Tumeurs neuroendocrines du pancréas
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- Sévérine Rivard
- il y a 7 ans
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1 Tumeurs neuroendocrines du pancréas De OncologiK Ce référentiel, dont l'utilisation s'effectue sur le fondement des principes déontologiques d'exercice personnel de la médecine, a été élaboré par un groupe de travail pluridisciplinaire de professionnels des réseaux régionaux de cancérologie de Lorraine (ONCOLOR), d'alsace (CAROL) et de Franche-Comté (ONCOLIE) conformément aux données acquises de la science au 1er décembre Ce référentiel fera l'objet d'une mise à jour régulière prenant en compte les recommandations nationales de pratique clinique. Généralités Anatomopathologie Thésaurus de chimiothérapie Tumeurs neuroendocrines (TNE) du pancréas Tumeurs neuroendocrines (TNE) du grêle Le terme de tumeur neuroendocrine (TNE) remplace les autres dénominations de ces tumeurs. Les termes de tumeurs carcinoïdes ou de tumeurs endocrines encore très utilisés ne sont plus recommandés. Dans son acceptation la plus restreinte, le terme de carcinoïde est réservé actuellement aux tumeurs neuroendocrines digestives bien différenciées associées à un syndrome carcinoïde clinique dû à l'hypersécrétion de sérotonine (tumeurs dites fonctionnelles). Les tumeurs endocrines peuvent se situer dans tout l'appareil digestif, incluant le tube digestif, le pancréas et le foie. On distingue les tumeurs fonctionnelles (responsables de symptômes liés à une production tumorale de peptides ou d'amines) des tumeurs non fonctionnelles (sans symptôme lié à une production de peptides ou d amines), les premières nécessitant un traitement symptomatique spécifique. L'analyse anatomopathologique de la tumeur doit être obtenue (biopsie, chirurgie) avant tout traitement médical. Les principaux facteurs de mauvais pronostic sont le caractère peu différencié de la tumeur, le grade élevé (indice de prolifération, indice mitotique) et le stade métastatique. Tous les dossiers de malades atteints de tumeurs endocrines doivent être discutés en RCP régionale dans le cadre du réseau national spécifique aux tumeurs endocrines, RENATEN, agréé par l'inca. 1/15
2 Capella C, Arnold R, Klimstra DS, Klöppel G, Komminoth P, Solcia E World Health Organization Classification of Tumours. Neuroendocrine neoplasms of the Small intestine 4th Edition. IARC, Lyon; Durant cette période de transition entre les 2 versions de la classification OMS, et devant les difficultés parfois de correspondances entre les classifications, il est conseillé de préciser dans le compte-rendu anatomo-pathologique à la fois le diagnostic selon la Classification OMS 2010 des tumeurs neuroendocrines et celui selon la classification OMS La nouvelle classification OMS 2010 définit trois grades basés sur l'index de prolifération. Cette classification des tumeurs neuroendocrines s'applique quelque que soit la localisation tumorale, même si des spécificités existe en fonction des sites anatomiques (duodénum et jéjunum proximal / jéjunum distal et iléon). G1 : index mitotique inférieur à 2 mitoses pour 10 champs x400 et/ou index de prolifération (Ki67) inférieur ou égal à 2%. G2 : index mitotique de 2 à 20 mitoses pour 10 champs x400 et/ou index de prolifération (Ki67) de 3% à 20%. G3 : index mitotique supérieur à 20 mitoses pour 10 champs x400 et/ou index de prolifération (Ki67) supérieur à 20%. L'évaluation de l'index mitotique nécessite une lecture sur 50 champs X400 (1 champs x400 = 2 mm 2 ). L'index de prolifération se calcule sur 500 à 2000 cellules dans les zones où le nombre de noyaux marqués est le plus élevé. 2/15
