Urétrites et cervicites non compliquées : stratégie diagnostique et thérapeutique de prise en charge

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1 FICHE MÉMO Urétrites et cervicites non compliquées : stratégie diagnostique et thérapeutique de prise en charge RAPPORT D ÉLABORATION Octobre 2015

2 La méthode d élaboration des fiches mémo est une méthode pour produire des recommandations ou messages clés dans un temps court (6 mois environ) et dans un format court (recto-verso). Les fiches mémo s inscrivent dans un objectif d amélioration de la qualité et de la sécurité des soins. Les fiches mémo ne sauraient dispenser le professionnel de santé de faire preuve de discernement dans la prise en charge du patient qui doit être celle qu il estime la plus appropriée, en fonction de ses propres constatations et des préférences du patient. Cette fiche mémo a été élaborée selon la méthode décrite dans le guide méthodologique de la HAS disponible sur son site : Méthode d élaboration des fiches mémo. La recherche documentaire est précisée en annexe 1. Tableau 1. Grade des recommandations A B C AE Preuve scientifique établie Fondée sur des études de fort niveau de preuve (niveau de preuve 1) : essais comparatifs randomisés de forte puissance et sans biais majeur ou méta-analyse d essais comparatifs randomisés, analyse de décision basée sur des études bien menées. Présomption scientifique Fondée sur une présomption scientifique fournie par des études de niveau intermédiaire de preuve (niveau de preuve 2), comme des essais comparatifs randomisés de faible puissance, des études comparatives non randomisées bien menées, des études de cohorte. Faible niveau de preuve Fondée sur des études de moindre niveau de preuve, comme des études cas-témoins (niveau de preuve 3), des études rétrospectives, des séries de cas, des études comparatives comportant des biais importants (niveau de preuve 4). Accord d experts En l absence d études, les recommandations sont fondées sur un accord entre experts du groupe de travail, après consultation du groupe de lecture. L absence de gradation ne signifie pas que les recommandations ne sont pas pertinentes et utiles. Elle doit, en revanche, inciter à engager des études complémentaires. La fiche mémo est téléchargeable sur Haute Autorité de Santé Service communication information 2, avenue du Stade de France F Saint-Denis La Plaine Cedex Tél. : +33 (0) Fax : +33 (0) Ce document a été adopté par le Collège de la Haute Autorité de Santé en octobre Haute Autorité de Santé 2015

3 Table des matières Préambule Données issues de la recherche documentaire Généralités Recommandations publiées Traitement des urétrites et cervicites non compliquées selon les recommandations françaises et internationales Version soumise aux parties prenantes Avis des parties prenantes Validation Avis de la commission Adoption par le Collège de la HAS Annexe 1. Recherche documentaire Références Participants Remerciements Fiche descriptive

4 Préambule Contexte d élaboration Le thème «Traitement des urétrites et cervicites non compliquées» est inscrit au programme 2015 de la HAS. Il est dans la continuité des travaux déjà engagés par la HAS sur la prescription des antibiotiques en premier recours. Il fait suite à une demande de la Direction générale de la santé (DGS) intitulée : «Stratégie de traitement des urétrites et cervicites non compliquées en médecine ambulatoire en particulier pour Neisseria gonorrhoeae dans un contexte d augmentation des résistances aux antibiotiques», dans le cadre du plan national d alerte sur les antibiotiques mis en place par le ministère de la Santé qui vise à une juste utilisation des antibiotiques. Il existe des recommandations françaises et internationales de prise en charge thérapeutique des infections à Neisseria gonorrhoeae qui font l objet d un consensus. La recrudescence des gonococcies dans le monde et en France et l augmentation de la résistance aux antibiotiques expliquent la nécessité de mettre à disposition des professionnels de santé des informations claires et précises pour une prescription appropriée des antibiotiques selon les recommandations de prise en charge probabiliste de ces infections. Objectif de la fiche mémo L objectif est de mettre à disposition des médecins des recommandations pour une juste prescription des antibiotiques dans les urétrites et cervicites non compliquées. 4

5 1. Données issues de la recherche documentaire 1.1 Généralités Épidémiologie Les agents infectieux le plus souvent isolés en France au cours des urétrites et des cervicites non compliquées sont Neisseria gonorrhoeae (gonocoques) et Chlamydia trachomatis seuls ou associés entre eux. Les agents infectieux moins fréquemment en cause sont Trichomonas vaginalis et Mycoplasma genitalium. Ils sont à l origine d infections sexuellement transmissibles. Infections à gonocoques Cette partie a été rédigée à partir d une étude de l évolution des résistances du gonocoque aux antibiotiques en France de 2001 à 2012 (1) complétée par les résultats d une étude de surveillance des infections à gonocoques en France entre 1996 et 2009 (2). L infection à gonocoques ou gonococcie est habituellement une infection génitale non compliquée (des localisations extra-génitales pharyngées ou ano-rectales peuvent être associées à l infection génitale). Cependant, l infection à gonocoques peut être à l origine de complications graves et faciliter la transmission du VIH. L incidence de la gonococcie du fait d une incubation courte et d une symptomatologie bruyante chez l homme représente un indicateur sensible du relâchement des comportements sexuels de prévention et un signal d alerte précoce par rapport au risque accru d infection par le VIH. Une progression des gonococcies En France, la surveillance des infections à gonocoques est réalisée par deux réseaux sentinelles volontaires : le réseau RésIST : constitué de cliniciens des centres d information, de dépistage et de diagnostic des IST (Ciddist), qui envoient à l InVS des questionnaires avec les données cliniques, thérapeutiques et comportementales documentées pour chaque patient ; le réseau national des gonocoques - réseau Rénago : constitué de laboratoires qui envoient les souches isolées au Centre national de référence (CNR) des gonocoques avec une fiche d informations épidémiologiques pour chaque patient. Les patients sont diagnostiqués majoritairement en médecine de ville. Les cas déclarés par les microbiologistes du réseau sont diagnostiqués par culture ou par un test de biologie moléculaire (test d amplification des acides nucléiques - TAAN). Le CNR teste la sensibilité des gonocoques à six antibiotiques. La sensibilité est évaluée par la concentration minimale inhibitrice (CMI). Les données de surveillance du réseau Rénago montrent que le nombre de gonocoques isolés par laboratoire chaque année augmente régulièrement depuis 2001 (tableau 2). La tendance à la hausse des infections à gonocoques concerne les deux sexes et affecte l ensemble des régions (Nguyen 2011, InVS 2007, Gallay 2008) (2-4). 5

