Actualités du rhumatisme psoriasique. Thomas Bardin Fédération de Rhumatologie Hôpital Lariboisière Paris

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1 Actualités du rhumatisme psoriasique Thomas Bardin Fédération de Rhumatologie Hôpital Lariboisière Paris

2 Rhumatisme psoriasique Touche 5 à 39 % des porteurs de psoriasis cutané selon les études Plus fréquents dans les psoriasis étendus et inflammatoires en milieu dermatologique Pour les rhumatologues nombreux rhumatismes avec psoriasis limité et non diagnostiqués Atteinte axiale et périphérique pouvant être destructrice Atteinte des enthèses et synoviales

3 Rhumatisme psoriasique Classification de Moll et Wright Arthrites interphalangiennes distales Arthrites mutilantes Polyarthrite séronégative Mono ou oligoarthrite asymétrique Spondylarthrite ankylosante

4 Critères du rhumatisme psoriasique* Arthrite, rachialgie ou enthésite inflammatoires + au moins 3 critères suivants: Psoriasis (a, b ou c) a.actuel** b.antcédt personnel c.antcédt familial ** compte 2 points Dystrophie unguéale Absence de facteur rhumatoïde *CASPAR group, A&R 2006, 54: Dactylite Actuelle Antcdt personnel Formation osseuse périarticulaire Sensibilité : 0.93 Spécificité : 0.987

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7 Pronostic du rhumatisme psoriasique Classiquement : atteinte bénigne Les traitements les plus souvent utilisés sont les AINS et les gestes locaux Nouvelles études L atteinte périphérique évolue avec le temps Le nombre d articulations touchées augmente Les destructions rx augmentent La qualité de vie et le handicap sont comparables à la polyarthrite rhumatoïde La mortalité est augmentée Le rhum pso se complique d athérome (Gonzalez-Juanetey C Sem Arthr Rheum 2006; Tam Arthr Care Res 2008; Eder J rheumatol 2008) Incitent à utiliser des traitements de fond

8 PsARC Evaluation globale du patient (0-5) [ 1] Evaluation globale du médecin (0-5) [ 1] NAD (0-4) sur 78 articulations [ 30%] NAG (0-4) sur 76 articulations [ 30%] Réponse = amélioration de 2/4 au moins et absence d aggravation des autres Score ACR NAD NAG EVA globale patient EVA globale médecin EVA douleur Impotence fonctionnelle VS ou CRP Amélioration > 20% NAD/NAG et > 20% de 3/5 critères

9 Evaluation structurale Score de Sharp modifié Score total de Sharp modifié Pincement articulaire (1-4) : 48 sites Pincement articulaire Érosions Score total de Sharp modifié Érosions (1-7) : 54 sites

10 Traitements de fond du rhumatisme psoriasique périphérique (AMM en France) Salazopyrine Méthotrexate Léflunomide antitnf α Infliximab Étanercept Adalimumab

11 SALAZOPYRINE 6 études RCT efficacité aux doses de 2-3 g/j : forme périph. efficacité sur la peau (RCT) et les ongles absence d effet sur les enthésites (Kumar 2004) absence d effet sur la destruction rx Contre indication : déficit en G6PD bonne tolérance (surveiller peau, NFS + plaquettes, transaminases) Grossesse : pas de contre indication

12 METHOTREXATE et RHUMATISME PSORIASIQUE Traitement de référence du psoriasis et. du rhumatisme psoriasique Absence de démonstration formelle d efficacité Efficacité radiologique inconnue ou discutée (Abu-Shakra 1993 ouvert) Per os ou IM/SC : 7,5-25 mg/hebdo Tolérance hépatique moins bonne que dans la PR?

