QUAND SUSPECTER UN SYNDROME DE PREDISPOSITION GENETIQUE AU CANCER COLO RECTAL ET QUE FAIRE?

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1 04_00_00_08_002_S007 Version : 1 Voie de soin Lynch Date : 17/11/2014 Page 1 sur 12 QUAND SUSPECTER UN SYNDROME DE PREDISPOSITION GENETIQUE AU CANCER COLO RECTAL ET QUE FAIRE? Contenu 1. Introduction Polypose Adénomateuse Familiale... 2 a. Quand suspecter?... 2 b. Que faire?... 3 i. Consultation de génétique... 3 ii. Analyses de génétique... 3 c. Quelle prise en charge si confirmé?... 4 d. Et quid des apparentés «sains»? Syndrome de Lynch... 4 a. Quand suspecter?... 4 b. Que faire?... 6 i. Consultation de génétique... 6 ii. Analyses de génétique... 6 c. Quelle prise en charge si confirmé?... 7 d. Et quid des apparentés «sains»? Polypose associée à des mutations du gène MYH (ou MUTYH)... 8 a. Quand suspecter?... 8 b. Que faire?... 8 i. Consultation de génétique... 8 ii. Analyses de génétique... 9 c. Quelle prise en charge si confirmé? d. Et quid des apparentés «sains»? Autres syndromes de prédisposition au cancer colo rectal a. Quand suspecter? b. Que faire? i. Consultation de génétique ii. Analyses de génétique c. Quelle prise en charge si confirmé? d. Et quid des apparentés «sains»?... 12

2 04_00_00_08_002_S007 Version : 1 Voie de soin Lynch Date : 17/11/2014 Page 2 sur Introduction Le cancer colo rectal touche environ 1 personne sur 20 dans la population générale. La grande majorité sont dits «sporadiques», c est à dire, surviennent «par malchance». Environ 20 à 30% des cas surviennent dans un contexte «familial», mais sans être liés à une prédisposition génétique majeure (probablement lié à l association de plusieurs facteurs génétiques mineurs, associés à l influence de facteurs environnementaux et de mode de vie). Cependant, environ 5 à 10% des cancers colo rectaux sont dus à une prédisposition génétique majeure, responsable, chez les sujets porteurs de cette prédisposition, d un risque élevé de cancers colo rectaux, et éventuellement de certaines autres tumeurs. Il est important de ne pas «manquer» ces cas de prédisposition génétique majeure, on dit généralement que ne pas diagnostiquer un syndrome de Lynch (syndrome de prédisposition au cancer colo rectal le plus fréquent) revient à «manquer» 3 à 8 cas (compte tenu des apparentés touchés par le même syndrome, éventuellement encore non symptomatiques). 2. Polypose Adénomateuse Familiale a. Quand suspecter? La Polypose Adénomateuse Familiale (PAF) est un syndrome rare (de l ordre de 1/ personne est touchée, concernerait environ 1% des cancers colo rectaux) de prédisposition majeure au cancer colo rectal, typique du jeune adulte (age moyen au diagnostic de cancer invasif = 42 ans), mais survenant parfois à un âge très jeune (12 ans). La pathologie se caractérise par la présence de multiples polypes adénomateux (> 100 dans la forme classique, mais il existe des formes atténuées de la maladie, avec parfois de 10 à 100 polypes). L histoire la plus typique est celle de la découverte de multiples polypes adénomateux lors d un examen colonoscopique, associés (ou pas) à un cancer colo rectal, à un âge jeune (<40 ans). Le plus souvent, l histoire familiale met en évidence plusieurs histoires de cancer colo rectal à un âge particulièrement jeune dans l une des branches ; mais il arrive (10 à 30% des cas) que l histoire familiale soit tout à fait banale. Parfois, d autres pathologies (chez le patient ou chez certains de ses apparentés) peuvent mettre sur la piste d une PAF, comme le développement de tumeur desmoïde (en général de localisation différente (tête/cou, tronc, paroi abdominale, intraabdominale) que les tumeurs desmoïdes non liées à une PAF, qui sont plus souvent localisées au niveau des membres) tumeur cérébrale (médulloblastome) tumeur de la thyroïde (papillaire) tumeur duodénale ou jéjunale hépatoblastome adénomes gastriques ou ailleurs le long du tractus digestif ostéomes etc