6 Tableau 2. Évolution du nombre de souches de gonocoques isolées par an et du nombre moyen de gonocoques isolés par laboratoire actif et par an en France d après les données Rénago, France, (Nguyen 2011, InVS 2007, Gallay 2008, La Ruche 2014 (1-4)) Nombre de souches de gonocoques isolées/an Nombre moyen de gonocoques isolés/ laboratoire/an 1,5 1,6 2,0 2,5 3,75 4,16 6,32 TAAN (utilisé comme méthode exclusive de diagnostic) en % de patients 1,9 7,5 13,7 28,4 Nombre de laboratoires participant à la surveillance TAAN : test d amplification des acides nucléiques. Entre 2001 et 2012, cas d infections à gonocoques ont été déclarés par les laboratoires du réseau Rénago dont ont été diagnostiqués par culture. Parmi ces cas, souches ont été envoyées au CNR, dont ont pu être remises en culture. Le nombre de cas d infections à gonocoques rapporté par RésIST est passé de 99 en 2004 à 534 en 2010 (le nombre de sites participant à ce réseau est passé de 7 à 45 sur la même période) (5). Caractéristiques des patients Les hommes étaient largement majoritaires (sur la période , les femmes représentaient 13 % des cas, mais leur proportion, en augmentation, a atteint 31 % en 2012). La tranche d âge la plus touchée était celle des ans. L âge médian chez les hommes était de 30 ans sur la période , il a diminué à 26 ans en 2012 ; l âge médian chez les femmes était de 24 ans sur la période , il a diminué à 21 ans en 2012 (1, 2). L information sur le caractère symptomatique ou non de l infection n était pas renseignée dans 26 % des cas chez l homme et dans 43 % des cas chez la femme. Quand l information était disponible, l infection était le plus souvent symptomatique chez l homme (98 %) et chez la femme (76 %) (1, 2). Il a été rapporté à partir de RésIST que la progression des infections à gonocoques sur la période existait quelle que soit l orientation sexuelle des patients (hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes, hommes hétérosexuels, femmes hétérosexuelles) et que l utilisation systématique d un préservatif était insuffisamment appliquée (2). En conclusion, il y a eu une augmentation du nombre d infections à gonocoques déclarées au sein du réseau Rénago sur la période Cette augmentation a été attribuée à plusieurs 6

7 facteurs qui sont : un accroissement réel des infections, une augmentation de la détection par TAAN, une augmentation du nombre de laboratoires participants et le regroupement des laboratoires (1). Incidence des gonococcies L estimation du nombre de gonococcies en France en 2012 a été réalisée à l occasion d un contrôle national de qualité des laboratoires de bactériologie par l Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et l InVS (6). Le taux de participation des laboratoires en métropole et DOM a été de 96 % (1 342/1 399). Pour calculer le taux d incidence, le nombre total d infections à gonocoques extrapolé à partir des données des laboratoires répondants (soit gonococcies) a été rapporté à la population française âgée de 15 à 59 ans (tranches d âge regroupant 98 % des cas de gonococcies diagnostiqués en France). Le taux d incidence des gonococcies était de 39 pour personnes de 15 à 59 ans (IC 95 % : 36,5-41,5), plus élevé dans les DOM qu en métropole (respectivement 88 et 37 pour personnes). Ce taux d incidence sous-estime la réalité car les cas biologiquement confirmés ne représentent qu une partie des infections. Une augmentation des résistances aux antibiotiques Le CNR a testé la sensibilité aux antibiotiques de souches de gonocoques entre 2001 et 2012 (1). Pénicilline G : la proportion de souches résistantes a fluctué entre 10 % et 21 % entre 2001 et 2012 (moyenne : 13 %). En 2012, elle était de 13,6 % [intervalle de confiance à 95 % (IC 95 %) : 11,6-15,7], et seulement 26 % des souches de gonocoques étaient sensibles à la pénicilline (du fait des souches intermédiaires). Tétracycline : la proportion de souches résistantes a augmenté de 29 % à 56 % entre 2001 et En 2012, 17 % des souches de gonocoques restaient sensibles à la tétracycline. Ciprofloxacine : la proportion de souches résistantes a augmenté de 14 % en 2001 à 47 % en Elle était de 39,1 % en 2012 (dont 37,4 % de résistance de haut niveau définie par une CMI 1 mg/l ; et 1,7 % de résistance de bas niveau). Spectinomycine : aucune souche résistante n a été détectée entre 2001 et Cefixime : la proportion de souches résistantes (CMI > 0,125 mg/l) était inférieure à 1 % jusqu en Elle était de 0,7 % en Elle a augmenté à 3 % [IC 95 % : 2,1-4,2] en Les valeurs hautes de CMI ( 0,125 mg/l) ont augmenté régulièrement entre 2008 et Ceftriaxone : deux souches sur les testées ont été résistantes à la ceftriaxone (CMI > 0,125 mg/l) en 2010 (dont une était un échec thérapeutique du cefixime (7)) ; mais aucune en 2011, ni en Les valeurs hautes de CMI ( 0,125 mg/l) n ont pas augmenté en 2011 et Multirésistance : exceptionnelle entre 2001 et 2011 (5 souches en tout sur cette période), la proportion de souches multirésistantes a augmenté à 1,6 % [IC 95 % : 1-2,6] en La proportion de souches de gonocoques ayant une sensibilité abaissée pour le cefixime (définie par une CMI 0,094 mg/l) était de 6,4 % (385/6 004, cefixime testé à partir de 2008). Cette baisse de sensibilité était 2,7 fois plus fréquente en 2012 que sur la période (p < 0,001). La proportion de souches de gonocoques ayant une sensibilité abaissée pour la ceftriaxone (définie par une CMI 0,032 mg/l) était de 6,4 % (554/8 645). Cette baisse de sensibilité était en augmentation en 2010, 2011 et 2012 par rapport à la période , particulièrement en 2010 (où elle était multipliée par 2,5 (p < 0,001). Pour ces deux molécules, la sensibilité abaissée augmentait avec l âge des patients et elle était quatre fois plus fréquente pour les souches pharyngées que pour les souches urétrales (OR : 4,21 [IC 95 % : 1,62-10,91] ; p = 0,003). 7