13 Léflunomide (Arava) Inhibiteur de la synthèse des pyrimidines Posologie : Dose de charge : 300 mg/j pendant 3 j abandonnée 100 mg/j Tolérance Diarrhée TA Hématologique Hépatique

14 LEF dans le rhumatisme psoriasique (étude TOPAS) Efficacité articulaire (ITT) PsARC ACR 20 Répondeurs (%) %* % Léflunomide (n = 95) Placebo (n = 91) ,3 %* Léflunomide (n = 95) Placebo (n = 91) 20,0 % 0 0 * p < 0,0001 * p = 0,0138 (Kaltwasser et al, Arthritis Rheum 2004)

15 Léflunomide et psoriasis Leflunomide registration file

16 Agents anti-tnf-α Actifs sur les formes axiales et périphériques Anticorps neutralisants Infliximab (Rémicade ) 3 à 5 mg / kg IV tous les 2 mois Adalimumab (Humira ) 40 mg sous cut x 2 / mois Récepteurs solubles Etanercept (p75) (Enbrel ) 25 mg sous cut x 2/semaine

17 Infliximab dans le rhumatisme psoriasique périphérique : étude IMPACT > 2 ans 102 patients au départ 93 patients à S50 soit 7 arrêts pour effets indésirables, 1 retrait, 1 perdu de vue S 16 S 50 % de patients Double aveugle Tous sous infliximab Pas de levée de 69 l aveugle Infliximab Placebo ACR 20 ACR 50 ACR 70 ACR 20 ACR 50 ACR 70

18 Etanercept Rhum. psoriasique périphérique PJ Mease et coll., Lancet 2000;356:

19 Inhibition de la progression radiologique par l étanercept 1,5 1,5 p = 0,0001 * Évolution depuis l inclusion 1,0 0,5 0,0 1,00 Placebo (n = 104) Etanercept (n = 101) *p = 0,0001 Score de Sharp - 0,03* 1,0 0,5 0,0 p = 0,0005* Placebo Etanercept - 0,5-0, mois Mease et al Arthritis Rheum 2004

20 Adalimumab Essai contre placebo sur 24 semaines Réponses ACR 20 à 12 et 24 semaines : 58% vs 14% (87/151 vs 23/162) Score de Sharp : -0,2 vs + 1 unité PASI 75 : 59 % vs 1% Qualité de vie Mease PJ et al, Arthritis Rheum Oct 2005

21 Application du PsARC aux ERC récents dans le R Pso périph % rép. PsARC Mdt (durée) ERC Verum placebo SAZP (36s) LEF (24s) ETA (12s) INF (16s) ETA (12s) ETA (24s) ADA (24 s)

22 Application des critères ACR aux essais thérapeutiques du RPso ACR20 ACR50 ACR70 Médt M P M P M P LEF NA NA ETA 12s ETA 12s ETA 24s INF 16s INF 50s 69 NA 53 NA 39 NA ADA 24 s 58 14

23 ANTI TNFα et Rhumatisme pso Remarquablement actifs sur les arthrites périphériques et l atteinte axiale Possibilité de diminuer les doses, une fois la rémission obtenue Diminuent les destructions articulaires périphériques Plus actifs et maintenus plus longtemps quand sont prescrits avec MTX Rotation d anti TNF

24 Durée du traitement anti TNFα dans le rhumatisme psoriasique South Sweden registry Kristensen Ann Rheum Dis 2008

25 Agents anti TNF-α : tolérance Cancer et hémopathies? Infections Auto-immunité (biologie lupique, lupus-like, thyroïdite?) Éruptions cutanées K cutanés favorisés par PUVA

26 British Society for Rheumatology (BSR Juillet 04)! Risque accru des cancers cutanés non- mélanomes RR x 6 PUVA > 1000 J Ciclosporine + ou > 1 an Surveillance dermatologique annuelle

27 Rhumatisme psoriasique : indications des anti-tnf α Discutées Formes modérées ou sévères Rebelles À un traitement de fond (CRI/SFR) À deux traitements de fond (BSR)

28 Médicaments anti-cytokines en développement dans le Rhum Pso Anti TNF alpha Certozilumab pégol Golimumab Anti IL-6? Anticorps anti-récepteur de l IL6 Anti IL-23 Cytokine proinflammatoire impliquée ds le psoriasis Association de certains variants nucléotidiques du récepteur de l IL23 et pso, rhumatisme psoriasique (Rhaman ACR 2007) CTNO 1275 : anticorps dirigé contre la sous unité p40 commune à l IL12 et l IL23, actif dans le pso (Krueger NEJM 2007)

