Centre Jean Perrin. Centre de Lutte contre le Cancer d'auvergne

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1 Centre Jean Perrin Centre de Lutte contre le Cancer d'auvergne Clermont-Ferrand - France - Voies de recherche : traceurs spécifiques de la mélanine en imagerie et radiothérapie métabolique F Cachin 1, JM Chezal 2, E Miot-oirault 2, F Degoule 2, M D Incan 3 1. Université d Auvergne, ISERM-UMR 990, Service de Médecine ucléaire, CLCC Jean Perrin, Clermont Ferrand. 2. Université d Auvergne, ISERM-UMR 990, Clermont Ferrand. 3. Université d Auvergne, ISERM-UMR 990, Service de Dermatologie, CRU, Clermont Ferrand. Actualités diagnostiques et thérapeutiques dans la prise en charge du mélanome. APRAME, ARESPEAU, Mardi 10 mars 2015

2 Les iodobenzamides Quelle cible? La mélanine mélanome Quels vecteurs? Ar O I ou ét -(C 2 ) n -, xcl R R' Analogues de benzamides

3 Les iodobenzamides l adiphénine O adiphénine (anticholinergique) O Moreau, M.F. et al. Eur. J. Med. Chem. 1986, 21, X O Y, Cl BZA X =, Y = I Fixation tissus pigmentés BZA 2 X = I, Y = Michelot, J.M. et al. J. ucl. Med, 1991, 32, Moreau, M.F. ucl. Med. Biol., 1995, 22, Moreau et al. 1993, Brevet WO , licence Cyclopharma

4 Les iodobenzamides: affinité spécifique pour la mélanine BZA I O, Cl Autoradiographie souris C57BL6 porteuse de mélanome B16F0 3h Microscopie ionique analytique O O O O CO 2 CO 2 O I O O CO 2 liaisons ioniques Coll. équipe A. CROISY Unité 759 ISERM / Institut CURIE Liaisons hydrogènes O I empilement π-π

5 Les iodobenzamides: affinité spécifique pour la mélanine BZA I O, Cl Microscopie ionique analytique mélanine Autoradiographie souris C57BL6 porteuse de mélanome B16F0 3h Microscopie ionique analytique O BZA 2 O O O CO 2 CO 2 O I O Coll. équipe A. CROISY Unité 759 ISERM / Institut CURIE Coll. équipe A. CROISY Unité 759 ISERM / Institut CURIE Liaisons hydrogènes O O I CO 2 empilement π-π liaisons ioniques

6 Les iodobenzamides: affinité spécifique pour la mélanine BZA I O, Cl Microscopie ionique analytique O O O O O O CO 2 CO 2 Autoradiographie souris C57BL6 porteuse de mélanome B16F0 3h CO 2 liaisons ioniques O I Liaisons hydrogènes Coll. équipe A. CROISY Unité 759 ISERM / Institut CURIE O I empilement π-π

7 BZA2 Phase III ude clinique de Phase II : Moins et al,. Eur J ucl Med Mol Imaging ov;29(11): =25 Objectifs: Bilan d extension du mélanome. Résultats: Sensibilité (Se) = 100%. Spécificité (Sp) = 95%.

8 Calendrier 11/ / / / /2010 7/2011 AFSSAPS 1ere inclusion Stop inclusion Analyse intermédiaire

9 BZA2 Phase III Objectifs: 18 FDG vs 123 I-BZA2 Patients. 8 centres Après inclusion les patients sont classés en deux groupes: M1: métastases. M0: pas de métastases. Imagerie. 123I-BZA 2: 2 Mbq/kg, imagerie à 4h +/- TEMP/TDM. 18FDG: classique. Evaluation des performance. (VP, V, FP, F). Suivi clinique sur 6 mois Biopsies et étude de la pigmentation. -> 186 patients

10 BZA2 Phase III Patients: 87 inclusions Lors de l inclusion : 52% (45/87) patients M+ ombre de lésions métastatiques= 74 Per patients based analysis 18F-FDG-PET/CT 123I-BZA2 Se [95% CI] 0.87 [0.76,0.98] 0.39 [0.23,0.55] Sp [95% CI] 0.78 [0.64,0.91] 0.94 [0.79,0.99] Per lesions based analysis 18F-FDG-PET/CT 123I-BZA [0.71,0.88] 0.23 [0.13,0.33] 0.54 [0.44,0.63] 0.86 [0.79,0.93]

11 BZA2 Phase III Biopsies: analyse. =25. Site de prélèvement: poumon (n=5), partie molle (n=6), ganglion (n=10), foie (n=1),peau (n=2), surrénale (n=1). Biopsies: résultats 5 bénins. 20 métastases de mélanome 55 % (11/20) sont non pigmentées. 45 % (9/20) sont pigmentées. Pigmentation vs fixation 123 I-BZA2. 70% (7/10) des biopsies non pigmentées ne fixent pas l 123 I-BZA2. 30% (3/10) des biopsies non pigmentées présentent une fixation faible en 123 I-BZA2. 75% (6/8) des biopsies pigmentées présentent une fixation intense en 123 I-BZA2. Performance de l 123 I-BZA2 pour le diagnostic de métastases pigmentées de mélanome. Se= 75%. Sp=70%.