8 En résumé, il existait une progression régulière de baisse de la sensibilité au cefixime entre 2010 et 2012 ; et la proportion de souches de gonocoques résistantes au cefixime (CMI > 0,125 mg/l) a été multipliée par 4 entre 2011 et 2012, toutefois en 2012 cette proportion restait inférieure à 5 %. À l étranger Aux États-Unis, l évolution de la sensibilité aux antibiotiques des gonocoques entre 2006 et 2012 a été décrite à partir d un système sentinelle étendu à tout le territoire (Gonococcal Isolate Surveillance Project - GISP) surveillant la sensibilité aux antibiotiques des souches de gonocoques isolées à partir des prélèvements urétraux d hommes symptomatiques âgés de 25 à 30 ans (8). La proportion de souches ayant une diminution de la sensibilité au cefixime (CMI 0,25 µg/ml) a augmenté de 0,1 % en 2006 à 1,4 % en , elle était de 1,1 % en La proportion de souches ayant une diminution de la sensibilité à la ceftriaxone ( 0,125 µg/ml) a augmenté de 0,1 % en 2006 à 0,3-0,4 % entre 2009 et Il n y avait pas d évolution de la sensibilité à l azithromycine (CMI 2 µg/ml : 0,2 %-0,5 %). La prévalence de la résistance restait élevée pour la pénicilline (11,2 %-13,2%), la tétracycline (16,7 %-22,8 %) et la ciprofloxacine (9,6 %-14,8 %). En 2012, 20 États membres de l Union européenne ont participé à l European Gonococcal Antimicrobial Surveillance Programme (Euro-GASP) (9). Au total, souches de gonocoques ont été collectées et testées. La plupart des souches (84 %) ont été isolées à partir de prélèvements d hommes. La proportion de souches de gonocoques ayant une sensibilité diminuée au cefixime a baissé de 7,6 % en 2011 à 4 % en 2012 (seuil > 0,125 mg/l). Des souches avec ce phénotype ont été détectées dans 14 pays (nombre de pays en diminution par rapport à 2011). Trois souches de gonocoques ayant une sensibilité diminuée à la ceftriaxone (> 0,125 mg/l) ont été détectées contre 10 souches en (Cette diminution a été également observée en France en Selon les chiffres du réseau Rénago au 31/12/2013, la proportion de souches de gonocoque résistantes au cefixime était de 1,7 % (chiffres non précisés). Et il n y a pas eu de cas rapporté de résistance à la ceftriaxone (6)). En résumé, après une augmentation alarmante de la résistance des gonocoques aux céphalosporines de troisième génération entre 2010 et 2012, il a été observé en Europe et en France une légère baisse de cette résistance en Conclusion Des données de surveillance des infections à gonocoques, il résulte que les pénicillines, les cyclines (dont la doxycycline) et les fluoroquinolones (dont la ciprofloxacine) ne peuvent plus être utilisées pour le traitement probabiliste des urétrites et cervicites non compliquées. La spectinomycine 1, compte tenu des échecs cliniques (une fois sur deux) en cas de localisation pharyngée, est un traitement de deuxième intention en cas d allergie aux bêtalactamines. Le cefixime, en raison des données de résistance et des échecs thérapeutiques qui ont été rapportés pour des souches de Neisseria gonorrhoeae en Asie, en Europe, en Afrique du Sud et au Canada (10), ne devrait être utilisé qu en dernier recours. La ceftriaxone est l antibiotique à utiliser en première intention. Infections à Chlamydia Cette partie a été rédigée à partir des données de surveillance des infections sexuellement transmissibles de l InVS (6). La surveillance des infections uro-génitales à Chlamydia trachomatis est réalisée par le réseau de laboratoires Rénachla. En 2013, les patients du réseau Rénachla ont été diagnostiqués 1 Il y a des signaux de tensions en approvisionnement avec cet antibiotique, les industriels pourraient vouloir en arrêter la production (cf. 3. Avis des parties prenantes). 8

9 majoritairement (51 %) dans des structures spécialisées : centres de dépistage anonyme et gratuit (CDAG), Ciddist ou centres de planification et d éducation familiale (CPEF). Le nombre d infections uro-génitales à Chlamydia a continué d augmenter chez l homme comme chez la femme dans les sites à participation constante les 3 dernières années. Cette augmentation reflète en partie un accroissement des pratiques de dépistage. Les femmes ayant une infection uro-génitale à Chlamydia étaient plus jeunes que les hommes : âge médian de 22 ans contre 25 ans. Les tranches d âge les plus touchées sont les ans chez les femmes et les ans chez les hommes. En 2012, en France, le taux d incidence des infections à Chlamydia était de 257 pour personnes de 15 à 49 ans (IC 95 % : ), plus élevé dans les DOM qu en métropole (respectivement 522 et 249 pour personnes). Le taux d incidence a été calculé à partir du nombre total d infections à Chlamydia extrapolé à partir des données des laboratoires répondants (soit ), rapporté à la population française âgée de 15 à 49 ans (tranches d âge regroupant 98 % des cas d infections à Chlamydia diagnostiquées en France) État des lieux sur les pratiques et l organisation de la prise en charge Il n y a pas eu d enquête récente en France sur les prescriptions de céphalosporines de troisième génération dans le traitement des urétrites non compliquées. La seule étude identifiée à ce sujet a eu pour objectif de décrire les pratiques de traitement antibiotique des patients ayant des symptômes évocateurs d urétrite non compliquée en médecine générale (11). Elle a été conduite entre juin et août 2008 auprès des médecins généralistes du réseau sentinelles. Le but était de déterminer si les généralistes avaient abandonné la prescription des fluoroquinolones en première intention qui n était plus recommandée à partir de Les auteurs ont fait une vignette clinique d un homme ayant des signes d urétrite gonococcique typique pour amener des questions sur le traitement antibiotique. Ils ont envoyé ce questionnaire à un échantillon aléatoire de médecins généralistes. Seuls 20 % des généralistes (66/350 répondants à l enquête) ont prescrit dans ce cas clinique fictif les antibiotiques de première ligne recommandés pour le traitement simultané antigonococcique et anti-chlamydia (selon les recommandations de l Afssaps 2005 qui ont été réitérées en 2008). 1.2 Recommandations publiées L Afssaps a publié en 2008 une mise au point sur le traitement antibiotique probabiliste des urétrites et cervicites non compliquées (12). Il s agit d une actualisation des recommandations qu elle avait élaborées en Les recommandations publiées depuis 2008 sont celles : du comité d infectiologie de l Association française d urologie (CIAFU) (13) ; de la British Association for Sexual Health and HIV (BASHH) (14) : ces recommandations sont une actualisation des recommandations publiées en 2005 par la BASHH. Elles sont destinées aux médecins de deuxième recours ; des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (10) : le CDC a décidé d actualiser ses recommandations publiées en 2010 ; les recommandations européennes élaborées en 2012 (15) ; de l'agence de la santé publique du Canada (ASPC) : le chapitre sur les infections gonococciques des Lignes directrices sur les infections transmissibles sexuellement a été révisé en juillet 2013 (16) ; du Royal College of General Practitioners : ces recommandations sont une adaptation des recommandations de la BASHH (destinées aux médecins de deuxième recours) pour une utilisation pragmatique en soins de premier recours (17) ; de la Commission fédérale pour la santé sexuelle (CFSS) (18). 9

