommaire Dossier du CNHIM 1999 Tome XX, 3 Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, le Comité de Rédaction, et la Rédaction du CNHIM d'une part, le Comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet, DOSSIER du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique, la plus objective possible. Directeur de la Publication : J.M. Kaiser RÉDACTION Rédacteur en chef : M.C. Husson Secrétaire de rédaction : C. Fréville Comité de rédaction : P. Arnaud (Rouen), B. Bastia (Marseille), I. Debrix (Paris), C. Demange (St Dié), J.E. Fontan (Paris), C. Guérin (Paris), B. Sarrut (Paris). Secrétariat : M. Bouchot, F. Prince COMITÉ DE LECTURE : C. Advenier (Versailles), P. Assayag (Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils (Paris), P. Bernades (Clichy), C. Buffet (Bicêtre), J.P. Blayac (Montpellier) D. Brossard (Saint- Germain en Laye), D. Cabrol (Paris), A. Certain (Paris), A. Escousse (Dijon), J.M. Extra (Paris), P. Faure (Paris), M. Feuilhade de Chauvin (Paris), P. Gayral (Paris), P.M. Girard (Paris), J.P. Giroud (Paris), J.C. Koffel (Strasbourg), C. Kreft (Paris), C. Larousse (Nantes), A. Le Hir (Paris), P. Maire (Lyon), G. Massé (Paris), C. Montagnier (Bayonne), B. Quinet (Paris), Ch. M. Samama (Paris), X. Sauvageon (Paris), E. Singlas (Paris), M. Torck (Lille),, G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon) IMPRESSION : Express Service Est - 19, Bd Georges Bidault, Croissy-Beaubourg - Rythme de parution: 6 numéros par an N ISSN N de commission paritaire: CENTRE NATIONAL HOSPITALIER D'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT (CNHIM) 7, rue du Fer à Moulin Paris - Tél. : + 33(0) Fax : + 33(0) Le CNHIM est une association indépendante à but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est de dispenser une information rigoureuse et scientifique sur le médicament. Président : J.M. Kaiser Président fondateur : A. Mangeot Directeur : M.C. Husson Promotion : C. Grevot Secrétariat-Abonnement : M. Bouchot, F. Prince Conseil d'administration : H. Allemand (Paris), P. Arnaud (Rouen), A. Baumelou (Paris), A. Becker (Paris), F. Berthet (St Maurice), M.C. Bongrand (Marseille), O. Brault (Paris), S. Ferry (Lyon), J.E. Fontan (Paris), B. Fragonard (Paris), M.C. Gaillot (Paris), F. Gimenez (Paris), A. Graftieaux (Chalon sur Marne), G. Hazebroucq (Paris), J.M. Kaiser (Paris), J.F. Latour (Lyon), A.V. Lebelle (Angers), R. Leverge (Paris), A.M. Liebbe (Compiègne), Ch. Marty (Paris), C. Penot-Ragon (Marseille), JP Reynier (Marseille), M. Ricatte (Paris), A. Sarfati (Ivry), B. Sarrut (Paris), B. Van Bockstael (Lomme), G. Willoquet (Évry). Échos du CNHIM Marie Caroline Husson Évaluation thérapeutique : Les sartans : inhibiteurs de l angiotensine II Éditorial Introduction Hypertension artérielle - Définition - Physiopathologie - Étiologie Insuffisance cardiaque - Généralités - Définition - Clinique Première partie : Généralités Dr Philippe Gosse Système rénine-angiotensine et hypertension artérielle - Voies de formation de l angiotensine II - Récepteurs spécifiques de l angiotensine II - Effets connus de l angiotensine II Hypertension artérielle et stratégies thérapeutiques - Généralités - Le traitement non médicamenteux de l HTA - Le traitement médicamenteux de l HTA Insuffisance cardiaque et stratégies thérapeutiques - Prévention - Traitement - Candésartan - Éprosartan - Irbésartan - Losartan - Telmisartan - Valsartan Bulletin d abonnement Deuxième partie : Monographies Conclusion Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans BIBLIO- GRAPHIF. Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425). Ventes 1999 (prix TTC) Abonnement : Institutions Hospitalières et Particuliers : 922,00 F, Laboratoires : 1844,00 F, Numéro : Institutions Hospitalières et Particuliers : 174,00F Laboratoires : 348,00 F (tarif dégressif envisageable).

3 É chos du CNHIM Des pharmaciens de plus en plus cliniciens Il y a déjà longtemps qu on le dit, mais pour le 3 ème millénaire c est une certitude : le pharmacien sera clinicien ou ne sera plus Plusieurs observations récentes viennent étayer cette nécessité pour le pharmacien d être au plus près du patient. En voici quelques unes : - L officialisation de l exercice du droit de substitution, compliqué par l existence de génériques n ayant pas la même composition en excipients, ce qui a conduit nos autorités à définir un certain nombre d excipients à effets notoires 1 responsables, au delà ou non d une certaine dose seuil, d effets indésirables notables ou de contre-indications. Leur présence peut donc nécessiter des précautions d emploi pour certaines catégories de patients. - La commercialisation en ville d un progestatif fortement dosé pour la contraception d urgence, le lévonorgestrel à 750 mg (boite de 2 comprimés), sans inscription sur aucune liste et donc dispensable par le pharmacien en dehors de toute prescription médicale. - La dispensation de médicaments connus comme tératogènes. Un article d opinion paru récemment dans Drug Safety 2 alerte sur " le retour " du thalidomide approuvé le 16 juillet 1998 par la FDA dans le traitement d une complication majeure de la lèpre, l erythema nodosum leprosum (ATU de cohorte en France). Comment ne pas s inquiéter en effet tant le passé de ce médicament est lourd Mais nombreux sont les autres médicaments connus comme tératogènes et utilisés en thérapeutique " courante " : androgènes, diéhylstilbestrol, étrétinate et isotrétinoïne, lithium, pénicillamine, phénytoïne, acide valproïque, méthotrexate, cyclophosphamide Les auteurs rappellent l expérience de l isotrétinoïne aux USA. Très rapidement après les premiers accidents la FDA a mis en place un programme de surveillance des femmes, en association avec le fabricant. Les résultats analysés sur la période ont montré que sur femmes traitées, on dénombrait 402 grossesses. Si la plupart d entre elles ont subi une interruption de leur grossesse, il reste que 8 des 32 enfants nés étaient porteurs d une anomalie. Les résultats observés en Angleterre étaient identiques. Et les auteurs de poursuivre que si un tel programme était appliqué au suivi du thalidomide, il conduirait à observer un nombre tout à fait inacceptable de grossesses. C est pourquoi, afin de minimiser le risque d exposition des femmes, le fabricant a proposé un programme obligatoire de régulation de la prescription, de la dispensation et de l usage (system for thalidomide education and prescribing safety : STEPS) qui requiert la participation active du prescripteur, du pharmacien et du patient. Un programme analogue a d ailleurs été mis en place en France pour ce médicament. 1- Journal Officiel, 29 août 1999, p The return of thalidomide. Can birth defects be prevented? Lary J, Lyon Daniel K, Erickson JD, Roberts H, Moore C. Drug Safety 1999 Sep ; 21 (3) :

4 On pourrait rapprocher de cet exemple le cas de la ribavirine (REBETOL, AMM européenne), dans le traitement de l hépatite C en association avec l interféron α2b, qui fait l objet de procédures de prescription et de dispensation très rigoureuses vis à vis des patients(es), pas toujours faciles à mettre en œuvre... Dans tous les cas, la dispensation d une information de qualité, compréhensible, et adaptée aux patients(es) est au centre de ces " programmes de bon usage ". Et le rôle du pharmacien en cette matière est essentiel. Les statistiques à venir diront, dans les pays industrialisés au moins, si chacun assure pleinement son rôle - de pharmacien clinicien notamment - dans cette chaîne d optimisation du rapport bénéfice / risque qui va de la prescription jusqu au patient. Marie Caroline HUSSON Rédactrice en Chef Dossier du CNHIM Directrice du CNHIM 4