3 Classification OMS 2010 des tumeurs neuroendocrines (TNE) du pancréas : Elle est détaillée ci-dessus. Klimstra DS, Arnold R, Capella C, Hruban RH, et al. Neuroendocrine neoplasms of the pancreas. In: Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND (eds) World Health Organization Classification of Tumours of the Digestive System. 4ème édition. Lyon, France: IARC Press, Classification TNM des TNE du pancréas : 7 ème Edition TNM Rindi G, Klöppel G, Alhman H, et al. TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows arch 2006; 449: ( T. Tumeur endocrine primitive Tx Tumeur primitive non évaluable T0 Pas de tumeur primitive décelable T1 Tumeur limitée au pancréas <2 cm T2 Tumeur limitée au pancréas de taille 2 à 4 cm T3 Tumeur limitée au pancréas de taille >4 cm ou envahissant le duodénum ou le canal biliaire T4 Tumeur envahissant les organes adjacents (estomac, rate, colon, surrénale) ou la paroi des gros vaisseaux (tronc cœliaque ou artère mésentérique supérieure) Noter m si tumeurs multiples quel que soit T N. Adénopathie(s) régionale(s) Nx Adénopathie(s) régionale(s) non évaluable(s) N1 Pas d'adénopathie régionale métastatique N2 Adénopathie(s) régionale(s) métastatique(s) M. Métastase(s) Mx Métastase(s) à distance non évaluable(s) M0 Pas de métastase à distance M1 Métastase(s) à distance 3/15
4 Stades I T1 N0 M0 IIa T2 N0 M0 IIb T3 N0 M0 IIIa T4 N0 M0 IIIb Tout T N1 M0 IV Tout T Tout N M1 Grades Nombre de mitoses (10 champs à fort grossissement) Ki-67 Index 1 < >20 >20 4/15
5 Ce sont des tumeurs développées au niveau pancréatique avec une différenciation neuroendocrine prédominante. Elles incluent : Les tumeurs neuroendocrines bien différenciées (de bas grade et de grade intermédiaire). Les tumeurs neuroendocrines peuvent être associées à des symptômes cliniques caractéristiques liés à une hypersécrétion hormonale (tumeur neuroendocrine fonctionnelle) ou elles peuvent être non fonctionnelles. Les carcinomes peu différenciés (de haut grade), définis par la présence de plus de 20 mitoses pour 10 champs au fort grossissement. On distinguera les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules et les carcinomes neuroendocrines à petites cellules. Les carcinomes adénoneuroendocrines mixtes qui présentent 2 contingents à la fois exocrine et neuroendocrine. Chaque composante étant représentée à plus de 30 %. Diagnostic positif : la morphologie et l'expression immunohistochimique des marqueurs neuroendocrines chromogranine A et synaptophysine. Elles doivent être classées selon la classification OMS 2010 commune aux TNE digestives. En fonction des caractères cliniques, l étude immunohistochimique des sécrétions peptidiques peut être utile pour confirmer un diagnostic de tumeur fonctionnelle. La dénomination tumorale basée sur les syndromes (insulinome, gastrinome) est réservée aux tumeurs fonctionnelles s accompagnant du syndrome clinique correspondant. Elle ne doit pas être utilisée pour les tumeurs non fonctionnelles même si les hormones sont détectées dans les cellules tumorales en immunohistochimie et/ou dans le sérum. Elles s'intègrent dans un tableau de néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM 1) dans 15 à 25 % des cas Donc doser systématiquement la calcémie et parathormone Évaluation biomoléculaire NEM 1 Si âge à 50 ans Si histoire familiale évocatrice Si atteinte de deux organes (hypothalamus, surrénale, hypophyse, thymus/bronche, duodénopancréas). La chromogranine A sérique, connaissant les limites de son dosage, est utile avant traitement pour évaluer la masse tumorale et l'évolutivité de la tumeur après traitement (dans le suivi). La localisation des tumeurs endocrines du pancréas est pancréatique pour toutes les tumeurs sauf pour : Insulinome : 98 % pancréas et 2 % ailleurs (pancréas aberrant, duodénum, antre, hile de la rate) Gastrinome : 45 % pancréas, 45 % paroi duodénum, et 10 % ailleurs (ganglion, estomac, pylore, jéjunum, foie, vésicule, capsule rénale, mésentère, cœur, épiploon). Voir aussi le Site du GTE ( (Groupe d'étude des Tumeurs Endocrines). 5/15