10 Ces recommandations sont présentées dans le tableau 3. Les recommandations de l European Association of Urology n ont pas été retenues car elles s appuient sur les recommandations du CDC de 2002 qui ont été actualisées depuis (19). Les recommandations de l Institut national d excellence en santé et en services sociaux (INESSS) (20) sur le traitement pharmacologique des infections transmissibles sexuellement mises à jour en 2013 n ont pas été retenues car elles sont une adaptation des lignes directrices canadiennes sur les infections transmissibles sexuellement retenues pour cette revue (cf. ci-dessus). 10

11 Tableau 3. Présentation des recommandations françaises et internationales Auteur, année, référence, pays Titre - Méthode Questions abordées Recherche systématique de la littérature Gradation Groupe d experts pluridisciplinaire Relecture (R) Validation externe (V) Afssaps 2008 (12) France Traitement antibiotique probabiliste des urétrites et cervicites non compliquées Actualisation Stratégie de prise en charge thérapeutique Non précisé Non Oui Présentation à un groupe de travail externe Validé par la commission d AMM CIAFU 2010 (13) France Recommandations de bonnes pratiques cliniques : diagnostic et traitement des uréthrites aiguës non compliquées de l homme Quels sont les examens complémentaires à réaliser devant une suspicion? Quels traitements antibiotiques instituer en fonction du terrain? Quelle dose d antibiotique administrer? Revue de littérature (systématique : non précisé) Oui (adaptée de celle de la Société américaine des maladies infectieuses - IDSA) Oui Relecture par un groupe multidisciplinaire Recommandations présentées publiquement et discutées au congrès français d urologie en 2008 Pas de validation externe Quel suivi réaliser? BASHH 2011 (14) Royaume-Uni UK national guideline for the management of gonorrhoea in adults Diagnostic, traitement et principes de prévention des infections gonocociques anogénitales et pharyngées S adresse principalement aux personnes de 16 ans et plus reçues dans les services offrant des soins de niveau 3 pour la prise en charge des infections sexuellement transmissibles au Royaume-Uni Revue systématique de littérature depuis 2005 (date de publication de la précédente recommandation) Oui Spécialité et discipline non précisées dans l article Consultation publique Pas de validation externe European guideline 2013 (15) 2012 European guideline on the diagnosis and treatment of gonorrhoea Diagnostic et traitement des gonococcies en Europe Revue systématique de littérature depuis 2008 (depuis l élaboration de Oui Spécialité et discipline non précisées dans l article Pas de relecture Pas de validation externe 11

12 Auteur, année, référence, pays Titre - Méthode Questions abordées Recherche systématique de la littérature Gradation Groupe d experts pluridisciplinaire Relecture (R) Validation externe (V) Europe in adults la précédente recommandation) Plusieurs organismes ont contribué à l élaboration :. European Branch of the International Union against Sexually Transmitted Infections (IUSTI Europe). the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV); the European Dermatology Forum (EDF). the Union of European Medical Specialists (UEMS).. the European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). the European Office of the World Health Organization (WHO- Europe) ASPC 2013 (16) Canada Lignes directrices sur les infections transmissibles sexuellement. Chapitre : infections gonococciques Diagnostic et traitement des infections à gonocoques Non précisé Non Oui Oui Pas de validation externe RCGP/BASHH 2013 (17) Royaume-Uni Sexually transmitted infections in primary care Prise en charge des infections sexuellement transmissibles et du VIH Non Non Non Oui Pas de validation externe CFSS 2014 (18) Suisse Gonorrhée : nouvelles recommandations en matière de diagnostic et de traitement Diagnostic et traitement de la gonorrhée en cabinet et en établissement hospitalier Non précisé Non Non précisé Recommandations soutenues par la Société suisse d infectiologie et la Société suisse de dermatologie et de vénérologie 12

13 Auteur, année, référence, pays Titre - Méthode Questions abordées Recherche systématique de la littérature Gradation Groupe d experts pluridisciplinaire Relecture (R) Validation externe (V) CDC 2015 (10) États-Unis Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015 (actualise les recommandations de 2010) Traitement des personnes qui ont une infection sexuellement transmissible ou à risque d infection sexuellement transmissible Revue systématique de la littérature à partir de Medline Non Oui Relecture par un groupe d experts cliniques et de santé publique Pas de validation externe Afssaps : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (devenue l'agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé [ANSM]) ; ASPC : Agence de la santé publique du Canada ; BASHH : British Association for Sexual Health and HIV ; CDC : Centers for Disease Control and Prevention ; CFSS : Commission fédérale pour la santé sexuelle ; CIAFU : comité d infectiologie de l Association française d urologie ; RCGP : Royal College of General Practitioners 13