5 É d i t o r i a l Les sartans antagonistes des récepteurs de l angiotensine II La naissance d une nouvelle classe de médicaments dans le domaine de l hypertension artérielle (HTA) est toujours un heureux événement. L abaissement des chiffres tensionnels de l hypertendu a fait la preuve de son efficacité à réduire l incidence des complications cardiovasculaires et les recommandations les plus récentes basées sur les derniers grands essais nous incitent à encore plus d exigence dans le traitement de l hypertendu, particulièrement s il est âgé, diabétique ou insuffisant rénal. Tout renforcement de l arsenal thérapeutique est donc le bienvenu, surtout si à l efficacité s ajoute une excellente tolérance. En effet le sujet hypertendu n est pas un malade. Le plus souvent il ne se plaint de rien et voit sa tranquillité bouleversée par la simple mesure de sa pression artérielle qui le condamne, et pour longtemps, à prendre chaque jour un ou plusieurs médicaments sans en tirer de bénéfice évident pour lui. Ceci explique la fréquence des problèmes d observance dans l HTA. Deux éléments sont essentiels pour les limiter : la qualité des explications données par l environnement, médical et paramédical, et la bonne tolérance du médicament prescrit. Il s agit indiscutablement de l atout majeur de la classe des sartans pour laquelle l incidence des effets indésirables n est pas différente de celle obtenue avec un placebo. Mais l arrivée d une nouvelle classe de médicament implique une période d apprentissage, et compte tenu du grand nombre de substances utilisables dans le domaine de l HTA, elle peut être à l origine d une certaine confusion. Les médecins doivent apprendre à manier ces nouveaux antihypertenseurs en fonction de leurs contre-indications, des précautions d emploi et de leurs indications privilégiées. La difficulté s accroit du fait de la prolifération rapide des substances au sein d une même classe sans que le médecin soit toujours correctement armé pour interpréter telle ou telle propriété mise en avant par tel ou tel laboratoire pharmaceutique dans sa promotion. Nous avons connu ce phénomène pour les inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC) et nous sommes en train de le revivre pour les sartans. Les informations disponibles au moment de la commercialisation du nouveau traitement doivent être enrichies des données d études complémentaires. L objectif immédiat du traitement étant la réduction des chiffres de pression artérielle, le médecin attend les essais montrant l importance et la durée réelle de cette réduction, en comparaison aux substances des autres classes et de la même classe, et se révèle plus sensible à cette démonstration qu à la description de telle ou telle propriété pharmacologique. À terme le but du traitement est la protection de l hypertendu. Les essais de morbi-mortalité restent aujourd hui la référence mais leur coût et leur durée font que lorsqu ils sont réalisés ils ne peuvent être publiés que plusieurs années après la mise sur le marché d une nouvelle classe. Dans cette attente les études montrant un bénéfice sur des critères intermédiaires (hypertrophie ventriculaire gauche, hypertrophie et fonction de l artère, fonction rénale ) sont autant d arguments sur lesquels peuvent s appuyer nos choix. Ainsi pour bien connaître une nouvelle classe de médicaments et au sein de cette classe les substances que nous intégrerons dans nos prescriptions, nous devons pouvoir accéder à une information très riche et la digérer en toute objectivité. Nous n en avons pas toujours la possibilité. Le grand mérite des auteurs de cette revue consacrée aux sartans est d avoir fait le point sur cette classe de médicaments récente, mais déjà riche d une dizaine de spécialités, de façon exhaustive, objective et simple, résumant pour nous les principales études faites pour chaque substance et nous offrant les premières bases d un choix raisonné. Ce document constituera un élément de référence utile à beaucoup. 5 Philippe Gosse Service de cardiologie/hypertension artérielle Hôpital Saint-André CHU Bordeaux

6 Évaluation thérapeutique : antagonistes de l angiotensine II Avec la participation de Blandine Placet*, Renaud Dulin*, Martine Bonnin*, Christophe Lavallée* *Service Pharmacie - Hôpital du Haut Lévêque - Groupe Hospitalier Sud - CHU de Bordeaux Remerciements : M Burnier (Lausanne, Suisse), Ph Gosse (Bordeaux), P Guillo (Rennes), PF Plouin (Paris), MC Saux (Bordeaux) Résumé Les sujets souffrant d hypertension artérielle (HTA) - pression artérielle diastolique (PAD) supérieure à 90 mmhg et pression artérielle systolique (PAS) supérieure à 140 mmhg - ont un risque relatif significativement accru de morbidité et de mortalité cardiovasculaire. L'HTA peut être légère (PAD comprise entre 90 et 104 mmhg), modérée (PAD entre 105 et 114 mmhg) ousévère (PAD au-delà de 115 mmhg). L'insuffisance cardiaque est définie comme l'incapacité du cœur à assurer dans des conditions normales le débit sanguin nécessaire aux besoins métaboliques et fonctionnels des différents organes, en raison d une dysfonction systolique et/ou d une dysfonction diastolique. Il s agit d un syndrome et non d une maladie en soi : les deux étiologies les plus fréquemment impliquées sont l insuffisance coronaire et l HTA. Le système rénine angiotensine est fortement impliqué dans la régulation de l homéostasie cardio-vasculaire. L angiotensinogène est une glycoprotéine catabolisée par la rénine en angiotensine I, elle-même transformée en angiotensine II par l enzyme de conversion. L angiotensine II est l effecteur principal de l activité et de la régulation du système rénine angiotensine. Elle possède 2 types de récepteurs tissulaires : AT1 et AT2. L activation des récepteurs AT1 par l angiotensine II est à l origine de ses effets physiologiques et potentiellement délétères. Le traitement non médicamenteux de l HTA comporte des règle hygiéno-diététiques et le traitement des facteurs de risque cardiovasculaires (arrêt du tabac, correction de la dyslipidémie, prise en charge du diabète). La mise en route d un traitement médicamenteux est décidée en fonction des chiffres tensionnels, de l âge, des cofacteurs de risque ou des antécédents cardiovasculaires. Un objectif tensionnel < 90/140 mmhg a été recommandé. Le traitement non médicamenteux de l insuffisance cardiaque chronique due à une dysfonction systolique du ventricule gauche fait notamment appel à des mesures générales (arrêt du tabac, réduction pondérale, contrôle de l hypertension artérielle, amélioration de la condition physique...) et à des mesures visant à stabiliser l équilibre hydrique. Les sartans, antagonistes non peptidiques de l angiotensine II, nouvelle famille d antihypertenseurs ont trouvé leur place dans le traitement de l hypertension artérielle essentielle (indication AMM). Ils permettent une baisse de la PA comparable à celle obtenue avec les autres antihypertenseurs, sans toutefois nécessiter une stimulation préalable du système rénineangiotensine. L association à une faible dose de diurétique permet de potentialiser l efficacité antihypertensive. Ils sont bien tolérés et leurs effets indésirables les plus fréquents sont des céphalées, des infections respiratoires hautes, des douleurs musculosquelettiques. La fréquence de la toux est comparable à celle du placebo, ce qui les différencie des IEC. Ils sont contre-indiqués en cas de sténose bilatérale des artères rénales, d hyperkaliémie et de grossesse. En cas d insuffisance rénale, la posologie est à adapter en fonction de la kaliémie et de la créatininémie. Cette précaution est de mise également chez la personne âgée et dans toute situation de déplétion sodée ou en cas d association à un diurétique. En France, cinq sartans ont été successivement commercialisés depuis 1995 dans l HTA, soit seuls : losartan (COZAAR ), valsartan (TAREG, NISIS ), irbésartan (APROVEL ), candésartan (KENZEN, ATACAND ), telmisartan (MICARDIS, PRITOR ), soit associés à un diurétique thiazidique, l hydrochlorothiazide : avec losartan (HYZAAR ), et avec valsartan (CO-TAREG et NISISCO ). L éprosartan a obtenu une AMM dans l HTA mais n est pas encore commercialisé sur le marché français. Les sartans, du fait de leur mode d action, sont actuellement en phase d évaluation dans l insuffisance cardiaque. L avis de la commission de transparence du 21/074/99 fait des sartans des médicaments de première intention dans l hypertension artérielle. L impact sur l évolution de l insuffisance cardiaque et dans le post infarctus fait l objet d investigations actives. Mots clés : Angiotensine II antagoniste, Candésartan, Éprosartan, Hypertension artérielle, Insuffisance cardiaque, Irbésartan, Losartan, Myocardiopathie, Système rénine angiotensine, Telmisartan, Valsartan. 6

