PARATUBERCULOSE DES RUMINANTS & MALADIE DE CROHN LES CONNAISSANCES DISPONIBLES. Marc Savey directeur de recherche et conseiller scientifique

Transcription

1 PARATUBERCULOSE DES RUMINANTS & MALADIE DE CROHN LES CONNAISSANCES DISPONIBLES Marc Savey directeur de recherche et conseiller scientifique

2 LE RAPPORT DE L AFSSA Publié en mars 2009 (87 p, 8 figures, 8 tableaux, plus de 250 réf) Après Report of the UE SCACHAN, mars 2000, «Possible links between Crohn s disease and paratuberculosis» Issu d un travail d expertise collective par un groupe ad hoc multidisciplinaire (14 personnes) dans le cadre des travaux conduits par les comités d experts spécialisés (CES) «Santé animale» et «Microbiologie» (Afssa / Derns) 17 réunions, 4 auditions (FNGDSB, SNGTV, ACERSA, GDS 22) Synthèse des connaissances sur la paratuberculose (PTB) la maladie de Crohn (MC) la relation Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis et la maladie de Crohn FNGDSB : Fédération Nationale des Groupements de Défense Sanitaire du Bétail SNGTV : Société Nationale des Groupements Techniques Vétérinaires ACERSA : Association pour la Certification de la Santé Animale GDS 22 : Groupement de défense sanitaire des Côtes-d Armor 2 Paratuberculose des ruminants & maladie de Crohn : les connaissances disponibles

3 STRUCTURE DU RAPPORT AFSSA (1/2) INTRODUCTION - Importance de la paratuberculose - Progression des connaissances très significatives depuis 2001 en maladie de Crohn PARATUBERCULOSE DES RUMINANTS DOMESTIQUES incluant - Épidémiologie - Méthodes de dépistage et de diagnostic - Actions de lutte collective (France, Union européenne, États-Unis, Australie, ) 3 Paratuberculose des ruminants & maladie de Crohn : les connaissances disponibles

4 STRUCTURE DU RAPPORT AFSSA (2/2) LA MALADIE DE CROHN dont Nosologie et histoire naturelle des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) Épidémiologie et facteurs de risques des MICI Hypothèses physiopathologiques o activation immunitaire o interactions hôte - microbes RELATIONS ENTRE MYCOBACTERIUM AVIUM SUBSP PARATUBERCULOSIS & LA MALADIE DE CROHN BILAN et RECOMMANDATIONS 4 Paratuberculose des ruminants & maladie de Crohn : les connaissances disponibles

5 LES PRINCIPAUX ACQUIS EN MATIÈRE DE MAP L épidémiologie de la paratuberculose (bovine) est caractérisée par une longue incubation (une à plusieurs années) une circulation de MAP liée à l excrétion, plus ou moins intermittente, des porteurs sains et cliniques (cf. Schéma) une réceptivité et une exposition des jeunes très significatives MAP appartient au complexe M. avium-intracellulare (MAC) limite des méthodes de diagnostic et de dépistage en santé animale + caractéristiques épidémiologiques de la maladie déterminent l efficacité des actions de lutte et leur indication Difficulté particulière chez l homme lorsqu on recherche l implication de MAP dans la maladie de Crohn («MAP like» et IS9OO) 5 Paratuberculose des ruminants & maladie de Crohn : les connaissances disponibles

6 SCHÉMA : circulation de MAP dans un élevage infecté 6 Paratuberculose des ruminants & maladie de Crohn : les connaissances disponibles

7 LA MALADIE DE CROHN : GÉNÉRALITÉS En extension constante depuis une quarantaine d années en France, en Europe et AMN, émergence en Asie, au Moyen-Orient et en Amérique latine Une MICI qui doit être distinguée de la RCH et des colites d origine bactérienne Un diagnostic de certitude qui reste délicat compte-tenu de l évolution chronique Nosologie discutée par certains auteurs («plusieurs maladies») Épidémiologie descriptive de mieux en mieux connue Incidence : 0.7 à 9.8 pour ha en Europe Prévalence : 8.3 à 214 En France : incidence ~6, prévalence ~100 Une ressemblance clinique et anatomo-pathologique avec PRT (cf. tableau) 7 Paratuberculose des ruminants & maladie de Crohn : les connaissances disponibles

8 TABLEAU DE COMPARAISON ENTRE LA PARATUBERCULOSE ET LA MALADIE DE CROHN Paratuberculose Maladie de Crohn Âge moyen des signes cliniques Jeunes adultes Jeunes adultes Altération de l état général Oui Oui Diarrhée ++/+++ ++/+++ Douleur abdominale Absentes Présentes Présence de sang dans les selles Non Fréquente Atteintes péri-anales Absentes Présentes : 20 à 30% Symptômes extra-intestinaux Absents Présents (articulaires, oculaires, cutanées) mais inconstants Modalités évolutives Généralement progressive Rémission possible en cours de gestation Alternance de phases d activité/phases de rémission 8 Paratuberculose des ruminants & maladie de Crohn : les connaissances disponibles

9 FACTEURS DE RISQUE DES MICI (1/2) 1. Environnementaux Tabac Augmentation risque RCH (40%) Diminution risque MC (x2) Appendicectomie Diminution risque RCH (70%) Alimentation (?) / mode de vie (?) Environnement «hygiène élevée» augmentation MICI (disparition des helminthes digestifs, réfrigération, ) Virus de la rougeole : abandonné 9 Paratuberculose des ruminants & maladie de Crohn : les connaissances disponibles