14 1.3 Traitement des urétrites et cervicites non compliquées selon les recommandations françaises et internationales Il s agit d un traitement probabiliste (12) (ou empirique (17)). C est un traitement monodose, qui permet d interrompre rapidement la contagiosité, qui peut être administré lors d une consultation, ce qui favorise l observance et limite la pression antibiotique, facteur de résistance (12). Il doit être efficace contre Neisseria gonorrhoeae et Chlamydia trachomatis puisque ce sont les deux bactéries le plus fréquemment en cause (12, 13, 15, 16) Traitement antibiotique recommandé La ceftriaxone par voie intramusculaire en une dose unique est recommandée en première intention dans toutes les recommandations identifiées, avec des différences (tableau 4). La dose préconisée de ceftriaxone est de 500 mg dans les recommandations des pays européens (France, Royaume-Uni, Suisse) (12-14, 17, 18) et dans les recommandations européennes (15) et de 250 mg dans les recommandations américaines (10) et canadiennes (16). La voie d administration intraveineuse est préconisée uniquement dans les recommandations de l Afssaps (12). L azithromycine est recommandée en traitement associé à la ceftriaxone dans les infections gonococciques non compliquées dans les recommandations du Royaume-Uni (quels que soient les résultats du test de dépistage des Chlamydiae (IV, C)) (14, 17), de Suisse (18), des États-Unis (10), du Canada (16) et dans les recommandations européennes (15). Cette recommandation est fondée sur une théorie selon laquelle une association thérapeutique utilisant deux antibiotiques avec des mécanismes d action différents permettrait d améliorer l efficacité du traitement (10) et de retarder potentiellement l émergence et la progression de la résistance aux céphalosporines (10, 14, 16-18). Elle est du niveau de l accord d experts (niveau de preuve IV, grade C) (14, 15). L azithromycine est recommandée en traitement associé à la ceftriaxone de préférence à la doxycycline dans les recommandations de l ASPC (16) et du CDC en raison de la plus grande prévalence de la résistance des gonocoques à la tétracyline qu à l azithromycine parmi les souches isolées par le Gonococcal Isolate Surveillance Project, en particulier parmi celles ayant une CMI élevée pour le cefixime (10). Dans deux guides il est précisé que l azithromycine sera aussi efficace en cas de co-infection par Chlamydia (15, 18), ce qui rejoint la position des recommandations françaises dans lesquelles l azithromycine ou la doxycycline sont recommandées en tant que traitement anti-chlamydia à associer systématiquement au traitement antigonococcique en raison de la fréquence des coinfections (12, 13). La dose d azithromycine recommandée est de 1 g par jour sauf dans les recommandations européennes où cette dose est de 2 g par jour, avec une note au sujet des effets indésirables gastro-intestinaux. Les effets indésirables gastro-intestinaux de l azithromycine à forte dose sont évoqués dans deux autres recommandations (14, 16). L ASPC est la seule à privilégier également en première intention l association, par voie orale, cefixime 800 mg (niveau de preuve I, grade A) - azithromycine 1 g (NPII, grade B) Autres traitements En cas de contre-indication aux bêtalactamines, le traitement préconisé est la spectinomycine 2 2 g en une seule injection intramusculaire en association avec l azithromycine 1 g dans les recommandations françaises (12, 13), du Royaume-Uni (14, 17), du Canada (16), et en 2 Il y a des signaux de tensions en approvisionnement avec cet antibiotique, les industriels pourraient vouloir en arrêter la production. 14

15 association avec l azithromycine 2 g dans les recommandations européennes (15). Selon les recommandations suisses (18) et américaines (10), en cas d allergie, il est recommandé que le médecin discute du traitement antibiotique avec un infectiologue. En cas de refus ou d impossibilité d administrer un traitement par voie parentérale : cefixime 400 mg en une prise orale unique. Cet autre traitement est également préconisé en association avec l azithromycine 1 g dans les recommandations du Royaume-Uni (14, 17), du CDC (10), et en association avec l azithromycine 2 g dans les recommandations européennes (15). Les autres traitements proposés sont : au Royaume-Uni, l association cefotaxime 500 mg IM - azithromycine (14, 17) ; au Canada, l azithromycine seule à forte dose (2 g) (16). Dans les recommandations américaines, européennes et canadiennes, les infections du pharynx sont envisagées à part (10, 15, 16). Si le traitement recommandé dans les infections du pharynx est identique à celui recommandé dans les infections ano-génitales, les autres traitements proposés dans les infections du pharynx sont plus limités. 15

16 Tableau 4. Traitement antibiotique des urétrites et cervicites non compliquées selon les recommandations françaises et internationales Afssaps, 2008 (12) CIAFU, 2010 (13) BASHH, 2011 (14) European guideline, 2013 (15) ASPC, 2013 (16) RCGP/BASHH, 2013 (17) CFSS, 2014 (18) CDC, 2015 (10) Schéma thérapeutique recommandé : T antigonococcique - ceftriaxone 500 mg IM ou IV en 1 seule injection - si CI aux bêtalactamines : spectinomycine 2 g IM en 1 injection - si refus ou impossibilité d un T / voie parentérale : cefixime 400 mg en 1 prise p.o. associé au T antichlamydia - azithromycine 1 g en 1 prise p.o. ou - doxycycline 200 mg/j en 2 prises p.o. x 7 jours T antigonococcique - ceftriaxone 500 mg IM en 1 injection unique - si refus ou impossibilité d un T / voie parentérale : cefixime 400 mg en 1 prise unique p.o. - si allergie aux bêtalactamines : spectinomycine 2 g IM en 1 injection unique ou ciprofloxacine 500 mg p.o. sous contrôle de l antibiogramme ET T anti-chlamydia systématiquement associé - azithromycine 1 g en monodose p.o. ou - doxycycline 200 mg/j en 2 prises p.o. x 7 jours T recommandé - ceftriaxone 500 mg IM en 1 seule dose et azithromycine 1 g p.o. en 1 seule dose (IV, C) Autres T* - cefixime 400 mg p.o. en 1 seule dose (1b, A) si IM CI ou si refus du patient - spectinomycine 2 g IM en 1 seule dose (1b, A) - autres céphalosporines : cefotaxime 500 mg IM en 1 seule dose (IIb, A) Tous ces T doivent être associés à azithromycine 1 g p.o. en 1 seule dose Infections du col, urètre, rectum chez l adulte ou l adolescent T recommandé ceftriaxone 500 mg IM en 1 seule dose et azithromycine 2 g p.o. en 1 seule dose (IV, C) Autres T - cefixime 400 mg p.o. en 1 seule dose (Ib, A) et azithromycine 2 g p.o. en 1 seule dose (IV, C), si ceftriaxone indisponible ou si administration AB injectables impossible ou refusée par patient - ceftriaxone 500 mg IM en 1 seule dose (IV, C) si azithromycine indisponible ou administration par voie orale impossible - spectinomycine 2 g IM en 1 seule dose Infections anogénitales chez les adultes et les jeunes 9 ans T privilégié ceftriaxone 250 mg IM en dose unique (I, A) PLUS azithromycine 1 g p.o. en dose unique (II, B) OU cefixime 800 mg p.o en dose unique (I, A) PLUS azithromycine 1 g p.o. en dose unique (II, B) Autre T spectinomycine 2 g IM en dose unique (I, A) PLUS azithromycine 1 g p.o. en dose unique (II, B) OU azithromycine 2 g p.o. en dose unique* (I, A) Infections du pharynx chez les adultes et les Infections anogénitales chez les adultes 1) ceftriaxone 500 mg IM + azithromycine 1 g p.o. immédiatement 2) autre T (à discuter avec le laboratoire d analyse et l établissement clinique de vénérologie) cefixime 400 mg p.o + azithromycine 1 g p.o. immédiatement OU spectinomycine 2 g IM + azithromycine 1 g p.o. immédiatement OU cefotaxime 500 mg IM + azithromycine 1 g p.o. immédiatement T de premier choix - ceftriaxone 500 mg IM en 1 dose unique et azithromycine 1 g p.o. Dans les situations de traitement complexes (germe résistant selon l antibiogramme, allergie aux antibiotiques) il est recommandé de toujours discuter du traitement antibiotique choisi avec un infectiologue ou un dermatologue/vénéro -logue expérimenté Infections du col, urètre, rectum. Schéma thérapeutique recommandé ceftriaxone 250 mg IM en 1 seule dose PLUS azithromycine 1 g p.o. en 1 dose. Autre schéma thérapeutique si ceftriaxone n est pas disponible : cefixime 400 mg p.o en 1 seule dose PLUS azithromycine 1 g p.o. en 1 seule dose En cas d allergie aux céphalosporines ou d allergie à la pénicilline (allergie immédiate IIgEdépendante) il est recommandé que le médecin discute avec un spécialiste en maladies infectieuses 16