7 PREMIÈRE PARTIE : GÉNÉRALITÉS INTRODUCTION HYPERTENSION ARTÉRIELLE Définition Physiopathologie Étiologie INSUFFISANCE CARDIAQUE Généralités Définition Clinique SYSTÈME RÉNINE-ANGIOTENSINE ET HYPERTENSION ARTÉRIELLE Voies de formation de l angiotensine II 1. Voie de formation principale - 2.Voies de formation secondaires Récepteurs spécifiques de l angiotensine II 1. Récepteur AT1-2. Récepteur AT2 Effets connus de l angiotensine II HYPERTENSION ARTÉRIELLE ET STRATEGIES THERAPEUTIQUES Généralités Le traitement non médicamenteux de l HTA 1. Règles hygiéno-diététiques - 2. Traitement des facteurs de risque cardiovasculaires associés Le traitement médicamenteux de l HTA 1. Mise en route - 2. Les diurétiques - 3. Vasodilatateurs périphériques directs - 4. Antihypertenseurs centraux - 5. Bêta-bloquants - 6. Alpha-bloquants périphériques - 7. Antagonistes du calcium - 8. Inhibiteurs de l enzyme de conversion - 9. (antagonistes de l angiotensine II) Choix de la première prescription Construction de la prescription INSUFFISANCE CARDIAQUE ET STRATEGIES THERAPEUTIQUES Prévention 1. Prévention d une première défaillance ou atteinte - 2. Prévention de défaillance ou atteinte secondaires - 3. Prévention de l aggravation après atteinte Traitement 1. Mesures générales - 2. Médicaments à efficacité établie - 3. Médicaments dont l efficacité reste à établir 7

8 INTRODUCTION Le système rénine-angiotensine (SRA) joue un rôle majeur dans la régulation de la pression artérielle et de l équilibre hydrique et sodé de l organisme. L effecteur principal du SRA est l'angiotensine II impliquée, en particulier, dans la genèse de l'hypertension artérielle (HTA) par ses actions sur les vaisseaux (vasoconstriction) et les glandes surrénales (sécrétion d aldostérone et de catécholamines). Il était donc logique que la recherche d une inhibition de ces effets devienne un objectif majeur dans la mise au point de nouveaux traitements pharmacologiques antihypertenseurs. L angiotensine II est aussi impliquée dans le remodelage vasculaire et cardiaque, dans la prolifération de cellules musculaires lisses, dans l hypertrophie des myocytes cardiaques et dans la stimulation de la synthèse de collagène. Depuis une quarantaine d années, l exploration approfondie du SRA, de la cascade enzymatique productrice d angiotensine II et du mode d action de l angiotensine II a permis de développer successivement plusieurs outils pharmacologiques puis thérapeutiques. Après les décennies 70 et 80 qui ont vu successivement la mise sur le marché des bêta-bloquants, puis des inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC), la décennie 90 a vu celle des antagonistes de l angiotensine II ou sartans. En France, cinq sartans ont été successivement commercialisés depuis 1995 dans l HTA, - soit seuls :. losartan (COZAAR ),. valsartan (TAREG, NISIS ),. irbésartan (APROVEL ),. candésartan (KENZEN, ATACAND ),. telmisartan (MICARDIS, PRITOR ) - soit associés à un diurétique thiazidique, l hydrochlorothiazide :. avec losartan ( HYZAAR ),. avec valsartan (CO-TAREG et NISISCO ). L éprosartan a obtenu une AMM dans l HTA mais n est pas encore commercialisé sur le marché français. Les sartans, du fait de leur mode d action, sont actuellement en phase d évaluation dans l insuffisance cardiaque. Les monographies et études cliniques des différents médicaments étudiés dans cet article sont classées par ordre alphabétique. HYPERTENSION ARTÉRIELLE En bref. Les sujets à pression artérielle diastolique (PAD) supérieure à 90 mmhg et pression artérielle systolique (PAS) supérieure à 140 mmhg, après deux mesures itératives, ont un risque relatif significativement accru de morbidité et de mortalité cardiovasculaire. Le traitement antihypertenseur est alors bénéfique. L'HTA peut être légère (PAD comprise entre 90 et 104 mmhg), modérée (PAD entre 105 et 114 mmhg) ou sévère (PAD au-delà de 115 mmhg). L'élévation de la PAS entre 140 et 159 mmhg définit l'hta systolique limite, et, au-delà de 160 mmhg, l'hta systolique. Celle ci peut être isolée - elle est dite systolique pure - ou associée à une élévation de la PAD. Les facteurs agissant sur la régulation de la pression artérielle sont nombreux : barorécepteurs, chémorécepteurs, ADH et surtout le système rénine - angiotensine (SRA), cascade enzymatique faisant intervenir plusieurs éléments dont l angiotensine II. Définition La définition épidémiologique de l'hypertension artérielle (HTA) repose sur les valeurs de pression artérielle (PA), au sein d'une population non sélectionnée. La norme de PA est variable selon l âge. Comme beaucoup de valeurs biologiques, les chiffres de PA ont une répartition gaussienne, se traduisant graphiquement par une courbe en cloche. Il n y a donc pas de chiffres strictement normaux ou anormaux. Les valeurs excédant la moyenne d'un ou deux écarts types définissent l hypertension artérielle. Le risque cardiovasculaire augmente très clairement, de façon non linéaire, avec l augmentation des chiffres tensionnels tant systoliques que diastoliques, sans qu il y ait de valeur seuil. Les sujets à pression artérielle diastolique (PAD) supérieure à 90 mmhg et pression artérielle systolique (PAS) supérieure à 140 mmhg, après deux mesures itératives, ont un risque relatif significativement accru de morbidité et de mortalité cardiovasculaire. Le traitement antihypertenseur est alors bénéfique. Cependant, ce dernier n est pas automatiquement mis en route car il convient de tenir compte également du profil de risque cardio-vasculaire global de l individu et d une éventuelle atteinte des organes cibles (cœur, cerveau, rein, artères). 8