3 04_00_00_08_002_S007 Version : 1 Voie de soin Lynch Date : 17/11/2014 Page 3 sur 12 L association de l une ou plusieurs de ces pathologies chez un patient ou chez un ou des apparenté(s) d un patient présentant une histoire personnelle et/ou familiale de multiples polypes ou de cancer colo rectal, devrait faire évoquer le diagnostic de PAF et devrait conduire à la réalisation d une colonoscopie (si pas déjà réalisée récemment) et à une consultation de génétique. Dans la majorité des cas, la PAF est due à une mutation hétérozygote dans le gène APC (Adenomatous Polyposis Coli). Mais d autres gènes peuvent être responsables de certains cas de PAF ; en particulier, certaines PAF «atténuées» sont liées à la présence de mutations sur les deux copies du gène MUTYH (homozygote ou «hétérozygote composé»). b. Que faire? i. Consultation de génétique En cas de suspicion de Polypose Adénomateuse Familiale, une consultation de génétique est indiquée pour plusieurs raisons : décortiquer l histoire personnelle et familiale complète, à la recherche de caractéristiques pouvant mettre sur la piste de ce syndrome programmer certains examens complémentaires pour étayer le diagnostic éventuel (examen du fond d œil à la recherche d une hyperplasie congénitale de l épithélium pigmentaire de la rétine, panorex (à la recherche de certaines anomalies pouvant être associées à ce syndrome etc) orienter les analyses génétiques vers le gène à tester en priorité (APC, versus MUTYH par exemple) discuter des implications du diagnostic et du résultat des analyses génétiques sur le suivi médical du patient mais également de ses apparentés permettre un encadrement de cette démarche diagnostique par une approche combinée généticien psychologue (spécialisé dans ces questions de transmission familiale de certaines pathologies) ii. Analyses de génétique Les délais de rendez vous en consultation de génétique sont parfois longs, et les résultats des analyses génétiques ne sont en général disponibles que plusieurs mois après la réalisation du prélèvement. Il est donc tout à fait compréhensible que certains cliniciens souhaitent prescrire les analyses génétiques, dès avant la consultation de génétique. Plusieurs principes doivent être respectés pour permettre une gestion la plus efficace possible : Des analyses génétiques ne peuvent être prescrites, en dehors d une consultation de génétique, que chez un patient symptomatique, que l on appelle le «proband» ou le «cas index» (les tests génétiques chez les apparentés «à priori sains» ne se réalisent que dans le cadre d une consultation intégrant le généticien et le psychologue «généticien» et seront donc arrêtées en dehors de ce contexte) Noter sur la demande d analyses génétiques les informations cliniques en rapport avec l analyse demandée Joindre à la prescription d analyses génétiques un formulaire de consentement signé par le patient (téléchargeable sur notre site web : consentement adulte, consentement mineur) : en dehors du fait que le consentement du patient est une étape essentielle dans la réalisation d une analyse génétique, le coût élevé (pris en charge pour sa quasi totalité par la

4 04_00_00_08_002_S007 Version : 1 Voie de soin Lynch Date : 17/11/2014 Page 4 sur 12 mutuelle, sauf si le patient n est pas couvert : alors jusqu à environ 1500 euros) nous impose de vérifier que le patient est d accord d assumer ce coût le cas échéant La transmission du résultat devrait se faire dans le cadre d une consultation de génétique c. Quelle prise en charge si confirmé? Lorsque l analyse génétique confirme le diagnostic de PAF (et parfois même si l analyse génétique se révèle normale d ailleurs, selon l histoire personnelle et familiale), une attitude de prévention sera discutée avec le patient : colectomie prophylactique surveillance digestive haute périodique au cas par cas (selon l histoire personnelle/familiale) : dépistage des tumeurs desmoïdes?, autre? d. Et quid des apparentés «sains»? Une fois qu une mutation a été mise en évidence chez un individu symptomatique (le «proband»), l on peut proposer aux apparentés à priori sains, un «test génétique pré symptomatique», dans le cadre d une consultation de génétique, avec l encadrement psychologique adéquat. La recherche d une mutation familiale chez un apparenté sain ne se réalisera PAS en dehors d une consultation de génétique, en accord avec les recommandations nationales et internationales. Dans le cadre d une histoire familiale de PAF, on recommande une consultation de génétique dès l âge de ans. Le «test génétique pré symptomatique» aboutira à la conclusion, pour 50% des sujets apparemment sains : qu ils sont porteurs de la maladie, nécessitant la mise en place d un programme de surveillance et de chirurgie prophylactique qu ils ne sont pas porteurs et ne doivent donc plus être soumis à un programme de surveillance inutile pour eux 3. Syndrome de Lynch a. Quand suspecter? Le syndrome de Lynch (ou encore appelé «Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer», HNPCC, pour le différencier du syndrome de Polypose Adénomateuse Familiale, car dans le syndrome de Lynch, même si le développement d un cancer colo rectal passe par l étape de polype, l on ne retrouve pas de multiples polypes coliques) est un syndrome de prédisposition majeure au cancer colo rectal, et au cancer de l endomètre principalement, mais également, à un risque faible à modéré d autres tumeurs :

5 04_00_00_08_002_S007 Version : 1 Voie de soin Lynch Date : 17/11/2014 Page 5 sur 12 Syndrome de Lynch Type de cancer Risque pour la (chez les hétérozygotes MLH1 ou MSH2) population générale Risque Age moyen au diagnostic Colon 5% 50 80% ans Endomètre 2.5% 25 60% ans Estomac <1% 6 13% 55 ans Ovaire 1.6% 4 12% 42 ans arbre biliaire <1% 1 4% Arbre urinaire <1% 1 4% 55 ans Intestin grêle (y <1% 3 6% 49 ans compris duodénum) Cerveau/SNC <1% 1 2% 50 ans Tumeurs sébacées <1% 1 5% On considère que ce syndrome est responsable d environ 3% des cancers colo rectaux (1 sujet sur environ serait porteur de ce syndrome dans la population). Dans la majorité des cas, le syndrome de Lynch est dû à une mutation (ou anomalie) hétérozygote dans un des quatre gènes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 de l un des systèmes de réparation des dommages à l ADN («MisMatch Repair system» ou MMR). La présence d une mutation dans l un de ces gènes conduit généralement (en tout cas en ce qui concerne les cancers colo rectaux, pas toujours vrai pour les autres tumeurs associées au syndrome de Lynch) à une perte d expression de l une ou l autre des protéines correspondantes à l examen immunohistochimique de la tumeur et à une «instabilité des régions microsatellites» détectable par biologie moléculaire sur la tumeur. La présence d au moins 1 critère de Bethesda (ou l association des critères d Amsterdam) doit conduire à la réalisation d analyses complémentaires : o o o o o Critères de Bethesda Cancer colorectal <50 ans Cancer colorectal synchrone, métachrone ou associé à un autre cancer du spectre HNPCC élargi (*) Cancer colorectal <60 ans avec histologie évoquant une instabilité des microsatellites (MSI) Cancer colorectal et 1 parent du 1 er degré avec un cancer du spectre HNPCC élargi (*), 1 des 2 cancers < 50 ans Cancer colorectal et 2 parents du 1 er ou 2 ème degré avec un cancer du spectre HNPCC élargi (*), quelque que soit l âge Critères d Amsterdam o Au moins trois apparentés avec un cancer associé au syndrome HNPCC (*) et Un apparenté doit être apparenté au 1 er degré des deux autres deux générations successives atteintes un des cas diagnostiqué < 50 ans Polypose adénomateuse familiale exclue Diagnostics confirmés par un examen histopathologique (*) Cancers associés au syndrome HNPCC (spectre élargi) : côlon, rectum, endomètre, intestin grêle, voies urinaires excrétrices (uretère, bassinet), estomac, ovaires, pancréas, voies biliaires, SNC (glioblastome dans le syndrome de Turcot) ; adénomes ou carcinomes des glandes sébacées et kératoacanthomes (syndrome de Muir Torre).

