Génétique des épilepsies néonatales. Mathieu MILH Marseille, France

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Romain Lesage
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1 Génétique des épilepsies néonatales Mathieu MILH Marseille, France

2 Classification syndromique Classification ILAE (2010) Epilepsies néonatales Ohtahara MPSI EMP Formes inclassables Classification étiologique Anomalie structurale Maladie neuro-métabolique Anomalie génétique Cause inconnue

3 Ohtahara EMP Dr Martine Gavaret- CINAPSE Service de réanimation néonatale. La conception.

4 MPSI Dr Nathalie Villeneuve, Dr géraldine Daquin- CINAPSE Inclassable Dr Martine Gavaret- CINAPSE Service de réanimation néonatale. La conception.

5 Mécanismes possiblesdes épilepsies néonatales 1. Modification des Propriétés intrinsèques des neurones 2. Modification architecturale des réseaux neuronaux 3. Modification de l homéostasie d un neurotransmetteur Potentiel de repos Potentiel d action -Perte d une sous-population neuronale -Anomalie du développement cortical -Anomalie de la différenciation neuronale Synthèse Libération Recapture Effecteurs

6 Sommaire Encéphalopathies épileptiques précoces : 2 gènes dominants majeurs fréquents : STXBP1 et KCNQ2 2 gènes récessifs avec une clinique particulière : TBC1D24 et SLC13A5 XXX autres gènes : CDKL5, PIGQ, PIGO, SCN2A,GNAO1, KCNT1, SLC25A22, PNKP, PLCB1, DOCK7, SLC35A2, GABRB3, HDAC4, SCN8A, SPTAN1, GRIN2A, GRIN2B Quelle stratégie diagnostique proposer?

8 Tableau clinique initial: 17 patients PC de naissance et post-natal normal Examen anormal avant l épilepsie Encéphalopathie Néonatale avec «suppression-burst» 9/17 Epilepsie focale précoce : 6/17 Autres présentations : 2/17 Début : 0-6 semaines Orage de crises résistantes au traitement SB parfois asymétrique Forme «orageuse» : Début 0-6 semaines Epilepsie focale ou multifocale Forme «sensible» : Début 0-6 semaines Crises focales sur quelques jours Sensibilité au traitement -Spasmes > 3 mois -Pas d épilepsie

9 Tableau «classique» : Encéphalopathie épileptique précoce avec suppression-burst

10 Evolution : rémission de l épilepsie 3 mois 9 mois

11 Tableau «atypique» Epilepsie «focale» précoce

anomalies intercritiques focales ou multifocales Rémission entre 1 et 12 mois

13 Epilepsie «focale» précoce Début 0 6 semaines Orage de crises focales, parfois sur un seul hémisphère Durée : 1 jour (formes sensibles) - 6 mois (formes résistantes) EEG : anomalies intercritiques focales ou multifocales Rémission entre 1 et 12 mois Réapparition possible de crises dans l enfance Quasi normalisation Pseudo-lésionnel Hypsarythmie

14 Evolution Di Meglio et al. En préparation

15 Evolution : mouvements anormaux non épileptiques

16 KCNQ2

18 Début très stéréotypé: orageux et précoce Naissance a terme, mensurations normales, PC normal. Début des crises : première semaine : 16/18 Toniques cyanosantes: 10 Toniques et cloniques : 6 Myoclonies : 2

19 Premier EEG Suppression-burst : 9/18

20 Premier EEG Discontinu avec des anomalies bilatérales plus ou moins abondantes 7/18

21 Imagerie initiale Anomalies de signal T1 pathologiques : 3/10 Nombreux patients : «hypersignal» T1 des NGC considéré comme non spécifique

22 Evolution de l épilepsie: 2 groupes Crises Rémission : 10/18 Persistance : 8/18 Avant 1 an : 6 Myoclonies : 4 Lent et pointes multifocales rares : 12/16 Hypsarythmie puis pointes multifocales nombreuses: 3/16 Bouffées de pointes ondes généralisées : 1