9 L'HTA légère est définie par une PAD comprise entre 90 et 104 mmhg. Elle inclut l'hta limite (PAD entre 90 et 94 mmhg). L'HTA est dite modérée si la PAD est située entre 105 et 114 mmhg et sévère au-delà de 115 mmhg. L'élévation de la PAS entre 140 et 159 mmhg définit l'hta systolique limite, et, au-delà de 160 mmhg, l'hta systolique. Celle ci peut être isolée - elle est dite systolique pure - ou associée à une élévation de la PAD. Physiopathologie L'HTA est une maladie artérielle. L'ensemble du système vasculaire est altéré. Les artérioles sont le siège de phénomènes de vasoconstriction neurohumorale ou d'adaptation structurale avec épaississement de la paroi et réduction de la lumière vasculaire. Les gros troncs artériels où règne l'élévation de pression (aorte et artères de conduction périphériques) sont épaissis et peu compliants; leur diamètre est augmenté. Il est possible grâce à des techniques d'investigation vasculaire non invasives telle que le Doppler pulsé de déceler très tôt leurs altérations dans l'évolution de l'hypertension. Les facteurs agissant sur la régulation de la pression artérielle sont nombreux. Certains sont d origine neuronale et agissent à court terme, voire à très court terme par l intermédiaire des barorécepteurs ou des chémorécepteurs. D autres sont d origine hormonale et agissent au long cours : l hormone antidiurétique (ADH) et surtout le système rénine - angiotensine (SRA), cascade enzymatique faisant intervenir notamment l angiotensine II. Étiologie - Dans environ 95 % des cas, l HTA est dite essentielle car son étiologie est sans cause décelable ou démontrée. - Très rarement, l HTA est dite secondaire car son étiologie est connue. Elle peut par exemple être due à :. une affection rénale, une affection surrénalienne (Cushing, phéochromocytome), acromégalie, etc..,. une coarctation,. une origine iatrogène. INSUFFISANCE CARDIAQUE En bref L'insuffisance cardiaque est définie comme l'incapacité du cœur à assurer dans des conditions normales le débit sanguin nécessaire aux besoins métaboliques et fonctionnels des différents organes. Il s agit d un syndrome et non d une maladie en soi : les deux étiologies les plus fréquemment impliquées sont l insuffisance coronaire et l HTA. L insuffisance cardiaque résulte d une dysfonction systolique et/ou d une dysfonction diastolique, le plus souvent intriquées. Elle peut atteindre le cœur gauche, le cœur droit, ou les deux. L hypertrophie ventriculaire gauche peut entraîner une gêne au remplissage diastolique et des perturbations systoliques génératrices d insuffisance cardiaque. Généralités Le nombre de sujets souffrant d'insuffisance cardiaque dans le monde (environ 15 millions) est en augmentation. Le pronostic de l'insuffisance cardiaque est mauvais : 62 % des hommes et 42 % des femmes meurent dans les 5 années qui suivent le début de leur insuffisance cardiaque malgré un traitement digitalo-diurétique. Chez les patients en classe IV de la NYHA (dyspnée survenant même au repos), la mortalité à un an est de 50 %. L'insuffisance cardiaque chronique est un syndrome et n'est pas une maladie en soi : les deux étiologies les plus fréquentes sont l insuffisance coronaire et l HTA. Certaines étiologies demandent un traitement approprié, notamment chirurgical. Certaines circonstances peuvent aggraver l'insuffisance cardiaque, et leur traitement permet parfois le retour à un équilibre : troubles du rythme, fièvre, anémie, erreur de régime ou de traitement. Un certain nombre de mécanismes compensateurs existent dont la mise en action dépasse parfois les buts initiaux : c est le cas de la stimulation du SRA. Il peut exister des insuffisances cardiaques à débit élevé. L insuffisance cardiaque résulte d une dysfonction systolique et/ou d une dysfonction diastolique. Cette dysfonction peut être secondaire à une surcharge volumétrique, une surcharge barométrique, une altération myocardique d origine ischémique (cardiopathie ischémique) ou primitive (cardiomyopathies). 9

10 Dysfonction systolique et dysfonction diastolique sont le plus souvent intriquées. SYSTÈME RÉNINE-ANGIOTENSINE ET HYPERTENSION ARTÉRIELLE Définition L'insuffisance cardiaque est définie comme l'incapacité du cœur à assurer dans des conditions normales le débit sanguin nécessaire aux besoins métaboliques et fonctionnels des différents organes. L insuffisance cardiaque est le plus souvent secondaire à une altération de la contractilité du ventricule gauche, soit primitive, soit secondaire. Dans ce dernier cas, il peut s agir : - d une réduction de la masse contractile (séquelle d infarctus du myocarde), - d une altération qualitative du myocarde (éthylisme, chimiothérapies anticancéreuses...), - d un obstacle à l éjection ventriculaire (HTA, rétrécissement aortique), - ou bien d une surcharge en volume (insuffisance mitrale ou aortique). Ces manifestations cliniques d insuffisance cardiaque peuvent être consécutives à une gène du remplissage sanguin du cœur (rétrécissement mitral, péricardite constrictive, trouble du rythme paroxystique), ou à une augmentation du retour veineux (anévrisme artérioveineux, anémie, béribéri, hyperthyroïdie, maladie de Paget). Clinique L insuffisance cardiaque peut schématiquement atteindre le cœur gauche, le cœur droit, ou les deux (insuffisance cardiaque gauche, droite, globale). Avant de devenir permanente, elle ne s'extériorise habituellement que lorsque les besoins de l'organisme sont accrus (par exemple, à l occasion d'un effort). L'expression clinique est liée à : - l accroissement des pressions en amont des cavités concernées, déterminant l'apparition de signes d insuffisance cardiaque congestive: en amont du cœur gauche (œdème pulmonaire), en amont du cœur droit (hépatomégalie, œdème des membres inférieurs, etc.), - ainsi qu'à l'insuffisance de débit en aval. L hypertrophie ventriculaire gauche, qui constitue une adaptation à une surcharge mécanique, peut entraîner une gêne au remplissage diastolique et des perturbations systoliques génératrices d insuffisance cardiaque. 10 En bref L angiotensinogène est une glycoprotéine catabolisée par la rénine en angiotensine I, elle-même transformée en angiotensine II par l enzyme de conversion. L angiotensine II est l effecteur principal de l activité et de la régulation du système rénine angiotensine. Elle possède 2 types de récepteurs tissulaires : AT1 et AT2. L activation des récepteurs AT1 par l angiotensine II est à l origine de ses effets physiologiques et potentiellement délétères. À long terme, ce système intervient dans le remodelage cardiaque et l hypertrophie myocardique, le dépôt de collagène interstitiel et l augmentation des résistances artériolaires. Les récepteurs AT2 pourraient être impliqués dans la croissance embryonnaire et la différenciation tissulaire. Voies de formation de l angiotensine II Figure 1 1. Voie de formation principale L angiotensinogène est une glycoprotéine principalement synthétisée dans le foie. Les estrogènes, les glucocorticoïdes, les hormones thyroïdiennes et l inflammation augmentent sa synthèse (21). Son catabolisme est assuré par la rénine qui clive l angiotensinogène en angiotensine I et en des-angiotensine I- angiotensinogène, grosse glycoprotéine inactive. Une liaison positive a été retrouvée dans plusieurs populations entre HTA essentielle et le gène de l angiotensinogène dont le variant le plus commun (M235T) est associé à une élévation de l angiotensinogène plasmatique (6, 14, 15). Génétiquement, le polymorphisme du gène de rénine ne semble pas pouvoir être mis en relation avec l HTA (24, 26) De la rénine La rénine est une aspartylprotéase qui clive un substrat, l angiotensinogène, pour donner l angiotensine I. Elle est synthétisée dans le rein mais aussi dans les ovaires, le chorion et dans l œil sous forme de pré-prorénine. Après sa maturation, la pré-prorénine peut connaître deux destinations : soit la sécrétion extracellulaire directe sous forme de prorénine inactive, soit la sécrétion sous forme de rénine mature active.

11 l angiotensinogène en angiotensine II. Fig01(g14). Angiotensinogène Prorénine - t-pa - Kallikreine - Enzyme (s) - Tonine non rénine Rénine - Plasmine - Cathepsine G - t-pa - Elastase - EDPAE Angiotensine I - Cathepsine G - Tonine ECECA -CAGE - Cathepsine G - Chymase ECA : enzyme : enzyme de de conversion de l'angiotensine de l angiotensine I CAGE : chymostatin-sensitive angiotensin generating enzyme EDPAE: endothelium-derived prorenin activating enzyme t-pa: tissue- plasminogen activator. Angiotensine II Dzau.JV,J.Hypertens.1993 : Figure vol 11(suppl 1 : Les 3 ) différentes : S14 voies de production de l angiotensine II (9) Cette maturation de prorénine en rénine n a lieu que dans les granules de sécrétion des cellules myoépithélioïdes des artérioles afférentes aux glomérules rénaux, granules où elle est stockée (appareil juxto-glomérulaire). La dégranulation de ces structures et donc la libération de rénine peut être contrôlée de plusieurs manières (16) : * Par les neurotransmetteurs : les agonistes et les antagonistes α et β du système sympathique et les anesthésiques interfèrent avec la sécrétion de rénine. Les agonistes α inhibent sa sécrétion alors que les alpha bloquants la stimulent. Inversement, les β bloquants diminuent sa sécrétion alors que les agonistes adrénergiques β l augmentent (17). * Par barosensibilité : l augmentation ou la diminution de la pression sanguine sur les cellules myoépithélioïdes de l appareil rénal inhibent ou stimulent respectivement la libération de rénine. * Par la macula densa, adjacente aux cellules juxtaglomérulaires : le passage d une solution hyponatrémique ou la diminution de flux de NaCl sur la macula densa stimule la libération de rénine, alors que le passage d une solution hypernatrémique ou l augmentation de flux de NaCl va entraîner l effet inverse. * Par l angiotensine II: c est un rétro-contrôle négatif qu exerce l angiotensine II sur la sécrétion de rénine De l angiotensine I L angiotensine I est un décapeptide biologiquement inactif dont le clivage de l histidine et de la leucine carboxyterminales par l enzyme de conversion donne l angiotensine II. 11