12 BZA2 Phase III

13 BZA2 Phase III Pigmentée Coronal View Anterior View on Pigmentée Cachin F et al, J ucl Med 2014, Jan;55(1):15-22.

14 -> Intérêt thérapeutique?

15 Thérapie vectorisée du mélanome: ICF Images Scintigraphiques (gamma-imager) 1h 3h 6h 24h 48h 72 ude métabolique: au niveau tumoral, majoritairement la molécule inchangée traitement des métastases mélanine positive (1 patient sur 2). Chezal JM et al, J Med Chem, 2008, Labarre P et al, ucl Med Biol, 2008 Denoyer D et al, J Chromato B, 2008 Brevet WO

16 udes dosimétriques précliniques En vue du transfert clinique : estimation de la dose absorbée aux organes de l [ 131 I] ICF01012 chez l animal non rongeur Estimation de la dose absorbée chez le non rongeur = lapin sain Extrapolation des résultats obtenus chez l homme Estimation de la dose absorbée rétinienne chez l homme Estimation de la dose absorbée tumorale chez l homme 16

17 Résultats : bio distribution par imagerie C.Valla et coll, ucl Med

18 Modèle géométrique de l œil Autoradiographie digitale quantitative I. Aravind Menon and al. Journal of Ocular Pharmacology. Vol 8, umber 1,

19 Modèle géométrique de l œil RPE = couche pigmentaire rétinienne RPE D = Ã x iode

20 Dosimétrie de l ICF01012 chez le lapin Valla C et al. ucl Med (résumé) Dose Absorbée pour 37 MBq injectés (Gray) Prélèvement LAPI Imagerie Foie EXTRAPOLATIO A L OMME Dose Absorbée pour 37 MBq injectés (Gray) 8,1 x 10-3 Rein ,56 x 10-3 Œil ,17 Tumeur 0,52

21 Thérapie vectorisée du mélanome: phase I -> Phase I (AP ICa 2012 translationnel research; dont pour la phase I) Evaluation de la DLT. Design. Screening des patients «melanine positive» par une injection «faible dose» (245 MBq) de ICF patients traités par 3 paliers de DOSES (740 MBq, 2220 MBq, 3700 MBq). Evaluation de la toxicité ++++ Ophtalmologie. Cataracte, choroïdite, cécité. Dosimétrie. Faisabilité: dosimétrie personnalisée (physique médicale et LPC) ->Résultats ->2016.

22 131 I-BA52: Expérience allemande

23 131 I-BA52 POUMO Œil

24 131 I-BA52 10/26 patients «mélanine positive», fixation homogène. Activité: 3900 MBq ± 2000 [ ] Tolérance: RAS. Problème de marquage (résolu..) 5 patients ont bénéficié d une activité thérapeutique. ( MBq). OS groupe traité : > 2ans. OS groupe non traité : 3 mois Poumon Foie Rein Œil Corps ciliaire. Choroïde. Rétine Dosimétrie Gy/GBq Gy/5GBq Méta

25 Projet structurel: filière traceur: CIRME UMR 990 conception Validation préclinique Radiopharmacie expérimentale CJP-CU-Cyclopharma Diagnostic TEP* SPECT Thérapie RT métabolique Phase I Centre de Phase I/II Radiopharmaceutiques CIRME

26 Centre d Innovations et de Recherche en Médecine ucléaire d Auvergne. Financement 1,2M

27 UMR Inserm 990 Médecine ucléaire Recherche Clinique CU et CJP Remerciements

28 Remerciements Centre Jean Perrin : Clémence VALLA, Elodie JOUBERTO; Corinne MILLIARDET Inserm UMR 990 : Jean Michel CEZAL; Elisabeth MIOT-OIRAULT; Françoise DEGOUL; Béatrice DIRAT; Philippe AUZELOUX Laboratoire de Physique Corpusculaire LPC : Lydia MAIGE; Yann PERROT Institut ational Du Cancer (ICA) Direction Régionale de l offre de soins (DGOS) Cyclopharma 28