GENETIQUE. La génétique est l étude de la transmission des caractères héréditaires et de ses anomalies.

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1 GENETIQUE La génétique est l étude de la transmission des caractères héréditaires et de ses anomalies. I- BASES BIOCHIMIQUES DE LA GENETIQUE L ADN est le support de l information génétique, c est à dire de toutes les caractéristiques qui aboutissent à la fabrication d un être vivant. Cet ADN est situé exclusivement à l intérieur du noyau cellulaire. La structure de l ADN en double hélice, a été décrite dans les année 50 par James Watson et Francis Crick, ce qui leur a valu le prix Nobel de Médecine. L ADN est une très longue molécule qui a la forme d une échelle en hélice, échelle dont les montants sont constitués de phosphate et de sucre (le désoxyribose) et les bareaux de deux bases. Les quatre base existantes sont l adénine (A), la thymine (T), la guanine (G) et la cytosine (C). Ces bases s apparient selon une loi immuable pour former un barreau, A avec T et G avec C (A-T, G-C). Un nucléotide est l association d un phosphate, d un sucre et d une base. Les barreaux ne se suivent pas selon une permutation régulière mais selon des combinaisons variables formées de trois barreaux: c est le code génétique. 1

2 II- BASES CELLULAIRES DE L HEREDITE L ADN se présente dans le noyau cellulaire sous deux formes différentes. Lorsque la cellule est au repos, l ADN apparaît sous forme de chromatine. Lors de la division, il constitue les chromosomes mais il s agit d un simple changement d aspect. La chromatine Le noyau cellulaire contient des blocs très colorés, la chromatine. Son étude en microscopie électronique montre qu elle est formée de fibres chromatiniennes qui sont constituées d ADN dont la double hélice est entourée d un manchon de protéines. Ces fibres sont enroulées en spirale formant un filament qui est à son tour torsadé sur lui-même. Les chromosomes Chaque chromosome est constitué de deux chromatides réunies par une zone rétrécie, le centromère. Chaque chromatide possède deux bras. Chez l homme, toute l information génétique est contenue dans 23 paires de chromosomes soit 46 chromosomes. Dans chaque paire, l un des chromosomes est d origine paternelle, l autre d origine maternelle. 2

3 III- FONCTIONNEMENT L ADN possède schématiquement deux grandes propriétés: il est capable de se répliquer il commande la synthèse des protéines, constituants essentiels des êtres vivants. 1- La réplication de l ADN A l issue de la mitose, chaque cellule fille reçoit l information génétique sous forme d ADN. Pour cela, juste avant la division cellulaire, le noyau de la cellule mère synthétise de l ADN pour doubler son stock. Il réplique chaque molécule d ADN. Cette réplication se fait selon un mode semi-conservatif. Les deux chaînes de la molécule d ADN s écartent par rupture des liaisons faibles reliant les bases. Face à chacun des deux brins, un brin nouveau est synthétisé par incorporation des nucléotides présents dans le noyau à l état dispersé. Par le jeu de la complémentarité obligatoire des bases (A-T et G-C), les deux molécules d ADN nouvellement formées sont identiques à la molécule mère. L ensemble des réactions biochimiques nécessaires à cette réplication est sous la dépendance d enzymes spécifiques. 3

4 2- La transcription de l information génétique: synthèse des protéines L information génétique est contenue dans le noyau alors que la synthèse des protéines a lieu dans le cytoplasme. Il y a donc transfert de l information du noyau vers le cytoplasme. Pour cela l information génétique de l ADN est transcrite en ARN messager. L ARN messager (ARNm) est comme l ADN un acide nucléique, c est à dire une molécule formée par l enchaînement de nucléotides. Cependant il présente plusieurs différences avec l ADN: le sucre n est pas du desoxyribose mais du ribose la thymine (T) de l ADN est remplacée par de l uracile (U) la molécule n est formée que d une seule chaîne de nucléotides la longueur de la molécule d ARNm est très inférieure à celle de l ADN car elle n est la copie que d une portion de la molécule d ADN La synthèse de l ARNm au contact de l ADN fait intervenir un complexe enzymatique, l ARN polymérase. Elle ouvre la molécule d ADN au niveau des liaisons faibles qui unissent deux chaînes, puis réalise la polymérisation des nucléotides (ce qui assure la synthèse de l ARNm) dans un ordre imposé par la complémentarité obligatoire entre les bases des nucléotides de l ARNm et celles des nucléotides d une des deux chaînes de l ADN. Une seule chaîne de l ADN est transcrite en ARNm. Dès qu elle est formée, la chaîne d ARNm se détache de l ADN qui se referme. L ARMm quitte le noyau par les pores de la membrane nucléaire. Dans le cytoplasme, quatre à cinq ribosomes vont se fixer sur l ARNm pour donner un polysome. 4