12 1.3. De l enzyme de conversion de l angiotensine L enzyme de conversion de l angiotensine I (ECA) ou kininase II est un dipeptide capable d hydrolyser les deux derniers acides aminés de l extrémité carboxyterminale de certains peptides. Son action s exerce sur de nombreux substrats dont l angiotensine I, transformée en angiotensine II vasopressive, mais aussi sur les bradykinines vasodilatatrices qu elle catabolise. La distribution de l ECA est ubiquitaire, au niveau de l épithélium de tous les tissus. Au niveau rénal, l ECA est présent dans le pôle apical de la bordure en brosse des cellules épithéliales du tube contourné proximal. Le polymorphisme I/D (insertion/délétion) du gène de l ECA explique environ 30 à 40 % de la variance phénotypique de la concentration plasmatique interindividuelle d ECA. Une variation génétique de l expression de l ECA sur différents tissus pourrait expliquer les relations positives entre le polymorphisme I/D et l insuffisance coronaire, l hypertrophie ventriculaire gauche, la progression de la néphropathie diabétique (14) De l angiotensine II L angiotensine II est l effecteur principal de l activité physiologique du SRA et de sa régulation. L angiotensine II, outre son internalisation par les récepteurs, est dégradée par des angiotensinases (carboxypeptidases, aminopeptidases, endopeptidases). 2. Voies de formation secondaires L ECA n est pas la seule enzyme capable de transformer l angiotensine I en angiotensine II, et une partie de cette synthèse peut être conservée malgré l inhibition totale de l ECA. Ainsi, un groupe d enzymes tissulaires présent au niveau aortique et dénommé CAGE (Chymostatin sensitive Angiotensin II Generating Enzyme) peut réaliser cette transformation, ainsi qu une enzyme présente chez l homme au niveau du cœur et des vaisseaux, la chymase. L affinité de la chymase pour l angiotensine I est nettement supérieure à celle de l ECA. Elle serait responsable de 75% de la production intracardiaque d angiotensine II chez l homme (28, 29). D autres enzymes tissulaires (t-pa, cathepsine G et tonine) transforment directement l angiotensinogène en angiotensine II (Figure 1) (9). Récepteurs spécifiques de l angiotensine II L angiotensine II possède 2 types de récepteurs tissulaires : AT1 et AT2, différenciés par leur structure, leur rôle physiologique et leurs affinités pour certains antagonistes (Tableaux I et II) (13, 22). 1. Récepteur AT1 Le récepteur AT1 est une protéine mise en évidence sur les cellules musculaires lisses, la corticosurrénale, les reins, le cœur, le cerveau, l hépatocyte. Il est le seul récepteur impliqué dans les effets physiologiques actuellement connus de l angiotensine II ( 13). La fixation de l angiotensine II à sa surface entraîne l activation d une phospholipase C par l intermédiaire d une protéine G, ce qui aboutit au clivage des phosphoinositides en inositol triphosphate (IP3) et en diacylglycérol (seconds messagers). L IP3 se fixe sur les structures spécifiques du réticulum sarcosplasmique, ce qui provoque l ouverture de ses canaux calciques et la sortie du calcium stocké dans le réticulum au sein du cytoplasme. Cette sortie crée une augmentation rapide du taux de calcium libre intracellulaire. Simultanément, une entrée massive de calcium du milieu extracellulaire vers le milieu intracellulaire par les canaux calciques membranaires renforce la teneur en calcium libre intracellulaire. Ce dernier active la kinase de la chaîne légère de myosine, favorisant l interaction actine-myosine qui aboutit à la contraction de la cellule musculaire lisse. Le diacylglycérol va entraîner l activation de la protéinekinase C responsable de la phosphorylation de diverses protéines. À long terme, ce système intervient dans le remodelage cardiaque et l hypertrophie myocardique, le dépôt de collagène interstitiel et l augmentation des résistances artériolaires. 2. Récepteur AT2 Le récepteur AT2 a été mis en évidence dans différents tissus (Tableaux I et II) (13, 22). Il est exprimé de manière plus importante dans les tissus embryonnaires, puis se raréfie ou disparaît après le développement fœtal. Chez l homme, il est retrouvé au niveau du muscle lisse vasculaire, du cœur, des reins, de la médullosurrénale et du cerveau. Les récepteurs AT2 pourraient être impliqués dans la croissance embryonnaire et la différenciation tissulaire. 12

13 Tableau I : Classification des récepteurs de l angiotensine II (8) Récepteurs AT1 Récepteur AT2 Structure 7 domaines transmembranaires 7 domaines transmembranaires 359 acides aminés 363 acides aminés Isoformes AT1A et AT1B (chez les rongeurs) Biochimie Sensibilité aux oui non agents réducteurs Sensibilité aux oui non analogues du GTP Effets Principaux effets physiologiques Apoptose, différenciation neuronale de l angiotensine II Division cellulaire Inhibition de la prolifération cellulaire. Tableau II : Caractéristiques des sous types AT1 et AT2 des récepteurs de l angiotensine II (10) Récepteurs AT1 Récepteur AT2 Distribution Aorte, rein, glande surrénale, cœur, foie, Tissus fœtaux, cerveau, ovaire, utérus, cerveau, poumon glande surrénale, cœur Fonction Vasoconstriction, contractilité cardiaque, Inhibition de la prolifération cellulaire sécrétion d aldostérone, hypertrophie Apoptose cellulaire et hyperplasie cellulaire. Rôle dans la différenciation cellulaire Voies de signalisation Adényl cyclase? phospholipase A2 phospholipase C GMPc phospholipase D tyrosine phosphatase phospholipase A2 courant K+ phosphorylation de tyrosine synthèse des prostaglandines Localisation génique AT1a : chromosome 17 de rat AT1b : chromosome 2 de rat AT1 : chromosome 3 humain 13