6 04_00_00_08_002_S007 Version : 1 Voie de soin Lynch Date : 17/11/2014 Page 6 sur 12 Ces examens complémentaires consistent à réaliser, sur la tumeur, une recherche de perte d expression des protéines MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 à l examen immunohistochimique et/ou une recherche d «instabilité des régions microsatellites» détectable par biologie moléculaire. Si l on retrouve une perte d expression de l une ou plusieurs de ces protéines ou une instabilité des régions microsatellites, associée avec au moins 1 critère de Bethesda, un syndrome de Lynch doit être évoqué (tout en sachant qu environ 10 15% des patients ayant un cancer colo rectal «sporadique», sans lien avec un syndrome de Lynch présenteront ce même profil d instabilité). b. Que faire? i. Consultation de génétique En cas de suspicion de syndrome de Lynch (présence d un critère de Bethesda + perte d expression MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 ou instabilité des régions microsatellites sur le prélèvement tumoral OU présence de l association des critères d Amsterdam), une consultation de génétique est indiquée pour plusieurs raisons : décortiquer l histoire personnelle et familiale complète, à la recherche de caractéristiques pouvant mettre sur la piste de ce syndrome ou éventuellement sur la piste d un autre syndrome de prédisposition au cancer programmer certains examens complémentaires pour étayer le diagnostic éventuel : recherche de perte d expression des protéines MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 à l examen immunohistochimique et/ou une recherche d «instabilité des régions microsatellites» détectable par biologie moléculaire, sur le prélèvement tumoral (privilégier l analyse sur prélèvement de cancer du côlon, car certains cancers de l endomètre ou de l ovaire dus à un syndrome de Lynch peuvent donner des résultats normaux, «faux négatifs» à ces examens). Parfois, d autres analyses moléculaires sur la tumeur sont nécessaires, pour décider s il y a une réelle suspicion de syndrome de Lynch (ex : recherche de la mutation V600E du gène BRAF, d une hyperméthylation du promoteur du gène MLH1, en général non retrouvées dans le syndrome de Lynch) orienter les analyses génétiques vers le gène à tester en priorité (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2?) discuter des implications du diagnostic et du résultat des analyses génétiques sur le suivi médical du patient mais également de ses apparentés permettre un encadrement de cette démarche diagnostique par une approche combinée généticien psychologue (spécialisé dans ces questions de transmission familiale de certaines pathologies) ii. Analyses de génétique Les délais de rendez vous en consultation de génétique sont parfois longs, et les résultats des analyses génétiques ne sont en général disponibles que plusieurs mois après la réalisation du prélèvement. Il est donc tout à fait compréhensible que certains cliniciens souhaitent prescrire les analyses génétiques, dès avant la consultation de génétique. Plusieurs principes doivent être respectés pour permettre une gestion la plus efficace possible : Des analyses génétiques ne peuvent être prescrites, en dehors d une consultation de génétique, que chez un patient symptomatique, que l on appelle le «proband» ou le «cas