29 CTNO 1275 et rhumatisme pso (Gottlieb, ACR 2007) ACR à 12 sem ACR 20 ACR 50 ACR 70 CNTO % 25 % 10 % Placébo 14 % 7 % 0 % Rémanence de l effet à 24 semaines

30 Médicaments dirigés contre l activation des lymphocytes T en développement dans le Rhum Pso Aléfacept (Amevive*) Protéine de fusion qui bloque l interaction entre LFA-3 (cellule présentatrice d antigène) et CD2 (lympho T) Efazilumab (Raptiva*) Anticorps anti LFA-1 (lymphocyte T) bloquant l intéraction avec IAM-1 (cellule présentatrice d antigène) Abatacept (CTLA4Ig, Abatacept*) Protéine de fusion qui se lie au récepteur CD80/86 (cellule présentatrice d antigène) et empêche l activation de CD28 (lymphocyte T)

31 Aléfacept (Amevive*) et Rhumatisme psoriasique (Mease A&R 2007) Essai sur 185 rhum pso avec réponse inadéquate au MTX Randomisation 2/1 Aléfacept + MTX ou placébo +MTX pendant 12 sem Suivi sur 24 semaines Réponse à 24 semaines ACR 20 Aléfacept 54 % Placébo 23 % ACR 50 ACR % 7 % 10 % 2 %

32 Aléfacept (Amevive*) et Rhumatisme psoriasique (Mease A&R 2007)

33 Application des critères ACR aux essais thérapeutiques du RPso ACR20 ACR50 ACR70 Médt M P M P M P LEF NA NA ETA 12s ETA 12s ETA 24s INF 16s INF 50s 69 NA 53 NA 39 NA ALE 24 s CNTO

34 Efalizumab (Raptiva*) et Rhumatisme psoriasique Papp (J Cutan Med Surg 2007) Étude de phase II négative Viguier (A&R 2008) Déclenchement de rhumatisme lors du traitement de psoriasis cutané

35 CPA CD80/CD86 CMH Voie de costimulation 2 e signal Induction des signaux positifs de costimulation : - activation des lymphocytes T - production de cytokines. CD28 Lymphocyte T activé TCR Macrophage Libération de cytokines TNFα,, IL-1, & IL-6 notamment Lymphocyte B Inflammation et destruction IL = interleukine. CPA = cellule présentatrice de l antigène ; CMH = complexe majeur d histocompatibilité 1- Fontenot AP, et al. J Clin Invest ; 112 : Sharpe AH, et al. Nat Rev Immunol ; 2 : Yamada A, et al. J Am Soc Nephrol ; 13 (2) :

36 Rituximab (Mabthéra) et Rh Pso Anti lymphocytes B (anti CD20) 1 observation d amélioration du pso au cours du traitement d un lymphome B (Singh Cutis 2005) 1 rémission prolongée de rhumatisme pso (après infliximab) (Cohen Ann Rheum Dis 2008)

37 Rhumatisme psoriasique: atteinte axiale AINS Rééducation Injections cortisoniques (sacroiliaques) Pamidronate Anti-TNF α Pas d essai clinique propre au psoriasis

38 Traitement du rhumatisme psoriasique Atteinte axiale Atteinte périphérique AINS Rééducation AINS Gestes locaux Cortisoniques Salazopyrine Méthotrexate Anti TNF α Psoriasis cutané Léflunomide Anti TNF α

39 Recommendations de la BSR pour l utilisation des anti TNF dans le rhumatisme psoriasique Kyle, S. et al. Rheumatology :