14 Effets connus de l angiotensine II (3, 11, 18, 20, 23) L activation des récepteurs AT1 par l angiotensine II est à l origine de ses effets physiologiques et potentiellement délétères (Tableau III, Figure 2). Les conséquences cliniques de la stimulation permanente des récepteurs AT2 par les taux élevés d angiotensine II circulantes reste à évaluer. D autres cofacteurs de risque cardiovasculaire peuvent être associés à l HTA. Leur présence doit être prise en compte dans la stratégie thérapeutique anti HTA (Tableau IV). Certains sont modifiables (tabac, dyslipidémies, diabète sucré), d autres non (âge, sexe masculin, antécédents personnels ou familiaux de maladie cardiovasculaire). Le traitement non médicamenteux de l HTA HYPERTENSION ARTÉRIELLE ET STRATEGIES THERAPEUTIQUES En bref Les thérapeutiques antihypertensives visent à normaliser les chiffres des pressions artérielles systolique et diastolique afin de prévenir les complications de l hypertension artérielle (HTA). Le traitement non médicamenteux de l HTA comporte des règle hygiéno-diététiques et le traitement des facteurs de risque cardiovasculaires (arrêt du tabac, correction de la dyslipidémie, prise en charge du diabète). La mise en route d un traitement médicamenteux est décidée en fonction des chiffres tensionnels, de l âge, des cofacteurs de risque ou des antécédents cardiovasculaires. Un objectif tensionnel < 90/140 mmhg a été recommandé ; cet objectif est abaissé à 85/130 mmhg pour le diabétique et l insuffisant rénal. Les antihypertenseurs actuellement sur le marché se répartissent en huit familles pharmacologiques : les diurétiques (diurétiques de l anse, diurétiques thiazidiques et diurétiques d épargne potassique), les vasodilatateurs périphériques directs (diazoxide et nitroprussiate). les antihypertenseurs centraux (clonidine, méthyldopa), bêta-bloquants, les alpha-bloquants périphériques, les antagonistes du calcium, les inhibiteurs de l enzyme de conversion et les sartans, antagonistes de l angiotensine II. Généralités (1, 2, 5, 27) Les thérapeutiques antihypertensives visent à normaliser les chiffres des pressions artérielles systolique et diastolique afin de prévenir les complications de l hypertension artérielle (HTA). En effet il existe une relation positive entre l élévation de la pression artérielle et la survenue de maladies cardiovasculaires : accidents vasculaires cérébraux, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale, maladie coronaire, artériographies oblitérantes des membres inférieurs, anévrismes et dissections aortiques. 1. Règles hygiéno-diététiques Le traitement de l HTA comporte des règles hygiéno-diététiques. Elles sont proposées à tout hypertendu, quel que soit son niveau tensionnel, en première intention. Dans les cas d HTA limite (PAS < 160 mmhg et PAD < 95 mmhg) sans facteurs de risque associés, elles permettent de faire baisser la PAD de quelques mmhg et de retarder ou diminuer les doses d un traitement médicamenteux anti hypertenseur : réduction des apports de sel (3 g/j), des boissons alcooliques (moins de 30 grammes d alcool par jour), activité physique quotidienne suffisante, réduction de surcharge pondérale, arrêt du tabac. 2. Traitement des facteurs de risque cardiovasculaires associés Le traitement des facteurs de risque cardiovasculaires associés est indispensable : correction de dyslipidémie, prise en charge du diabète... Le traitement médicamenteux de l HTA 1. Mise en route La mise en route d un traitement médicamenteux est décidée en fonction du niveau des chiffres tensionnels, de l âge, des cofacteurs de risque et des antécédents cardiovasculaires. Les recommandations actuelles selon les facteurs de risques présents (âge, dyslipidémie, diabète, tabac, etc...) sont résumées dans le tableau IV. L objectif manométrique du traitement est d abaisser la pression à moins de 140/90 mmhg chez le sujet de moins de 60 ans. Dans l HTA systolique isolée de la tranche ans, le niveau à atteindre pour la PAS est < 160 mmhg, indépendamment de la PAD. Un objectif tensionnel < 90/140 mmhg a été recommandé par des groupes d experts ; cet objectif est abaissé à 85/130 mmhg pour le diabétique et l insuffisant rénal. 14

15 Tableau III : Effets de l angiotensine II et conséquences physiopathologiques lors de sa fixation sur les récepteurs AT1 Effets Augmentation de la synthèse et de la sécrétion d aldostérone Facilitation de la réabsorption tubulaire proximale du sodium Vasoconstriction artériolaire rénale Effet vasopresseur : artériel, veineux, rénal et splanchnique, par contraction des fibres musculaires lisses des vaisseaux (surtout des artérioles) Stimulation du système nerveux sympathique Libération de catécholamines Conséquences physiopathologiques Augmentation de la volémie par rétention hydrosodée Augmentation de la pression intraglomérulaire Maintien de la filtration glomérulaire Réduction du débit sanguin rénal avec augmentation de la fraction filtrée Augmentation des résistances artérielles périphériques Augmentation de la pré-charge Redistribution des flux sanguins régionaux Effet cardiaque inotrope positif Induction d arythmies Effets de l Angiotensine II et points d impact des principales familles antihypertensives Figure 03 Effet stimulant sur la croissance cellulaire de fibres musculaires lisses cardiaques et vasculaires Hypertrophie myocardique et remodelage cardiaque Dépôt de collagène interstitiel myocardique et vasculaire Hypertrophie de la paroi artérielle SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE IEC IEC Bêta-bloquants ANGIOTENSINE II, antagonistes ANTAGONISTES de l angiotensine DEII L ANGIOTENSINE II RECEPTEURS A L ANGIOTENSINE II TYPE AT I RETENTION HYDROSODEE Diurétiques DIURETIQUES VASOCONSTRICTION ANTAGONISTES Antagonistes CALCIQUES calciques STIMULATION SYMPATHIQUE BETA Bêta-bloquants BLOQUANTS PROLIFERATION DE CELLULES MUSCULAIRES LISSES DE LA PRESSION ARTERIELLE Figure 2 : Effets de l angiotensine II et points d impact des principales familles antihypertensives 15

16 Tableau IV : Recommandations selon les facteurs de risques présents lors de la mise en route d un traitement antihypertenseur Groupe PA HTA isolée HTA HTA (mmhg) + 1 facteur de risque + plusieurs facteurs de risque ou atteintes d organe cible /85/89 règles hygiéno-diététiques règles hygiéno-diététiques règles hygiéno-diététiques ± traitement médicamenteux /90/99 règles hygiéno-diététiques règles hygiéno-diététiques règles hygiéno-diététiques + traitement médicamenteux + traitement médicamenteux 160/100 règles hygiéno-diététiques règles hygiéno-diététiques règles hygiéno-diététiques + traitement médicamenteux + traitement médicamenteux + traitement médicamenteux Les antihypertenseurs actuellement sur le marché se répartissent en huit familles pharmacologiques décrites ci-après. 2.1 Généralités 2. Les diurétiques L action anti-hta des diurétiques est liée à la déplétion en sodium qu ils entraînent, et, à un moindre degré, à leur action vasodilatatrice (voire à leur possible retentissement sur le métabolisme lipidique). Ils se répartissent en 3 sous-groupes : diurétiques de l anse, diurétiques thiazidiques et diurétiques d épargne potassique. Ils ont en commun des effets indésirables (dyskaliémie, majoration d une anomalie du métabolisme glucidique, hyperuricémie, asthénie, pollakiurie, possible impuissance) qui peuvent être réduits par la recherche de doses minimales (de l ordre de 12,5 mg d hydrochlorothiazide ou équivalent). Ils complètent l effet du régime hyposodé. Ils sont tous actifs en une prise par jour et ont un effet additif sur la baisse de la pression sanguine en association avec d autres antihypertenseurs. Un diurétique de l anse et un diurétique thiazidique à faible dose, sont souvent associés à un diurétique d épargne potassique dans le traitement de l HTA Diurétiques de l anse 2.3. Diurétiques thiazidiques Les diurétiques thiazidiques et apparentés (type hydrochlorothiazide, indapamide), puissants hypokaliémiants, sont inactifs en cas d insuffisance rénale sévère Diurétiques d épargne potassique Les diurétiques d épargne potassique (type spironolactone, amiloride), faiblement natriurétiques, sont contre-indiqués dans l insuffisance rénale en raison du risque d hyperkaliémie. 3. Vasodilatateurs périphériques directs Les vasodilatateurs périphériques directs sont de puissants vasodilatateurs : diazoxide et nitroprussiate de sodium (n existent que sous forme injectable pour le traitement d urgences hypertensives). Le minoxidil, actif par voie orale, est réservé à des HTA sévères après échec d un traitement antihypertenseur associant au moins deux antihypertenseurs dont un diurétique. Les principaux effets indésirables communs à ces produits sont des céphalées pulsatiles, une rétention sodée, une tachycardie réflexe et une augmentation du débit cardiaque. Un terrain coronarien contre-indique leur utilisation, à moins d associer un bêta-bloquant à posologie suffisante. Les diurétiques de l anse (type furosémide, bumétanide), très puissants hypokaliémiants, actifs en cas d insuffisance rénale, présentent peu d intérêt dans l HTA essentielle non compliquée Antihypertenseurs centraux Les antihypertenseurs centraux (clonidine, méthyldopa) sont des alpha-2-sympathomimétiques actifs au niveau central bulbaire. Ils entraînent une diminution du tonus sympathique vasoconstricteur périphérique.