7 04_00_00_08_002_S007 Version : 1 Voie de soin Lynch Date : 17/11/2014 Page 7 sur 12 index» (les tests génétiques chez les apparentés «à priori sains» ne se réalisent que dans le cadre d une consultation intégrant le généticien et le psychologue «généticien» et seront donc arrêtées en dehors de ce contexte) Ne demander une recherche de mutation responsable d un syndrome de Lynch (sur prélèvement sanguin) chez un proband qu après que des analyses complémentaires aient été réalisées sur la tumeur et plaident en faveur d un syndrome de Lynch (immunohistochimie MLH1 MSH2 MSH6 PMS2, et/ou une recherche d «instabilité des régions microsatellites», éventuellement recherche de mutation V600E du gène BRAF et/ ou hyperméthylation du promoteur de MLH1 ; pour info s adresser au laboratoire d anatomie pathologique) Noter sur la demande d analyses génétiques les informations cliniques en rapport avec l analyse demandée En particulier, dans le cadre d une suspicion de syndrome de Lynch, afin d orienter au mieux les analyses génétiques, joindre à la demande d analyse le formulaire (téléchargeable sur notre site web : formulaire «Lynch») complété Joindre à la prescription d analyses génétiques un formulaire de consentement signé par le patient (téléchargeable sur notre site web : consentement adulte) : en dehors du fait que le consentement du patient est une étape essentielle dans la réalisation d une analyse génétique, le coût élevé (pris en charge pour sa quasi totalité par la mutuelle, sauf si le patient n est pas couvert : alors jusqu à environ 1500 euros) nous impose de vérifier que le patient est d accord d assumer ce coût le cas échéant La transmission du résultat devrait se faire dans le cadre d une consultation de génétique c. Quelle prise en charge si confirmé? Lorsque l analyse génétique confirme le diagnostic de syndrome de Lynch (et parfois même si l analyse génétique se révèle normale d ailleurs, selon l histoire personnelle et familiale), une attitude de prévention sera discutée avec le patient : Mode de vie : pas de tabac, régime riche en fibres et pauvre en protéines animales, pas d excès d alcool Surveillance colo rectale annuelle dès l âge de ans (ou plus tôt selon l histoire familiale) surveillance digestive haute périodique dès l âge de ans (ou plus tôt selon l histoire familiale) prévention du cancer de l endomètre : dès l âge de ans (ou plus tôt selon l histoire familiale) prévention du cancer de l ovaire : dès la ménopause (ou plus tôt selon l histoire familiale) prévention des tumeurs des voies excrétrices urinaires : dès l âge de 25 ans (ou plus tôt selon l histoire familiale) au cas par cas (selon l histoire personnelle/familiale) : autre? d. Et quid des apparentés «sains»? Une fois qu une mutation a été mise en évidence chez un individu symptomatique (le «proband»), l on peut proposer aux apparentés à priori sains, mais à risque de porter la mutation causale, un «test génétique pré symptomatique», dans le cadre d une consultation de génétique, avec l encadrement psychologique adéquat.