17 Afssaps, 2008 (12) CIAFU, 2010 (13) BASHH, 2011 (14) European guideline, 2013 (15) ASPC, 2013 (16) RCGP/BASHH, 2013 (17) CFSS, 2014 (18) CDC, 2015 (10) (Ib, A) et azithromycine 2 g p.o. en 1 seule dose (IV, C) si anaphylaxie à la pénicilline ou allergie céphalosporines Infections du pharynx aux jeunes 9 ans T privilégié ceftriaxone 250 mg IM en dose unique (I, A) PLUS azithromycine 1 g p.o. en dose unique (III, B) Autre T Infections du pharynx ceftriaxone 250 mg IM en 1 seule dose PLUS azithromycine 1 g p.o. en 1 seule dose T recommandé ceftriaxone 500 mg IM en 1 seule dose et azithromycine 2 g p.o. en 1 seule dose (IV, C) Autres T cefixime 800 mg p.o en dose unique (III, B) PLUS azithromycine 1 g p.o. en dose unique (II, B) OU azithromycine 2 g p.o. en 1 dose* (I, A) ceftriaxone 500 mg IM en 1 seule dose (IV, C) si azithromycine indisponible ou administration par voie orale impossible L ASPC propose des recommandations spécifiques pour les HARSAH AB : antibiotique ; CI : contre-indiqué ; HARSAH : hommes ayant des relations sexuelles avec d autres hommes ; IM : intramusculaire ; p.o. : per os ; T : traitement. * : ne devrait être envisagé comme traitement de remplacement que s il y a des antécédents d allergie sévère aux céphalosporines ; : le cefixime et les autres céphalosporines orales devraient être utilisés si une injection intramusculaire est contre-indiquée ou refusée ; : les traitements recommandés devraient être utilisés avant tout. Les autres traitements peuvent être envisagés en cas d allergie médicamenteuse notable ou d autres contre-indications médicales aux traitements recommandés. 17

18 1.3.3 Autres mesures Mesures générales Un prélèvement bactériologique est indispensable avant traitement. Toutes les recommandations convergent sur ce point (10, 12-18) (tableau 5). Dans les recommandations du RCGP, compte tenu de la complexité de la prise en charge des gonococcies en médecine générale il est fortement recommandé d adresser les patients à un établissement clinique de vénérologie (17). Un traitement empirique (traitement au moment de la consultation avant d avoir les résultats des tests) peut être adapté dans certaines circonstances (quand l accès à un établissement clinique de vénérologie s avère difficile). Les méthodes d identification de Neisseria gonorrhoeae dans un contexte de prise en charge thérapeutique ont été précisées par la HAS en 2010 (21). «Chez un individu symptomatique, la culture est la méthode de référence pour le diagnostic de Neisseria gonorrhoeae. La culture peut être associée à l utilisation des techniques d amplification des acides nucléiques (TAAN) : si les conditions de transport risquent d affecter la survie des pathogènes pour la mise en culture (principalement, délai d acheminement et température) ; dans les localisations rectales et pharyngées. Les souches isolées par culture doivent faire l objet d une analyse de sensibilité aux antibiotiques.» Toutes les recommandations sont concordantes sur le fait que la prise en charge doit également intéresser le (ou les) partenaire(s) récent(s) et/ou habituel(s). Pour les infections à gonocoques, il est recommandé de dépister tous les partenaires sexuels des 60 jours précédant le début des symptômes, et de les mettre sous traitement le jour même, avant même que le résultat des tests soit connu, en raison du taux élevé de transmission (10, 15, 18). Si la dernière exposition sexuelle potentielle du patient est 60 jours avant le début des symptômes, le partenaire sexuel le plus récent devrait être dépisté (10, 15). Dans les recommandations anglaises et canadiennes, il y a une notification aux partenaires (de préférence par un conseiller en santé) : toute personne ayant eu des relations sexuelles avec le cas index (homme ayant une urétrite symptomatique) dans les 2 semaines (14, 17) ou dans les 2 mois (16) avant l apparition des symptômes devrait être avisée, avoir un test et recevoir un traitement empirique quelles que soient les observations cliniques et sans attendre les résultats des analyses (14, 16). La recherche d autres infections sexuellement transmissibles comporte au minimum la recherche de Chlamydiae (10, 16-18), et les sérologies de la syphilis et du VIH (10, 12, 16-18). Sont également citées la sérologie de l hépatite B (12, 13), la sérologie de l hépatite C en tenant compte des délais de séroconversion (12) et la recherche de condylomes (13). Mesures de prévention Selon les recommandations françaises, les rapports protégés (utilisation de préservatifs) doivent être préconisés pendant 7 jours après un traitement en dose unique ou jusqu à la fin d un traitement en plusieurs prises et jusqu à disparition des symptômes (12, 13 26). Dans les autres recommandations, les rapports sexuels doivent être protégés ou évités (18), ou bien il est conseillé l abstention (15, 17) pendant 7 jours. Selon les recommandations canadiennes, les rapports doivent être protégés au minimum 3 jours après la fin du traitement (16). 18