17 Leurs principaux effets indésirables sont l hypotension orthostatique, la sécheresse buccale, les nausées, la fatigue, la somnolence, la tendance dépressive, l impuissance. L interruption de traitement doit être progressive (risque d effet rebond). Deux autres représentants de cette famille, la rilménidine et la moxonidine, présentent une incidence moindre d effets indésirables, notamment en ce qui concerne la sédation et la sécheresse buccale. 5. Bêta-bloquants Les bêta-bloquants agissent principalement en réduisant le tonus bêta-adrénergique et en diminuant la sécrétion de rénine (et éventuellement en agissant sur le métabolisme lipidique). Ils ont tous une efficacité tensionnelle comparable dans le traitement de l hypertension artérielle et sont particulièrement indiqués en cas d angor et / ou de cardiopathie ischémique associée. Leurs autres propriétés (cardiosélectivité, activité sympathomimétique intrinsèque, activité alpha-bloquante, hydro ou lipophilie) peuvent guider le choix dans des circonstances cliniques particulières. Leurs effets indésirables les plus fréquents sont l asthénie, les troubles vasomoteurs, le refroidissement des extrémités, les dyspnées par bronchoconstriction, les troubles du transit intestinal, une possible impuissance, l insomnie et les cauchemars. Ils peuvent masquer certains signes cliniques d hypoglycémie chez le diabétique. Ils sont contre-indiqués en cas de bradycardie importante, de bloc auriculo-ventriculaire de haut degré non appareillé, d insuffisance cardiaque décompensée. L asthme, la bronchopneumopathie chronique obstructive et le syndrome de Raynaud contre-indiquent la plupart des bêta-bloquants. Il est recommandé de ne pas les interrompre brutalement (risque d effet rebond). 6. Alpha-bloquants périphériques Les alpha-bloquants périphériques indiqués dans l HTA sont la prazosine et l urapidil. Leur efficacité nécessite une déplétion sodée associée. Leur effet indésirable le plus fréquent est l hypotension orthostatique liée à la prise de première dose ou à une augmentation rapide de posologie. Une adaptation très progressive des doses est donc nécessaire. Ces médicaments sont bien tolérés au plan biologique. 7. Antagonistes du calcium Les antagonistes du calcium réduisent le tonus vasoconstricteur calcium-dépendant des fibres musculaires lisses artériolaires, ce qui provoque une vasodilatation donc une baisse des résistances périphériques. L ensemble constitue une classe disparate avec les dihydropyridines d action rapide et de durée courte et les dihydropyridines d action progressive et de durée prolongée, ainsi que le vérapamil et le diltiazem. La prise par voie sublinguale des dihydropyridines du 1 er sous-groupe est déconseillée pour traiter les poussées hypertensives par risque de chute tensionnelle trop brutale, qui facilite la survenue d accidents cardio-vasculaires. Le 1 er sous-groupe est également déconseillé pour le traitement au long cours de l HTA, le nombre de prises pouvant être supérieur à 2/jour, et une stimulation sympathique réflexe pouvant survenir. Les dihydropyridines sont contre-indiquées dans la grossesse. Le vérapamil et le diltiazem sont contre-indiqués en cas d insuffisance cardiaque décompensée, de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire non appareillé et de sténose artérielle sur rein unique. Leurs effets indésirables les plus fréquents sont les céphalées, les flushs, les œdèmes des membres inférieurs insensibles aux diurétiques (donc à éviter en cas de mauvaise circulation veineuse préalable), les palpitations (dihydropyridines), la constipation (vérapamil). 8. Médicaments agissant spécifiquement sur le système rénine angiotensine (4, 8, 12, 19, 25) Du fait de l importance du système rénine angiotensine dans la régulation de l homéostasie cardio-vasculaire, les recherches en matière d antihypertension ont porté sur : 1) l inhibition de la rénine : des peptides dépourvus d activité biologique mais présentant une affinité pour la rénine plus forte que celle de l angiotensinogène, ainsi que des anticorps anti-rénine ont été développés. Ils ne sont pas encore utilisés en clinique. 2) l inhibition de l angiotensine II : - la saralasine, analogue structural peptidique de l angiotensine II est un outil pharmacologique, - les IEC sont une famille d antihypertenseurs actifs par voie orale, - les sartans, antagonistes non peptidiques de l angiotensine II, sont indiqués dans le traitement de l hypertension artérielle essentielle. 17

18 8.1. Inhibiteurs de l enzyme de conversion Les inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC) réduisent les concentrations plasmatiques d angiotensine II et d aldostérone et augmentent celles de la bradykinine. La baisse de PA sera comparable à celle obtenue avec les autres antihypertenseurs, cependant, elle est d autant plus marquée que le système rénine-angiotensine est stimulé au départ. Ainsi, de fortes baisses de PA peuvent survenir en cas de déplétion sodée préalable. Le meilleur rapport efficacité / tolérance est obtenu en utilisant de faibles doses d IEC associées à un régime hyposodé ou à de faibles doses de diurétique. Ils sont contre-indiqués en cas d œdème angioneurotique, de sténose bilatérale des artères rénales, d hyperkaliémie, de grossesse. Ils sont habituellement bien tolérés. Leur effet indésirable commun le plus fréquent est une toux sèche, principale cause d arrêt de traitement. Le risque d insuffisance rénale implique la surveillance de la créatinine, surtout chez les patients préalablement déshydratés. Les IEC entraînent un risque majoré d hyperkaliémie lorsqu ils sont associés aux diurétiques hyperkaliémiants. En cas d insuffisance rénale, la posologie est adaptée en fonction de la kaliémie et de la créatininémie. Cette précaution est de mise également chez la personne âgée, en cas de déplétion sodée ou en cas d association à un diurétique. Les patients hypertendus avec antécédent d infarctus du myocarde, d insuffisance cardiaque, de néphropathie glomérulaire avec protéinurie primitive ou secondaire au diabète insulino-dépendant sont de bons candidats au traitement par IEC : antagonistes de l angiotensine II Les sartans, antagonistes des récepteurs de l angiotensine II, font partie des traitements les plus récents de l HTA. Le blocage des récepteurs de l angiotensine II par les sartans entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques d angiotensine II, sans incidence sur celle de bradykinine. La baisse de PA est comparable à celle obtenue avec les autres antihypertenseurs, sans toutefois nécessiter une stimulation préalable du système rénine-angiotensine. L association à une faible dose de diurétique permet de potentialiser l efficacité antihypertensive. Ils sont bien tolérés et leurs effets indésirables les plus fréquents sont des céphalées, des infections respiratoires hautes, des douleurs musculosquelettiques. La fréquence de la toux est comparable à celle du placebo, ce qui les différencie des IEC. Ils sont contre-indiqués en cas de sténose bilatérale des artères rénales, d hyperkaliémie et de grossesse. En cas d insuffisance rénale, la posologie est à adapter en fonction de la kaliémie et de la créatininémie. Cette précaution est de mise également chez la personne âgée et dans toute situation de déplétion sodée ou en cas d association à un diurétique. Le losartan est le premier antagoniste non peptidique des récepteurs AT1 de l angiotensine II, actif par voie orale, à longue durée d action, utilisé chez l homme. Agréé en 1995 par la FDA aux États-Unis, il est devenu le chef de file d une nouvelle famille d antihypertenseurs. Les antagonistes non peptidiques de l angiotensine II sont subdivisés en plusieurs familles chimiques : - les biphényltétrazoles (losartan, candésartan, irbésartan), - les non biphényltétrazoles ( éprosartan, telmisartan ), - les non hétérocycliques (valsartan). Losartan, valsartan, éprosartan sont des antagonistes compétitifs des récepteurs de l angiotensine I ; irbésartan, candésartan et telmisartan sont des antagonistes non compétitifs des récepteurs de l angiotensine II. 9. Choix de la première prescription Le choix de la première prescription est fonction des caractéristiques du patient : âge, pathologies associées, antécédents cardiovasculaires, risque d effets adverses, contreindications absolues ou relatives. L appartenance du patient à certains groupes à risque oriente le choix : - Sujets âgés : diurétiques, bêta bloquants (discuté), antagonistes du calcium, IEC, antihypertenseurs centraux, sartans. - Insuffisants cardiaques : diurétiques, IEC, bêta-bloquants (sous certaines conditions), alphabloquants, sartans, et éventuellement dihydropyridines. - Insuffisants coronaires : bêta-bloquants, antagonistes du calcium. - Diabète non insulino dépendant : inhibiteurs calciques, IEC, sartans - Post infarctus : bêta-bloquants, IEC. - Grossesse : méthyldopa, clonidine, labétalol, bêta-bloquants (IEC et anticalciques sont contre-indiqués). 18