5 Il existe deux autre types d ARN: l ARN ribosomique l ARN de transfert L ARN ribosomique est élaboré dans le noyau, selon le même mécanisme que l ARNm. Il passe ensuite dans le cytoplasme pour être concentré dans les ribosomes dont il est l élément constitutif essentiel. Chaque ribosome est formé de deux sous-unités constituées chacunes d ARN ribosomal et de protéines. Les ARN de transfert sont élaborés comme les précédents au niveau du noyau mais sont de plus petite taille. Leur molécule comporte une séquence de trois nucléotides qui conditionne la nature de l acide aminé transporté pour assurer la synthèse protéique. Comme il existe vingt acides aminés (AA), Il existe vingt ARN de transfert car chacun est spécifique d un AA. Cette spécificité est donnée par le code formé par les trois nucléotides. Ce groupement de trois nucléotides est appelé anticodon. Chaque anticodon est complémentaire d un codon de trois bases porté par l ARNm. La synthèse protéique comporte trois étapes essentielles: 2-1- L initiation. La présence sur l ARNm d un codon initiateur détermine à son niveau la réunion des deux sous-unités d un ribosome qui jusque-là étaient séparées dans le cytoplasme. Le ribosome lit le premier codon de l ARNm et fixe un ARN de transfert présentant l anticodon complémentaire et portant un acide aminé. 5

6 2-2- L élongation. Le ribosome se déplace le long de la chaîne. Il lit le codon suivant et fixe l ARN de transfert complémentaire. A chaque fois, l acide aminé véhiculé est accroché au précédent par une liaison peptidique pour former un chaîne polypeptidique tandis que son ARN de transfert est libéré dans le cytoplasme pour aller fixer un acide aminé libre. La lecture simultanée d un même ARNm par plusieurs ribosomes (polysome) aboutit à la formation de plusieurs chaînes polypeptidiques identiques La terminaison. Le passage du ribosome au niveau d un codon-stop (UAA, UAG ou UGA) entraîne la dissociation du complexe ARNm-ribosome-chaîne polypeptidique et donc la fin de la synthèse. La chaîne polypeptidique acquiert sa conformation spatiale et ses propriétés fonctionnelles dans le cytoplasme. 6

7 La lecture simultanée d un même ARNm par plusieurs ribosomes (polysome) aboutit à la formation de plusieurs chaînes polypeptidiques identiques, 7

8 IV- TRANSMISSION DES CARACTERES HEREDITAIRES 1- Définitions Chaque caractère héréditaire est déterminé par un gène qui est un fragment d ADN plus ou moins long, composé de 900 à 3500 nucléotides. Pour chaque paire de chromosomes, l un est d origine paternelle, l autre d origine maternelle. Un caractère héréditaire donné est gouverné par deux gènes qui occupent la même place (locus) sur chacun des chromosomes de la paire. Ces deux gènes sont dits allèles. L ensemble des gènes d un individu constitue son génotype et les caractères que déterminent ces gènes constituent le phénotype. Si deux gènes allèles sont identiques, on dit que le sujet est homozygote pour le caractère considéré. Si les deux gènes sont différents, le sujet est hétérozygote. Dans ce dernier cas les gènes peuvent avoir une influence identique: ils sont codominants et les caractères qu ils transmettent correspondent au mélange ou à la juxtaposition des caractères déterminés par chacun des deux gènes. Ces gènes peuvent avoir une influence différente, l un est dominant (il impose le caractère qu il porte) et l autre est récessif (il ne traduit pas le caractère qu il porte mais il pourra le transmettre à la génération suivante). 2- Exemple de la transmission des groupes sanguins ABO Les groupes sanguins du système ABO sont commandés par trois allèles. Les allèles A et B sont codominants. L allèle O est récessif. La combinaison de ces trois allèles peut donner: trois génotypes homozygotes: AA, BB et OO correspondant respectivement aux groupes sanguins (phénotypes) A, B et O. trois génotypes hétérozygotes: AB, AO et BO correspondant respectivement aux groupes sanguins (phénotypes) AB, A et B. Les sujets de groupe O sont obligatoirement homozygotes puisque l allèle O est récessif. Les sujets AB sont obligatoirement hétérozygotes. Les sujets A et B sont soit homozygotes (AA, BB) ou hétérozygotes (AO, BO). 3- Les maladies génétiques Il existe deux grands cadres: Les maladies chromosomiques provoquées par des anomalies de nombre ou de forme de certains chromosomes. La transmission à la descendance n est pas obligatoire car la méiose peut rétablir une structure chromosomique normale. Les maladies génétiques dues à l altération d un gène. Par exemple, la drépanocytose ou anémie à cellules falciformes est une hémoglobinopathies due à l altération du gène codant pour la chaîne β de la globine. Une base est remplacée par une autre (une adénine est remplacée par un uracile). Cette anomalie entraîne la substitution d un acide aminé par un autre (un acide glutamique est remplacée par une valine) au niveau de la chaîne protéique de globine. Ces maladies se transmettent de façon dominante ou récessive selon le gène atteint. 8

