Prévention et gestion de l aplasie l Quand prescrire les facteurs de croissance?

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1 Prévention et gestion de l aplasie l medullaire : Quand prescrire les facteurs de croissance? Photo CHLS Pr Claire FALANDRY Unité d Oncogériatrie, Service de Gériatrie Centre Hospitalier Lyon Sud Laboratoire de Biologie Moléculaire de la Cellule

2 Sommaire Le vieillissement a-t-il un impact sur les lignées sanguines? Les conséquences de la neutropénie Implications en terme thérapeutique : place des G- CSF Les conséquences de l anémie Implication en terme thérapeutique : modalités de prise en charge de l anémie

3 Sommaire Le vieillissement a-t-il un impact sur les lignées sanguines? Les conséquences de la neutropénie Implications en terme thérapeutique : place des G- CSF Les conséquences de l anémie Implication en terme thérapeutique : modalités de prise en charge de l anémie

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5 Des caractéristiques communes dans les différents types de cellules souches Capacités de divisions symétriques et asymétriques Réponse aux stress Régénération Morrison, Nature 2012

6 A stem cell theory of aging and cancer Les cellules souches sont régulées a cours du vieillissement : Par des mécanismes intrinsèques (Cell autonomous) Par des mécanismes extrinsèques (Cell nonautonomous) : rôle particulier du microenvironnement(niche) Ju et al. Nature Medicine, 2007

7 Conséquences du vieillissement sur la lignée blanche «myeloid skewing» Chez la souris âgée, les cellules souches ont une diminution de leur capacitéd autorenouvellement, d adressage médullaire et présentent une dérive vers la différenciation myéloïde. Ce phénomène est dépendant de p16 INK4a Janzen et al. Nature, 2006.

8 Un épuisement médullaire révélépar la chimiothérapie Nadir des neutrophiles après AC 350 <65 years n = years, n = P = P < 0.01 ANC (/mm 3 ) Cycle 1 Cycle 4 Dees et al. Cancer Invest, Baseline and early lymphopenia predictfor the riskof febrile neutropenia after chemotherapy. Ray-Coquard, BrJCancer 2003

9 Conséquences du vieillissement sur la lignée rouge Vieillissement et érythropoïèse Cellularité médullaire Captation du fer ou Cellules progéniteurs BFU-E et CFU-E ou concentration plasmatique d Epo PriceE, Blood CellsMol Dis 2008

10 Variation of the hemoglobin level with age and sex Hawkins WW, Blood 1954

11 Baltimore Longitudinal Study on Aging Erschler WB, JAGS 2005

12 L anémie selon l OMS Définition : elle ne dépend pas de l âge Hommes : Hb< 13 g/dl Femmes : Hb< 12 g/dl Prévalence : ~ 10% chez les plus de 65 ans ~ 20% chez les plus de 80 ans ~ 50% chez les résidents d institution

13 Epidémiologiede l anémie Gulranik JM, Blood 2004

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15 Conséquences de la neutropénie Neutropénie fébrile Risque de mortalité: 9,5% Durée moyenne d hospitalisation : 11,5 jours Kuderer, Cancer 2006 Risque infectieux corrélé à la durée de la neutropénie Crawford, J. Cancer 2004

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17 Quels facteurs de croissance? GM-CSF recombinant : - SARGROMOSTIM LEUKINE (r-hugm-csf) G-CSF recombinants : - LENOGRASTIM GRANOCYTE (r-methug-csf) - FILGRASTIM NEUPOGEN (r-methug-csf) RATIOGRASTIM - PEGFILGRASTIM NEULASTA

18 Phases précliniques G-CSF : Prolifération et différenciation des progéniteurs des neutrophiles Augmentation de leur capacitéde phagocytose, de cytolyse dépendante des anticorps, de libération d ions superoxydes GM-CSF : Prolifération et différenciation des progéniteurs des neutrophiles, des monocytes/macrophages, des cellules dendritiques Action in vitroet in vivosur les autres lignées

19 Indications G-CSF Réduction de la durée des neutropénies et de l incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques). réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée. mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant. neutropénies sévères congénitale, cyclique ou idiopathique avec un taux de polynucléaires neutrophiles # 0,5 x 109/l et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes traitement des neutropénies persistantes (taux de polynucléaires neutrophiles inférieur ou égal à1 x 109/l) chez les patients infectés par le VIH

20 Méta-analyses 148 essais (16838 pts 8474 G-CSF, 8365 sans) Mortalité précoce : NS Décès par infection: NS Infections documentées (paraclinique) 38,9% vs 43,1%, RR 0,85 [0,79-0,92] - infections documentées (bactériologie) 23,5% vs 28,6%, RR 0,86 [0,77-0,96] - épisodes de neutropénies fébriles 25,3% vs 44,2%, RR 0,71 [0,63-0,80] - 17 essais (3493 pts) - Mortalitépar infections, RR 0.55 [ ], p= Mortalitéprécoce RR 0.60 [0.43 to 0.83], p= Neutropénies fébriles RR 0.54 [ ], p=0.001 Sung, Ann Intern Med 2007 Kuderer, J Clin Oncol 2007