19 Ces mesures de prévention concernent à la fois le cas index et le ou les partenaires dans les recommandations anglaises (17), suisses (18) et américaines (10). Les rapports protégés doivent être préconisés systématiquement avec tout partenaire occasionnel ou inconnu (12). Il est conseillé de proposer la vaccination contre l hépatite B aux patients non immunisés (12, 13, 16, 18). Suivi Le suivi est réalisé en consultation (12-15, 17) et au minimum il s agit d un suivi téléphonique (18). Le but est de : confirmer l adhésion au traitement (14, 15), ou aux conseils (17) ; s assurer de la disparition des symptômes (12-15, 17) ; rechercher des effets secondaires (14) ; rechercher une possible réinfection (14, 15) ; s assurer de la notification au(x) partenaire(s) (14, 15, 17) ; donner les résultats des sérologies (12, 13) et les conseils de prévention (12). Selon les recommandations anglaises et européennes, un test de guérison est recommandé chez tous les patients traités pour une infection à gonocoques (14, 15, 17), tandis que selon les recommandations américaines, ce test n est pas nécessaire chez une personne ayant eu un diagnostic de gonococcie ano-génitale non compliquée traitée selon les schémas thérapeutiques recommandés ou autre (10). En revanche, une personne ayant une localisation pharyngée traitée avec un antibiotique autre que la ceftriaxone devrait avoir un contrôle microbiologique de guérison à J7 (12, 13) ou un test de guérison 14 jours après le traitement par culture ou TAAN (10). Quand les symptômes persistent à J3 : selon les recommandations françaises, le patient doit être informé qu il doit revenir en consultation au 3 e jour pour adapter le traitement aux résultats de l antibiogramme si nécessaire (12, 13). Quand les symptômes persistent après la fin du traitement : une culture bactérienne est recommandée (10) au moins 72 heures après la fin du traitement (14), ou entre 3 et 7 jours après la fin du traitement (15, 16, 18). Il est possible d utiliser un TAAN lors du test de guérison, soit en plus de la mise en culture (sensibilité augmentée si la culture est négative mais spécificité variable des tests commercialisés en particulier au niveau du pharynx en raison de la présence d espèces de Neisseria non gonococciques) (15), soit à la place d une mise en culture si celle-ci n est pas possible (16). Un contrôle par TAAN ne devrait pas être effectué moins de 2 ou 3 semaines suivant le traitement en raison de la possibilité de résultats faussement positifs dus à la présence de bactéries non viables (16). Une infection à gonocoques identifiée après traitement peut être due à une réinfection (10, 14) par défaut de traitement des partenaires sexuels ou suite à des rapports avec un nouveau partenaire infecté (10). Une urétrite ou une cervicite persistante peut aussi être due à un autre agent infectieux (10). Selon les recommandations canadiennes et américaines, il est conseillé de refaire un test de détection 3 mois (10) ou 6 mois (16) après le traitement chez toutes les personnes ayant eu un diagnostic d infection gonococcique. 19

20 Tableau 5. Mesures générales, mesures de prévention, suivi Afssaps, 2008 (12) CIAFU, 2010 (13) BASHH, 2011 (14) European guideline, 2013 (15) ASPC, 2013 (16) RCGP/BASHH, 2013 (17) CFSS, 2014 (18) CDC, 2015 (10) Mesures générales Prélèvement bactériologique indispensable avant traitement Prélèvement bactériologique indispensable avant traitement (II, A) Culture bactérienne dans tous les cas de gonococcies diagnostiquées par TAAN avant traitement, si possible (non gradé) Test diagnostique indiqué (IV, C) + Un traitement sans prélèvements et échantillons préalables n est pas recommandé Pour tout TAAN positif, culture bactérienne avant traitement Toujours réaliser un diagnostic par TAAN complété d une mise en culture avant traitement Diagnostic bactériologique spécifique de N. gonorrhoeae chez toute personne à risque ou chez laquelle on suspecte une gonococcie Notification aux Prise en charge du (des) partenaire(s) récent(s) ou habituel(s) Dépister et traiter les partenaires (II, B) partenaires : en cas d urétrite symptomatique chez l homme, à tous les partenaires avec lesquels le patient a eu un contact sexuel dans les 2 semaines précédentes ; ou à leur dernier partenaire si délai supérieur Proposer un dépistage et un traitement probabiliste antigonococcique aux partenaires (IV, C) Contacter les partenaires et leur proposer un dépistage, un traitement et des conseils pour l infection à gonocoques et à Chlamydia (IV, C) En cas de gonococcie, tous les partenaires des 60 jours précédant le début des symptômes doivent être dépistés et traités (IV, C) Notification aux partenaires : toute personne ayant eu des relations sexuelles avec le cas index dans les 60 jours précédant l apparition des symptômes devrait être avisée, dépistée, et traitée (quelles que soient les observations cliniques et sans attendre les résultats des analyses) Notification aux partenaires : en cas d urétrite symptomatique chez l homme, à tous les partenaires dans les 2 dernières semaines Tous les partenaires des 60 derniers jours doivent être dépistés et traités le jour même, avant même que le résultat des tests soit connu, en raison du taux élevé de transmission Les partenaires récents doivent être adressés pour examen, dépistage et traitement probabiliste Recherche d autres IST (sérologies syphilis, VIH, hépatite B, C) Sérologies syphilis, VIH, VHB ; recherche condylomes (II, B) Dépistage systématique d autres IST chez les patients ayant une / ou à risque de gonococcie NA Recherche d autres IST, Chlamydia, sérologies syphilis, VIH Recherche d autres IST au minimum, Chlamydia, syphilis, VIH Dépistage d autres IST telles que Chlamydiae, syphilis, VIH Recherche d autres IST incluant Chlamydia, syphilis et VIH 20