19 10. Construction de la prescription La capacité du traitement antihypertenseur à réduire le risque cardiovasculaire n est bien démontrée que pour les diurétiques et la bêta-bloquants, en traitement de première intention. L évaluation est en cours pour les IEC, les antagonistes du calcium et les sartans. En dehors du cas de l urgence hypertensive, la prescription dans l HTA permanente doit se faire par étapes : - La première étape est une monothérapie ou une association de diurétiques (thiazidique ou de l anse + diurétique d épargne potassique) ou une bithérapie à faibles doses fixes avec des médicaments ayant l AMM dans le traitement de première intention. Par ordre décroissant du rapport efficacité (en terme de mortalité-morbidité) / tolérance, les antihypertenseurs utilisables sont les diurétiques, les bêta-bloquanst, les IEC, les antagoniste du calcium, les alpha-bloquants. - En cas d inefficacité totale après 3 à 4 semaines de traitement ou en cas d effets indésirables graves ou gênants, il faut changer de classe thérapeutique (au sein de la liste précédente). - En cas d efficacité insuffisante (à dose maximale recommandée), une bithérapie est entreprise comportant notamment les associations diurétique + un représentant d une des précédente. - En cas d échec de la bithérapie, et après avoir écarté les défauts d observance, d apport sodé excessif, d agents antagonistes ou presseurs, une trithérapie peut parfois être nécessaire. Les schémas les plus efficaces sont : - diurétique + bêta-bloquant + dihydropyridine ou alpha bloquant ou vasodilatateur direct, - diurétique + IEC ou sartan + antagoniste du calcium, - diurétique + bêta-bloquant ou antagoniste du calcium ou IEC ou sartan + antihypertenseur central. Remarque : seuls les bêta-bloquants et les diurétiques ont fait la preuve de leur efficicté dans la réduction des complications cardiovasculaires de l HTA. INSUFFISANCE CARDIAQUE ET STRATEGIES THERAPEUTIQUES (7) En bref Trois stratégies de prévention sont envisagées selon la chronologie de l atteinte cardiaque : première défaillance ou atteinte, défaillance ou atteinte secondaires, aggravation après atteinte. Le traitement non médicamenteux de l insuffisance cardiaque chronique due à une dysfonction systolique du ventricule gauche fait notamment appel à des mesures générales (arrêt du tabac, réduction pondérale, contrôle de l hypertension artérielle, amélioration de la condition physique...) et à des mesures visant à stabiliser l équilibre hydrique. L arsenal thérapeutique comprend : 1) des médicaments dont l efficacité est établie : les diurétiques, les inhibiteurs de l enzyme de conversion généralement associés aux diurétiques, certains bêta-bloquants (carvédilol et bisoprolol), les digitaliques ; 2) des médicaments dont l efficacité reste à établir : hydralazine et dinitrate d isosorbide, sartans, antagonistes de l aldostérone (spironolactone)... Ce chapitre s inspire de l expérience nord américaine (Consensus recommandations for the management of chronic heart failure) en matière de prise en charge de l insuffisance cardiaque. Prévention Trois stratégies de prévention sont envisagées selon la chronologie de l atteinte cardiaque. 1. Prévention d une première défaillance ou atteinte Le traitement des facteurs de risque coronaire couramment impliqués dans le développement de l insuffisance cardiaque (hypertension, hyperlipidémie, tabagisme) permet d en réduire le risque de survenue ainsi que la mortalité. 2. Prévention de défaillance ou atteinte secondaires La reperfusion myocardique à la phase aiguë de l infarctus, par agent thrombolytique ou angioplastie directe, dans les cas d infarctus aigu du myocarde, ainsi que l emploi d antagonistes neurohormonaux (IEC ou bêta bloquants) dans le post-infarctus immédiat, permettent de réduire la mortalité en particulier chez les patients ayant une atteinte myocardique préexistante. 19

20 3. Prévention de l aggravation après atteinte Chez les patients présentant une dysfonction systolique ventriculaire gauche (avec ou sans symptômes) consécutive à une atteinte ischémique ou non ischémique récente, l emploi d un antagoniste neurohormonal (IEC ou bêta bloquant) permet de réduire le risque de développer une insuffisance cardiaque sévère ainsi que le risque de mortalité. Des études cliniques confirment ces propriétés : - SAVE : Survival and Ventricular Enlargement Trial (captopril versus placebo), - AIRE : Acute Infarction Ramipril Efficacy trial (ramipril versus placebo), - TRACE : Trandolapril Cardiac Evaluation Study (trandolapril versus placebo), - SOLVD : Study of Left Ventricular Dysfunction Prevention trial (énalapril versus placebo). - SAVE, AIRE, TRACE, ISIS IV, étude de consensus I... Traitement La prise en charge de l insuffisance cardiaque varie en fonction de sa cause et de son expression clinique. N est envisagée ici que la prise en charge thérapeutique de l insuffisance cardiaque chronique due à une dysfonction systolique du ventricule gauche. 1. Mesures générales Plusieurs mesures générales sont applicables chez la majorité des insuffisants cardiaques chroniques Mesures visant à diminuer le risque d une nouvelle atteinte cardiaque : arrêt du tabac chez le coronarien, réduction pondérale chez l obèse, contrôle de l hypertension artérielle, de l hyperlipidémie, du diabète sucré, restriction - ou suppression dans les cardiomyopathies - des boissons alcoolisées Mesures visant à stabiliser l équilibre hydrique : Apport liquidien journalier 3 litres, apport de chlorure de sodium journalier 3 g Mesures visant à améliorer la condition physique Les exercices physiques modérés sont encouragés, en dehors des phases de décompensation aiguë et après évaluation clinique, voire un protocole d entraînement physique contrôlé Mesures recommandées pour certains types d insuffisants cardiaques - Ralentissement de la réponse ventriculaire dans le cas de fibrillation auriculaire ou autres tachycardies supraventriculaires. - Administration d anticoagulants en cas de fibrillation auriculaire ou de risque d accident embolique. - Revascularisation coronaire en cas de symptomatologie angineuse (considérée comme optionnelle chez les patients à myocarde ischémique mais fonctionnel). - Chirurgie valvulaire en cas de valvulopathie importante Autres mesures recommandées - Immunisation vaccinale contre Influenzae et pneumocoque. - Surveillance étroite des patients afin de prévenir ou détecter suffisamment tôt les signes d aggravation clinique Erreurs thérapeutiques à éviter - Emploi d antiarythmiques pour supprimer les arythmies ventriculaires asymptomatiques. - Emploi de la plupart des antagonistes calciques. - Emploi d antiinflammatoires non stéroïdiens Diurétiques 2. Médicaments à efficacité établie dans l insuffisance cardiaque Les diurétiques antagonisent la rétention hydrosodée dans l insuffisance cardiaque et leur emploi se justifie pour trois raisons : ils sont plus rapidement actifs que les autres classes dans l amélioration de la symptomatologie ; ce sont les seuls qui permettent un contrôle adéquat de la rétention liquidienne ; leur usage approprié est un élément clé du succès des autres médicaments de l insuffisance cardiaque. Ils sont recommandés chez tous les patients insuffisants cardiaques prédisposés à la rétention hydrosodée. Leur rôle est d éliminer aussi bien les signes physiques de rétention, objectivés par les pressions veineuses jugulaires, que les œdèmes périphériques. Si une hypotension ou une augmentation de l urée sanguine sont observées avant l obtention de résultats, le médecin peut choisir de ralentir la diurèse. Toutefois, celle-ci doit être maintenue jusqu à disparition de la rétention liquidienne d une part, et aussi longtemps que les variations de pression sanguine et de fonction rénale n évoluent pas défavorablement et restent asymptomatiques, d autre part. 20

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