21 EORTC/ASCO 2006 Recommandations

22 Aapro, EJC 2006

23 Effets indésirables (1) Certains : Douleurs osseuses (20% vs 10%) Fièvre Douleurs au point de ponction Hypothétiques «(in) 531 SCN patients withan average follow-up of 4.0 years(...), the riskof developingmds andaml appearsto be confinedto the subsetof patients with congenital neutropenia. (...) the cumulative risk of developing leukemia or MDS by the end of the 8th year of NEUPOGEN treatment in a patient with congenital neutropenia was 16.5 % (95% C.I. = 9.8%, 23.3%); this represents an annualrate of approximately2%. It is also unknown if the rate of conversion in patients who have not received NEUPOGEN is different from that of patients who have received NEUPOGEN. Mais...

24 Effets indésirables (2) Hypothétiques Anémie Thrombopénie Leucocytose Papaldo, JCO 2006 Wolff, JCO 2006

25 Modalités d administration (1) Initialement J2-J15 ASCO 2006 : 24 à72h après la chimiothérapie, jusqu àun taux de GB > 2-3 G/l Comparaison de 5 schémas d administration Papaldo, JCO µg/j ou 300 µg/j J8 àj µg/j ou 300 µg/j J8, J10, J12, J µg/j J8 et J14 Conclusion : schéma à300 µg/j J8 et J14 faisable, moins de douleurs osseuses, moins de fièvre Critiques: EC (120mg/m², 600mg/m²) : 7% de NF, étude sousdimensionnée

26 Observatoires 1999 et : 811 pts, : 990 pts Date of first injection All (n=817) All (n=923) Lenograstim (n=354) Filgrastim (n=182) Pegfilgrastim (n=387) Before / during chemotherapy 136 (16.6%) 124 (13.4%) 54 (15.3%) 32 (17.6%) 37 (9.6%) From J+1 to J (33.4%) 606 (65.7%) 198 (55.9%) 77 (42.3%) 332 (85.8%) J+4 and after 408 (49.9%) 193 (20.9%) 102 (28.8%) 73 (40.1%) 18 (4.7%) Falandry, Eur J Cancer 2010

27 Modalités d administration (2) Place des facteurs de croissanceavant / en cours de chimiothérapie GM-CSF priming diminuerait la myélosuppression G-CSF priming : aggrave la myélosuppression

28 Analyse de pratiques USA : Variable selon le type d assurance, de pratique médicale France Age ++

29 Place des thérapeutiques ciblées Bevacizumab Poumon ECOG Carbo-Taxol-Bevacizumab(434) vs Carbo-Taxol(444) Neutropénies grade 4 : 25,5% vs 16% Cetuximab Poumon FLEX Cisplatine-Navelbine-Cetuximab vs Cisplatine-Navelbine NF : 22% vs 15% Rosell, Ann Oncol 2008 Sandler, NEJM 2006

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31 En cancérologie Impact pronostique de l anémie Corrélation inverse entre Hb et PS Augmentation du risque relatif de décès Etude ECAS Type de cancer Bronchique VAS Prostate Lymphome Autres Tous Nombre d études Risque relatif ajusté 1,19 [1,10-1,29] 1,75 [1,37-2,23] 1,47 [1,21-1,78] 1,67 [1,30-2,13] 1, [1,40-4,47] 1,65 [1,54-1,77] Caro, Cancer 2001

32 En gériatrie Culleton BF, Blood 2006

33 L anémie, un enjeu majeur Mortalité Faiblesse musculaire Mobilité Dépendance entrée en institution Anémie Dépression Altération cognitive Dénutrition

34 Sommaire Le vieillissement a-t-il un impact sur les lignées sanguines? Les conséquences de la neutropénie Implications en terme thérapeutique : place des G- CSF Les conséquences de l anémie Implication en terme thérapeutique : modalités de prise en charge de l anémie

35 Une origine multifactorielle, surtout chez le sujet âgé Maladies chroniques Carences : Martiale Folates B12 Dénutrition protéinoénergétique Inflammation Insuffisance rénale

36 ESA : les recommandations Aapro, Oncologist 08

37 Mais des interrogations Effet délétère sur la survie? Chimiothérapie : 46 études (12034 pts), 19 études avec suivi àlong terme (8071 pts) 4 études avec impact défavorable sur la survie Pas de traitement oncologique : 9 études 2 études avec impact défavorable sur la survie Radiothérapie : 4 études 2 études avec impact défavorable sur la survie

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39 Une augmentation de la mortalité? Bennett, JAMA 2008

40 Une amélioration de la survie sans progression? Aapro, BJC 2008

41 Augmentation du risque thrombo-embolique Bennett, JAMA 2008

42 En pratique Concernant la neutropénie et les G-CSF : Des certitudes Diminution de la fréquence et de la durée des NF Pas d avantage en survie Des questions et des controverses Myélotoxicité immédiate... Et àlong terme Schémas d administration Concernant l anémie et les ESA Augmentation de la fréquence de l anémie avec l âge Nécessité d une correction des carences +++ Epo : application stricte des recommandations Des questions et des controverses