6 Données socio-démographiques État général Symptômes cliniques ou non (liés à la sécrétion) Résultats du bilan d'extension tel qu'il est prévu par le référentiel, les explorations biologiques étant orientées par les données cliniques Comorbidités Histoire personnelle et familiale - recherche NEM 1 (tumeur hypophyse, hyperparathyroïdie primaire, tumeur surrénale, tumeur endocrine thymique et/ou bronchique) Comptes rendus opératoire et anatomo-pathologique avec TNM et grade (si malade déjà opéré) Résultat des biopsies (le cas échéant). L'échoendoscopie pratiquée par un opérateur entraîné est recommandée. Elle permet la réalisation de ponction/biopsie en cas de doute diagnostique. L'échoendoscopie est à réaliser systématiquement en cas de gastrinome car elle explore la paroi du duodénum et la tête du pancréas. 6/15
7 Ce référentiel a été élaboré en intégrant la recommandation ( /recommandations/cancers-digestifs) produite par la Société Française de Chirurgie Digestive (SFCD) et l'association de Chirurgie Hépatobiliaire et de Transplantation Hépatique (ACHBT) intitulée "Cancérologie digestive : pratiques chirurgicales". Elle a reçu le label INCa-HAS en février Le texte argumenté des recommandations (version longue ( /doc_download/ recoschirdigestivesfcdlongpdf) ) est disponible sur le site de l'inca ( ainsi qu'une version synthétique ( /doc_download/ recoschirdigestivesfcdcourtpdf). 7/15
8 En cas de chirurgie, pour les deux situations (a priori sporadique et NEM1) Exploration de l'ensemble de la cavité abdominale : Echographie peropératoire du pancréas et du foie Pour gastrinome (transillumination du duodénum par endoscopie peropératoire et duodénotomie systématique pour une palpation de la paroi du duodénum). La chirurgie doit être systématiquement discutée et proposée en présence de métastases exclusivement hépatiques car c'est le seul traitement potentiellement curatif pour ces malades. La chirurgie du foie peut être réalisée en même temps que la chirurgie de la tumeur primitive (généralement lorsqu'il s'agit d'une hépatectomie mineure <3 segments du foie) ou dans un deuxième temps opératoire. 8/15
9 9/15
10 En l'absence de larges séries homogènes prospectives randomisées, l'efficacité et la chronologie des différents traitements non chirurgicaux restent controversées. COHORTE CEPD : Description de la prise en charge des carcinomes endocrines peu différenciés. Enquête de pratique Intergroupe : GTE/PRODIGE. 10/15
11 Préambule : le thésaurus de chimiothérapie ci-dessous décrit les protocoles utilisés en cas de maladie métastatique ou de maladie localement avancée. 1ère ligne Adriamycine-streptozotocine Doxorubicine 50 mg/m² IV lente à J1 et à J22 Streptozocine 500 mg/m²/jour IV en perfusion de 1 h de J1 à J5 Reprise du cycle à J43 Recherche de protéinurie des 24 h avant chaque cycle de streptozocine. Surveillance de la fraction d'éjection systolique. ECG avant doxorubicine. 2ème ligne Options Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, Hahn RG et al. Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med 1992; 326: ( dopt=abstractplus&list_uids= &query_hl=37&itool=pubmed_docsum). Dacarbazine +/- 5FU (LV5FU2-dacarbazine) Témozolomide +/- 5FU oral FOLFOX Sunitinib (37,5 mg/j) Evérolimus (10 mg/j) Chimioembolisation Analogues de la somatostatine Interféron alpha -Interféron pégylé FOLFIRI GEMOX XELOX 5-FU Streptozotocine 5-FU continu ou fluoropyrimidine orale Chimioembolisation Transplantation hépatique 11/15