8 04_00_00_08_002_S007 Version : 1 Voie de soin Lynch Date : 17/11/2014 Page 8 sur 12 La recherche d une mutation familiale chez un apparenté sain ne se réalisera PAS en dehors d une consultation de génétique, en accord avec les recommandations nationales et internationales. Dans le cadre d une histoire familiale de syndrome de Lynch, on recommande une consultation de génétique dès l âge d environ 20 ans. Le «test génétique pré symptomatique» aboutira à la conclusion, pour 50% des sujets apparemment sains : qu ils sont porteurs de la maladie, nécessitant la mise en place d un programme de surveillance et prévention qu ils ne sont pas porteurs et ne doivent donc plus être soumis à un programme de surveillance inutile pour eux 4. Polypose associée à des mutations du gène MYH (ou MUTYH) a. Quand suspecter? La «polypose associée à MUTYH» (MAP) est le plus souvent une polypose «atténuée», c est à dire associée à un nombre de polypes colo rectaux compris généralement entre 10 et 100 (âge moyen au diagnostic = 45 ans). Elle serait responsable d environ 0.7% des cancers colo rectaux et l on retrouve environ 1 2% de porteurs hétérozygotes sains dans la population générale. A l inverse de la Polypose Adénomateuse Familiale (FAP) «classique», due à une mutation hétérozygote du gène APC dans la majorité des cas, la MAP est due à une mutation constitutionnelle des deux allèles du gène MUTYH (transmission autosomique récessive). Elle n est donc pas associée, dans la plupart des cas, à une histoire familiale de cancers colo rectaux. Les diagnostics différentiels sont la FAP (selon le nombre de polypes, l histoire familiale), ou une polypose festonnée (dont la cause est encore inconnue et ne semble pas correspondre à une génétique simple). En dehors d une polypose colo rectale (parfois dégénérée au moment du diagnostic), les patients présentant une MAP peuvent présenter des manifestations extra colorectales : Polypes adénomateux duodénaux lésions dermatologiques, spécialement au niveau des glandes sébacées b. Que faire? i. Consultation de génétique En cas de suspicion de «polypose associée à MUTYH» (MAP) (présence de polypes mais nombre inférieur à la Polypose Adénomateuse Familiale «classique» : certainement à partir de 10, parfois déjà à partir de 5, si à un âge jeune (< 40 ans), ou si associés à une histoire de cancer colo rectal, ou si polypes «avancés», ou si adénomes duodénaux associés, ou si manifestations dermatologiques associées), une consultation de génétique est indiquée pour plusieurs raisons : décortiquer l histoire personnelle et familiale complète, à la recherche de caractéristiques pouvant mettre sur la piste de ce syndrome ou éventuellement sur la piste d un autre syndrome de prédisposition au cancer éventuellement programmer certains examens complémentaires pour étayer le diagnostic éventuel : recherche de perte d expression des protéines MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 à l examen immunohistochimique et/ou une recherche d «instabilité des régions microsatellites» détectable par biologie moléculaire, sur le prélèvement tumoral, pour

9 04_00_00_08_002_S007 Version : 1 Voie de soin Lynch Date : 17/11/2014 Page 9 sur 12 écarter la possibilité d un syndrome de Lynch. Parfois, d autres analyses moléculaires sur la tumeur sont nécessaires, comme la recherche de la mutation V600E du gène BRAF, qui est très rare dans les tumeurs liées au Lynch, et dont la présence est donc un argument fort contre ce syndrome. orienter les analyses génétiques vers le gène à tester en priorité (MUTYH? APC? MLH1, MSH2, MSH6, PMS2?) discuter des implications du diagnostic et du résultat des analyses génétiques sur le suivi médical du patient mais également de ses apparentés permettre un encadrement de cette démarche diagnostique par une approche combinée généticien psychologue (spécialisé dans ces questions de transmission familiale de certaines pathologies) ii. Analyses de génétique Les délais de rendez vous en consultation de génétique sont parfois longs, et les résultats des analyses génétiques ne sont en général disponibles que plusieurs mois après la réalisation du prélèvement. Il est donc tout