9 IV- APPLICATIONS MEDICALES DE LA GENETIQUE 1- Etablissement de la carte chromosomique chez l homme Diverses équipes de généticien ont entrepris dans le cadre d une collaboration internationale, de déchiffrer les trois milliards d instructions qui composent le message héréditaire de l homme. Le but de cette cartographie du génome humain est le diagnostic des maladies héréditaires puis la tentative de correction génétique de ces anomalies. C est un travail énorme car il existe entre et gènes différents chez l homme. Ces gènes qui codent les protéines et les enzymes de l organisme humain ne constituent que 3 à 10 % de la totalité de l ADN du génome. Le rôle du reste de l ADN qui est non codant, n est pas encore compris à l heure actuelle. 2- Diagnostic prénatal de certaines maladies génétiques Le diagnostic prénatal doit toujours être le plus précoce possible. On réalise dans ce but une ponction amniotique (ou amniocentèse) par voie transabdominale, vers la 8 ème -10 ème semaine de grossesse. Les cellules trophoblastiques desquamées sont mises en culture et on étudie le matériel génétique de ces cellules. On peut faire ainsi le diagnostic de trisomie 21, déterminer le sexe du foetus, détecter l anomalie chromosomique responsable de l hémophilie. Dans ce dernier cas on peut proposer une interruption thérapeutique de grossesse, mais uniquement si le foetus est de sexe mâle car l hémophilie ne s exprime cliniquement que chez les garçons. 3- Manipulations génétiques La technologie dans ce domaine a fait des progrès considérables durant ces dernières années. On peut citer quelques applications: Clonage de mammifères par incorporation dans un ovocyte de gènes provenant du mammifère à cloner. Choix du sexe de l enfant à la conception Traitement de certaines formes de stérilité chez l homme: fécondation in vitro par mise en présence d ovules et de spermatozoïdes ou encore micro-injection du matériel chromosomique extrait d un spermatozoïde dans un ovule, puis réimplantation de l oeuf ainsi obtenu dans l utérus. Production de médicaments recombinants. Des gènes actifs ont pu être isolés et introduits dans le génome de bactéries alors capables de synthétiser la protéine codée par ce gène. Il existe des souches d Escherichia Coli synthétisant de l insuline ou de l hormone de croissance. 9

10 4- Recherche de paternité La recherche en exclusion ou en probabilité de paternité repose sur deux principes: l enfant ne peut pas être porteur d un allèle qui n existe ni chez la mère, ni chez le père présumé lorsque le génotype des parents comporte un caractère à transmission obligatoire, l enfant doit en être porteur Pour cette recherche on fait appel à la détermination des groupes sanguins, la détermination des antigènes du système HLA, la détermination des groupes salivaire, la recherche de séquences spécifiques d ADN. 5- Thérapie génique Près de 3500 maladies génétiques différentes ont été recensées. Certaines ne concernent que quelques centaines d individus dans le monde. D autre au contraire, comme l hémophilie, les thalassémies, la drépanocytose, touchent des millions de personnes. Certaines de ces maladies pourraient relever de la thérapie génique. Dans son principe, il s agirait de réparer un défaut génétique en introduisant une copie du gène normal dans toutes les cellules qui composent l organe où ce gène va s exprimer. 10

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