12 Chimioembolisation En cas de syndrome carcinoïde, prévenir la crise carcinoïdienne par octréotide avant le geste et 48 h au delà. Sous anesthésie générale si utilisation de Streptozotocine. Contre-indications absolues : thrombose portale, insuffisance hépatocellulaire sévère, ictère rétentionnel, anastomose bilio-digestive ou prothèse biliaire. Toutes les 8 à 12 semaines jusqu'à stabilisation (minimum 2 cures) ; risque d'insuffisance hépatique : n'emboliser qu'un lobe à la fois (si envahissement hépatique > 60 %). Choix du produit de chimiothérapie : Adriamycine (50 mg/m²) Adriamycine (50 mg) + cisplatine (150 mg) Streptozotocine (1500 mg/m²) Particules chargées (doxorubicine) Hyperhydratation jusqu'au lendemain si cisplatine ECG si adriamycine. 12/15
13 s Ruszniewski P, Rougier P, Roche A, Legmann P et al. Hepatic arterial chemoembolization in patients with liver metastases of endocrine tumors. A prospective phase II study in 24 patients. Cancer 1993; 71: ( list_uids= &query_hl=41&itool=pubmed_docsum). de Baere T, Deschamps F, Teriitheau C et al. Transarterial chemoembolization of liver metastases from well differentiated gastroenteropancreatic endocrine tumors with doxorubicin-eluting beads: preliminary results. J Vasc Interv Radiol. 2008; 19(6): ( Oberg K, Kvols L, Caplin M et al. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropatic system Ann Oncol 2004; 15: ( itool=entrezsystem2.pentrez.pubmed.pubmed_resultspanel.pubmed_defaultreportpanel.pubmed_rvdocsum) Interféron alpha-2b - Interféron alpha-2b pegylé Interféron alpha 3 à 5 millions d'unités en SC trois fois par semaine. s Faiss S, Pape UF, Bohmig M, Dorffel Y et al. Prospective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and their combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors -- the International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: ( dopt=abstractplus&list_uids= &query_hl=32&itool=pubmed_docsum). Seitz JF, Dahan L, Rougier P, Raoul JL et al. Preliminary results of a randomized phase III trial comparing streptozotocin plus fluorouracil versus interferon for metastatic carcinoid tumors (FNCLCC - FFCD 9710). J Clin Oncol 2006; 24 (18S): 4090 ( confid=40&abstractid=32404). 5FU-streptozotocine 5-Fluorouracile 400 mg/m²/jour en perfusion de 2h de J1 à J5 Streptozocine 500 mg/m²/jour IV de J1 à J5 Reprise du cycle à J36 Recherche de protéinurie des 24h avant chaque cycle de streptozocine Moertel CG, Hanley JA. Combination chemotherapy trials in metastatic carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndrome. Cancer Clin Trials 1979;85:593-6 ( dopt=abstractplus&list_uids=93982&query_hl=1&itool=pubmed_docsum). Dacarbazine LV5FU2-dacarbazine Témozolomide +/- 5FU oral FOLFOX 13/15
14 Analogue de la somatostatine Options Evérolimus (10 mg/j) 5-FU continu ou fluoropyrimidine orale Chimioembolisation même en cas de métastases extra-hépatiques GEMOX FOLFOX XELOX Transplantation hépatique Cisplatine-étoposide Etoposide 100 mg/m²/jour en perfusion de 2h de J1 à J3 Cisplatine 100 mg/m² en perfusion de 2h à J1 (précédée et suivie d'une hyperhydratation) Reprise du cycle à J22 Options Mitry E, Baudin E, Ducreux M, Sabourin JC, Rufié P, Aparicio T et al. Treatment of poorly differentiated neuroendocrine tumours with etoposide and cisplatin. Br J Cancer. 1999;81: ( dopt=abstractplus&list_uids= &query_hl=3&itool=pubmed_docsum) Carboplatine-étoposide (CI cisplatine) Irinotecan-CDDP FOLFIRI en 2ème ligne ou CI à CDDP-étoposide XELOX Sunitumib 37,5 mg/jour en continu Raymond E, Dahan L, Raoul JL, Bang YJ, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011; 364(6): ( 14/15
15 Everolimus 10 mg/jour per os Yao JC, Shah MH, Ito T et al. Everolimus versus placebo in patients with advanced pancreatic neurendocrine tumors (pnet) (Radiant-3). N Engl J Med 2011; 364: ( Référentiels Oncolor OncologiK Oncolor 15/15
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