23 Développement (16 patients) PC normal Marche Acquise : 4/16 Non acquise : 11/16 Langage : 1 Développement absent: 8

24 Conclusion KCNQ2 + STXBP1 : 30% des Epilepsies néonatales présumées génétiques (>50% des formes avec suppression-burst) STXBP1 KCNQ2 Age début 0-6 semaines 1ere semaine Type Orage / crises focales EEG SB / focal SB Evolution de l épilepsie Evolution EEG Rémission Orage de crises toniques Rémission Rythmes rapides Anomalies «fonctionnelles» PC Normal Normal Mouvements anormaux «KCNQ2 related epilepsy» KCNQ2 (46 cas publiés) STXBP1 (40 cas) 0, >6

26 Mutations récessives de SLC13A5 3 familles avec 1 à 4 enfants atteints d encéphalopathie épileptique précoce Etat de mal avec crises multifocales prolongées pendant 3 mois Crises très peu symptomatiques et bien tolérées : -Arret de l activité -Mâchonnements -Quelques secousses en fin de crise -Pas de cyanose, pas de phénomènes toniques

28 A Anterior Left B Fp1 Fp2 T3 C3 C4 T4 O1 O2 Cz Right 0 40s 80s 120s 160s 200s Fp2-C4 C4-T4 T4-O2 Fp1-C3 C3-T3 T3-O1 T4-C4 C4-Cz Cz-C3 C3-T3 Fp2-C4 C4-T4 T4-O2 Fp1-C3 C3-T3 T3-O1 T4-C4 C4-Cz Cz-C3 C3-T3 Fp2-C4 C4-T4 T4-O2 Fp1-C3 C3-T3 T3-O1 T4-C4 C4-Cz Cz-C3 C3-T3 40µV 0.5s

29 Evolution sévère Développement absent ou très anormal Grande hypotonie centrale PC normal Persistance de crises en orage, entrecoupées de périodes calmes EEG sub-normaux entre les crises.

30 TBC1D24 : quelles sont les clés du diagnostic?

31 TBC1D24 et épilepsie partielle migrante 1 mois : crises multifocales

32 6 mois : phase d état : crises migrantes incessantes

34 6 patients diagnostiqués dans le laboratoire Début : 1jour (3 patients) 3 mois. Crises caractéristiques : crises myocloniques prolongées (durée > 1heure), segmentaires, sans rupture de la conscience, bien tolérées, migrantes. Sensibilité à la fièvre : 50% Développement : sub-normal >> absent

35 Autres signes Association surdité hypoplasie des ongles (syndrome de DOORS, Campeau et al. 2013) Anomalies cérébelleuses Afawiet al 2013

36 Quelle stratégie diagnostique en 2014? L étude de gènes ciblés reste utile : Devant certains tableaux cliniques spécifiques Syndrome d Ohtahara(KCNQ2, STXBP1, SCN2A, SCN8A) Epilepsie partielle migrante (KCNT1, TBC1D24, SCN1A, SLC25A22, PLCB1) En cas de suspicion de mutation sur un gène précis KCNQ2 TBC1D24 SLC35A3 Dans les autres cas, utilité des stratégies de séquençage haut débit : panels de gènes validés. Nécessité d une expertise clinique a posteriori

37 INSERM U910 Laurent Villard Affef Abidi Julie Sutera-Sardo Nicolas Levy Cécile Ravix Pierre Cacciagli INMED Laurent Aniksztejn Florence Molinari Alfonso Represa Le service de néonatologie de la conception/marseille Service de Neuropédiatrie Brigitte Chabrol Nathalie Villeneuve Anne Lépine Laboratoire de biologie moléculaire Caroline Lacoste Catherine Badens FFRE Fondation Valérie Chamaillard GRENAT GIS maladies rares PHRC 2011 INSERM Contrat Interface Les services de neuropédiatrie et génétiques ayant Contribué à la cohorte EEP Gaétan LESCA (Lyon) Cyril MIGNOT, Diane Doumar, Lydie Burglen(Paris) Gaelle Pitelet (Nice) Agathe Roubertie (Montpellier) Julien Thevenon, Jean Baptiste Rivière, Laurence Faivre, Mondher Chouchane (Dijon)

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