à fait compréhensible que certains cliniciens souhaitent prescrire les analyses génétiques, dès avant la consultation de génétique. Plusieurs principes doivent être respectés pour permettre une gestion la plus efficace possible : Des analyses génétiques ne peuvent être prescrites, en dehors d une consultation de génétique, que chez un patient symptomatique, que l on appelle le «proband» ou le «cas index» (les tests génétiques chez les apparentés «à priori sains» ne se réalisent que dans le cadre d une consultation intégrant le généticien et le psychologue «généticien» et seront donc arrêtées en dehors de ce contexte) Ne demander une recherche de mutation responsable d un syndrome de Lynch (sur prélèvement sanguin) chez un proband qu après que des analyses complémentaires aient été réalisées sur la tumeur et permettent d écarter l hypothèse d un syndrome de Lynch ou d une polypose festonnée (immunohistochimie MLH1 MSH2 MSH6 PMS2, et/ou une recherche d «instabilité des régions microsatellites», éventuellement recherche de mutation V600E du gène BRAF; pour info s adresser au laboratoire d anatomie pathologique) Noter sur la demande d analyses génétiques les informations cliniques en rapport avec l analyse demandée En particulier, dans le cadre d une suspicion d un syndrome de prédisposition au cancer colorectal, afin d orienter au mieux les analyses génétiques, joindre à la demande d analyse le formulaire (téléchargeable sur notre site web : formulaire «Lynch») complété Joindre à la prescription d analyses génétiques un formulaire de consentement signé par le patient (téléchargeable sur notre site web : consentement adulte) : en dehors du fait que le consentement du patient est une étape essentielle dans la réalisation d une analyse génétique, le coût élevé (pris en charge pour sa quasi totalité par la mutuelle, sauf si le patient n est pas couvert : alors jusqu à environ 1500 euros) nous impose de vérifier que le patient est d accord d assumer ce coût le cas échéant La transmission du résultat devrait se faire dans le cadre d une consultation de génétique

10 04_00_00_08_002_S007 Version : 1 Voie de soin Lynch Date : 17/11/2014 Page 10 sur 12 c. Quelle prise en charge si confirmé? Lorsque l analyse génétique confirme le diagnostic de «polypose associée à MUTYH» (MAP) (et parfois même si l analyse génétique se révèle normale (ou ne met en évidence qu un allèle muté, comme ce sera le cas pour environ 1 2% des sujets dans la population générale) d ailleurs, selon l histoire personnelle et familiale), une attitude de prévention sera discutée avec le patient : Mode de vie : pas de tabac, régime riche en fibres et pauvre en protéines animales, pas d excès d alcool Surveillance colo rectale dès l âge de ans (ou plus tôt selon l histoire familiale)? colectomie prophylactique (si polypose dégénérée ou «non contrôlable» en endoscopie) surveillance digestive haute périodique dès l âge d environ 25 ans (ou plus tôt selon l histoire familiale) surveillance dermatologique (pour objectiver les tumeurs sébacées nécessitant un traitement spécifique) au cas par cas (selon l histoire personnelle/familiale) : autre? d. Et quid des apparentés «sains»? La «polypose associée à MUTYH» (MAP) étant une pathologie autosomique récessive (nécessité d avoir les 2 allèles mutés pour développer la maladie), en dehors de cas très particuliers (consanguinité), un apparenté sain ne risque d être porteur que d une des 2 mutations familiales responsables de la MAP chez le proband. Il n y a pas de recommandations claires actuellement concernant l intérêt d une analyse génétique chez les apparentés sains de patients souffrant d une MAP. Dans tous les cas, la recherche d une mutation familiale chez un apparenté sain ne se réalisera PAS en dehors d une consultation de génétique, en accord avec les recommandations nationales et internationales. 5. Autres syndromes de prédisposition au cancer colo rectal a. Quand suspecter? En dehors des syndromes de prédisposition au cancer colo rectal tels la Polypose Adénomateuse Familiale (PAF), le syndrome de Lynch et la «polypose associée à MUTYH» (MAP), il existe d autres syndromes de prédisposition, plus rares, au cancer colo rectal, ex : Syndrome Fréquence Gène(s) Phénotype «non tumoral» éventuellement associé Peutz Jeghers ~ 1/ / LKB1/STK11 Pigmentation péri orale, pigmentation au niveau des doigts/orteils, pigmentation péri anale ou péri vulvaire, parfois signes de puberté précoce ou d oestrogénisation (si tumeur de l ovaire) Tumeurs associées Tumeurs hamartomateuses digestives hautes et basses d histologie pathognomonique, tumeur intestin grêle, cancer pancréas, cancer