40 Définition d une maladie active Forme axiale Forme périphérique BASDAI 4 ET NAD* 3 NAG* 3 Jugement global de l activité par le médecin EN (0-10) > 4 ET Critères d activité constatés depuis au moins 4 semaines à 2 visites d intervalle Le jugement global de l activité par le médecin sera fondé particulièrement sur la présence Coxite active Synovites et/ou enthésites actives Uvéite active ou récidivante VS ou CRP élevée Inflammation du rachis ou des sacro-iliaques en IRM Progression radiologique articulaire périphérique * Compte sur 66/68 articulations Recommandations CRI/SFR 2005

41 Echec aux traitements conventionnels Forme à prédominance axiale Echec à au moins 3 AINS, incluant ou non la butazolidine, à dose maximale recommandée ou tolérée sauf CI pendant une période de 3 mois Forme à prédominance périphérique Echec à au moins 1 traitement de fond parmi MTX, LEF, SLZ à dose optimale*, pendant au moins 4 mois Si indiquées, échec à au moins 2 injections locales de corticoïdes retard** * MTX 15 mg/sem, leflunomide 20 mg/j, SAZP 2 g/j ** mono- ou oligo-arthrites, enthésites Recommandations CRI/SFR 2005

42 Rhumatisme psoriasique : Autres biothérapies Aléfacept Protéine de fusion LFA-3 IgG1 Se lie au CD2 lympho T, bloque interaction cellule présentatrice d antigène Apoptose des T mémoire CD2 + Efalizumab Ac monoclonal anti LFA-1(CD11a) Bloque liaison des lympho T avec ICAM endothélial CTLA4Ig

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44 Activation lymphocytaire Physiopathologie

45 Activation lymphocytaire

46 Modulation de la costimulation du lymphocyte par l abatacept Abatacept

47 Rhumatisme Pso = maladie grave? Mortalité 2 études contradictoires Wong K et al A&R 1997 Shbeeb M et al. J Rheumatol 2000 Augmentation du risque cardio-vasculaire?

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51 Traitements antirhumatismaux Traitements médicamenteux Généraux Traitements symptomatiques Traitements de fond Locaux Traitements non médicamenteux Kinésithérapie, ergothérapie, semelles, psychothérapie

52 Rhumatisme psoriasique Attitude classique : rhumatisme de bon pronostic : traitement anti-inflammatoire et gestes locaux sont les bases du traitement Actuellement : recours plus fréquent aux traitements de fond Pronostic des f polyarticulaires serait voisin de celui de la PR Les traitements de fond ont été mieux étudiés Distinction entre atteintes axiales et périphériques Axiale : AINS, MK, (bisphosphonates), anti TNF Périphérique : AINS, CS, ttmt de fond class, anti TNF

53 Rhumatisme psoriasique: Atteinte périphérique Traitement symptomatique AINS cortisoniques Traitements locaux Traitements de fond Salazopyrine Méthotrexate Léflunomide Anti TNF α Rééducation Remplacement prothétique

54 Rhumatisme Psoriasique : Cortisoniques Actifs sur l inflammation articulaire Doses voisines de 0,1 mg prednisone /kg/j Indication d un traitement de fond Décroissance très progressive Expérence publiée des bolus : Efficaces Bien tolérés

55 Gestes locaux Indication : enthésopathie ou arthrite isolées Produits injectés Cortisoniques Hexacétonide de triamcinolone Isotopes Plus d acide osmique Aide du contrôle radiographique ou échographique

56 MTX en pratique : quelques points importants La supplémentation en acide folique améliore la tolérance, en particulier hépatique L augmentation de la posologie améliore l efficacité La voie parentérale augmente l efficacité

57 Rhum. psoriasique non contrôlé par le MTX: que faire? Augmentation des doses, voie IM-SC > 25 mg / sem Addition de SAZP ou Ciclosporine (Ann Rheum Dis 2004) ou anti TNF-α Remplacement par (azathioprine, ciclosporine) léflunomide ou anti-tnf-α

58 Traitements de fond du rhumatisme psoriasique Azathioprine Un essai contre placebo (ACR 72) Cyclosporine Traitement de l atteinte cutanée Pas d essai contrôlé contre placebo Cyclo = métho > SZP Nb arrêts de traitement pour effet indésirable Mycophénolate mofétil