10 FACTEURS DE RISQUE DES MICI (2/2) 2. Génétiques Confirmé en 2001 par la découverte du premier gène de susceptibilité : NOD2/CARD15 sur chromosome 16 [RR 2 à 4 pour une mutation] [RR 10 à 35 pour deux mutations] Autres gènes reconnus (IL23R, TNSF15, ) et à reconnaître sur différents chromosomes (5,6, ) 10 Paratuberculose des ruminants & maladie de Crohn : les connaissances disponibles

11 BASES DE L INCRIMINATION DE MAP DANS MC Similitudes anatomo-cliniques entre MC et PRT (mais nombreuses différences) Chiodini (1989) : mise en évidence de structures comparables à MAP dans lésions MC (pas de culture) Identification d antigènèmie IS900 (PCR) dans lésions et sang de patients MC dans aliment, eau potable, lait pasteurisé mais Pas d atteinte particulière des professionnels de l élevage/ruminants Pas de corrélation géographique PRT/MC Très mauvaise corrélation PCR/ culture de MAP Signification des PCR et complexe MAP? Pas d efficacité démontrée des antituberculeux en essais cliniques chez l homme Efficacité des corticoïdes et immunosuppresseurs dans MC (contrairement aux autres mycobactéries) 11 Paratuberculose des ruminants & maladie de Crohn : les connaissances disponibles

12 HYPOTHÈSES PHYSIOPATHOLOGIQUES ACTUELLES POUR LA MALADIE DE CROHN 1. Anomalies immunitaires : activation immunitaire par déséquilibre th1/th2 2. Agents infectieux étudiés Agent infectieux spécifique («origine») : virus rougeole, Listeria monocytogenes, Yersinia, MAP, E.coli, Agent infectieux non spécifique initiant l inflammation intestinale («entretien par d autres facteurs») Rôle de la flore saprophyte endogène (Streptococus, Bacteroïdes, E.coli, Clostridium leptum, ) 3. Maladie multifactorielle à forte composante génétique «Au total, la MC doit être comprise comme une maladie multifactorielle résultant de l exposition de sujets génétiquement prédisposés à divers facteurs de risque Très nombreux gènes à risque présents à la fois chez un individu donné et à l échelle des populations Les facteurs de risque environnementaux, y compris microbiens, sont encore largement inconnus.» 12 Paratuberculose des ruminants & maladie de Crohn : les connaissances disponibles

13 CONCLUSION SUR L ORIGINE DE MC ET LE RÔLE DE MAP Rôle des bactéries intestinales : flore endogène ou flore exogène dont Lm, E.coli, yersinia, MAP. Les données actuelles permettent d exclure MAP comme agent causal sur un mode classique «pasteurien» de la MC mais ne permettent pas de l exclure définitivement dans un rôle de cofacteur. MAP ne peut (au même titre que d autres agents bactériens) être totalement écarté comme un des facteurs de risque microbien concourant au développement de la MC. En l état actuel des connaissances, on peut exclure MAP comme agent causal de la MC, sans pouvoir préciser s il constitue un des co-facteurs de risque associé au développement de la MC. Pour MAP double difficulté méthodologique «MAP-like» IS900 Enquêtes épidémiologiques rétrospective/prospective 13 Paratuberculose des ruminants & maladie de Crohn : les connaissances disponibles

14 CONCLUSION GÉNÉRALE (1) Malgré les similitudes anatomo-cliniques existantes entre paratuberculose et maladie de Crohn et les associations rapportées entre MAP et MC, le lien de causalité formelle entre MAP et MC demeure à ce jour non démontré. L ensemble des connaissances disponibles permettent d écarter un lien de causalité de type pasteurien où MAP serait la condition nécessaire et suffisante pour entrainer la MC, celle-ci apparaissant être le résultat de la conjonction de différents facteurs, les uns propres à l homme, les autres à son environnement. Le rôle que peuvent jouer MAP ou d autres bactéries exogènes (Listeria, Yersinia, certaines souches d E. coli ) en interaction avec la flore endogène ne peut être apprécié compte-tenu de la diversité des interactions et mécanismes proposés par les différentes équipes sans qu un schéma univoque puisse être dégagé. 14

15 CONCLUSION GÉNÉRALE (2) Néanmoins, compte-tenu de l importance de la paratuberculose chez les ruminants domestiques et des incertitudes persistantes quant au rôle de la flore microbienne intestinale, endogène ou exogène, chez l homme dans l interaction complexe entre gènes de susceptibilité et facteurs environnementaux, il paraît tout à fait indiqué de promouvoir le contrôle de la maladie animale en s intéressant dans un premier temps à la paratuberculose cliniquement exprimée dans les trois espèces de ruminants domestiques. Cette lutte permettrait de maîtriser l essentiel des pertes liées à la maladie en élevage, mais aussi de diminuer significativement le niveau de contamination par MAP de l environnement des élevages et des produits qui en sont issus. 15

16 LA MALADIE DE CROHN in fine Des publications récentes (cf. Lancet, 2008, 372 (628), 67-81) partagent la conception exprimée par le groupe de travail en ce qui concerne la MC Crohn s disease results from a dysregulated response of the mucosal immune system to intraluminal antigens of bacterial origin in people who are genetically prédispoded to this disease Emerging evidence suggests that disease development implicates a dysregulated dialogue between the intestinal microbiota and components of both the innate and adaptive immune Investigators have long sought to identify a micro-organism that causes inflammatory bowel disease. The present theory suggests a breakdown in the balance between putative species of protective versus harmful bacteria a notion that has been termed dysbiosis Metagenomic and computational analyses of the so-called microbiome might provide a foundation to achieve a more accurate understanding of the relevant, functional diversity of the flora in the context of inflammatory bowel disease. 16