11 04_00_00_08_002_S007 Version : 1 Voie de soin Lynch Date : 17/11/2014 Page 11 sur 12 Polypose Juvénile Familiale <1/ SMAD4/DPC4, BMPR1A, PTEN Cowden ~ 1/ PTEN/MMAC1/ DEP1 parfois macrocéphalie/hypertélor isme Macrocéphalie, lésions dermatologiques (trichilemmomes, papillomztose des muqueuses, kératose palmoplantaire), lipomes, fibromes, retard mental, goître ou adénome thyroïdien, maladie fibrokystique mammaire colo rectal, cancer du sein, cancer utérus, tumeur de l ovaire (Sex Cord Tumors with Annular Tubules) Polypes gastrointestinaux hamartomateux, cancer colo rectal, cancer gastrique Polypes hamartomateux,? risque de cancer colo rectal, tumeurs bénignes et malignes de la thyroïde, du sein et de l endomètre, tumeur génitourinaire b. Que faire? i. Consultation de génétique En dehors du cadre des syndromes de prédisposition au cancer colo rectal plus «classiques» de type Syndrome de Lynch, Polypose Adénomateuse Familiale (PAF) et «polypose associée à MUTYH» (MAP), en cas de suspicion d autres syndromes de prédisposition, plus rares, par exemple si association avec certaines caractéristiques phénotypiques ou avec une histoire personnelle et/ou familiale suggestive, une consultation de génétique est indiquée pour plusieurs raisons : décortiquer l histoire personnelle et familiale complète, et réaliser un examen clinique, à la recherche de caractéristiques pouvant mettre sur la piste de l un ou l autre syndrome de prédisposition au cancer programmer certains examens complémentaires sur le prélèvement tumoral pour étayer le diagnostic éventuel (ex : pour écarter l hypothèse d un syndrome de Lynch par exemple) orienter les analyses génétiques vers le gène à tester discuter des implications du diagnostic et du résultat des analyses génétiques sur le suivi médical du patient mais également de ses apparentés permettre un encadrement de cette démarche diagnostique par une approche combinée généticien psychologue (spécialisé dans ces questions de transmission familiale de certaines pathologies) ii. Analyses de génétique En dehors du cadre des syndromes de prédisposition au cancer colo rectal plus «classiques» de type Syndrome de Lynch, Polypose Adénomateuse Familiale (PAF) et «polypose associée à MUTYH» (MAP), il semble difficile de pouvoir définir quel gène devrait être analysé, sans avoir pu voir le patient en consultation de génétique au préalable.

12 04_00_00_08_002_S007 Version : 1 Voie de soin Lynch Date : 17/11/2014 Page 12 sur 12 c. Quelle prise en charge si confirmé? Lorsque l analyse génétique confirme le diagnostic de l un ou l autre syndrome de prédisposition au cancer colo rectal (et parfois même si l analyse génétique se révèle normale d ailleurs, selon l histoire personnelle et familiale), une attitude de prévention sera discutée avec le patient : Mode de vie : pas de tabac, régime riche en fibres et pauvre en protéines animales, pas d excès d alcool Surveillance colo rectale au cas par cas (selon l histoire personnelle/familiale et selon le gène incriminé) au cas par cas (selon l histoire personnelle/familiale) : autre? d. Et quid des apparentés «sains»? Une fois qu une mutation a été mise en évidence chez un individu symptomatique (le «proband»), l on peut proposer aux apparentés à priori sains, un «test génétique pré symptomatique», dans le cadre d une consultation de génétique, avec l encadrement psychologique adéquat. La recherche d une mutation familiale chez un apparenté sain ne se réalisera PAS en dehors d une consultation de génétique, en accord avec les recommandations nationales et internationales. L âge auquel on recommande une consultation de génétique pour les apparentés sains dépendra du gène incriminé.