21 Afssaps, 2008 (12) CIAFU, 2010 (13) BASHH, 2011 (14) European guideline, 2013 (15) ASPC, 2013 (16) RCGP/BASHH, 2013 (17) CFSS, 2014 (18) CDC, 2015 (10) (III, C) Mesures de prévention Rapports protégés pendant 7 jours en cas de dose unique, ou jusqu à la fin du traitement en plusieurs prises, et jusqu à la disparition des symptômes Rapports protégés pendant 7 jours en cas de dose unique, ou jusqu à la fin du traitement en plusieurs prises, et jusqu à la disparition des symptômes (II, B) Conseiller l abstention de rapports sexuels jusqu à ce que le patient et son partenaire aient accompli le traitement (IV, C) Conseiller l abstention de contact sexuel pendant 7 jours après le traitement et jusqu à la disparition des symptômes (IV, C) S abstenir de relations sexuelles non protégées jusqu à 3 jours, au moins, après la fin du traitement et jusqu à la disparition des signes et symptômes Pas de relations sexuelles jusqu au 7 e jour après le traitement, et que les signes aient disparu et que le(s) partenaire(s) aient été traités avec succès Pour les partenaires attendre 7 jours avant de reprendre les relations sexuelles Rapports sexuels évités ou protégés, pendant 7 jours suivant l initiation du traitement (aussi bien le cas primaire que les partenaires) et ce jusqu à disparition des symptômes S abstenir de rapports sexuels non protégés pendant 7 jours après la fin du traitement pour le patient et son/ses partenaires et après disparition des symptômes Proposer la vaccination contre l hépatite B aux patients non immunisés Proposer la vaccination contre l hépatite B aux patients non immunisés (II, B) NA NA + (et hépatite A) NA + NA Suivi Consultations de suivi À J3 si les symptômes persistent (pour adapter le traitement aux résultats de l antibiogramme si nécessaire) À J7 systématiquement pour :. vérifier la guérison clinique,. contrôle Consultation de suivi À J3 si les symptômes persistent (pour adapter le traitement aux résultats de l antibiogramme si nécessaire) (III, B) À J7 systématiquement pour :. vérifier la guérison clinique,. contrôle Une consultation après traitement peut être utile pour (IV, C) :. confirmer l adhésion au traitement,. s assurer de la disparition des symptômes,.rechercher des effets secondaires,. rechercher une possible réinfection,. s assurer de la notification au partenaire Une consultation après le traitement est recommandée pour :. confirmer l adhésion au traitement,. confirmer la disparition des symptômes,. exclure une réinfection. s assurer de la notification au partenaire Un test de guérison est recommandé dans. Refaire un test de détection 6 mois après le traitement chez toutes les personnes ayant eu un diagnostic d infection gonococcique Culture de contrôle de tous les sites positifs 3 à 7 jours après la fin de traitement, en particulier pour :. toute infection Une consultation de suivi a sa place pour :. confirmer l adhésion aux conseils,. confirmer la disparition des symptômes,. les résultats de la notification aux partenaires Un test de guérison est nécessaire chez tous les patients ayant une gonococcie :. Réaliser au moins un suivi téléphonique du patient. Si persistance des symptômes plus de 3 à 5 jours après l initiation du traitement ou si récidive après la prise en charge initiale, répéter le diagnostic (TAAN, mise en culture avec antibiogramme) et discuter de la situation. Un test de guérison n est pas nécessaire en cas de diagnostic de gonococcie ano-génitale non compliquée traitée selon le schéma thérapeutique recommandé ou l autre schéma (cf. tableau 4) (mais toute personne ayant une localisation pharyngée traitée par «l autre schéma thérapeutique» devrait avoir un test de 21

22 Afssaps, 2008 (12) CIAFU, 2010 (13) BASHH, 2011 (14) European guideline, 2013 (15) ASPC, 2013 (16) RCGP/BASHH, 2013 (17) CFSS, 2014 (18) CDC, 2015 (10) microbiologique de guérison notamment en cas de localisation pharyngée avec un traitement autre que la ceftriaxone,. donner les résultats des sérologies,. donner les conseils de prévention microbiologique de guérison notamment en cas de localisation pharyngée avec un traitement autre que la ceftriaxone,. donner les résultats des sérologies (III, B) Un test de guérison est recommandé chez tous les patients traités pour une infection à gonocoques (IV, C) Méthode et moment du test de guérison (opinion d experts) :. Si persistance des signes : culture à réaliser au moins 72 h après la fin du traitement. Si patient asymptomatique, TAAN 2 semaines après la fin du traitement ; si TAAN positif : mise en culture Une infection identifiée après traitement peut être due à une réinfection tous les cas d infection à gonocoques Quand les symptômes persistent culture bactérienne recommandée entre 3 et 7 jours après la fin du traitement (± TAAN 1 semaine après si culture négative) pharyngée,. persistance des signes Si TAAN seul test de contrôle possible, à effectuer pas moins de 2 ou 3 semaines après le traitement. si TAAN, faire le test 2 semaines après le traitement, si TAAN positif, mise en culture. si culture, elle est à réaliser > 72 h après le traitement avec un spécialiste. Dans les situations de traitement complexes (germe résistant, allergie aux antibiotiques), contrôler l efficacité du traitement par une mise en culture 1 semaine après l initiation du traitement guérison 14 j après le traitement par culture ou TAAN). Si les symptômes persistent après traitement, effectuer une culture bactérienne (± TAAN), avec réalisation d un antibiogramme. Une urétrite ou une cervicite persistante peut être due à un autre agent infectieux. Une infection à gonocoques après traitement antigonococcique peut être due à une réinfection. Refaire un dépistage 3 mois après le traitement (que le partenaire ait été traité ou non), voire dans les 12 mois suivant le traitement initial à l occasion d une consultation médicale pour un autre motif * : personne ayant eu un contact sexuel avec le patient infecté durant les 60 jours précédant le début des symptômes. Si la dernière exposition sexuelle potentielle du patient est 60 jours avant le début des symptômes, le partenaire sexuel le plus récent devrait être traité. 22