Influence de la masse antigénique et du polymorphisme FCGR3A-158V/F sur la pharmacocinétique du rituximab dans la leucémie lymphoïde chronique

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Léon Dupuis
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1 Influence de la masse antigénique et du polymorphisme FCGR3A-58V/F sur la pharmacocinétique du rituximab dans la leucémie lymphoïde chronique Mira Tout CNRS UMR 7292 Génétique, Immunothérapie, Chimie et Cancer (Tours) Equipe Anticorps, Récepteurs Fc et Réponses cliniques

2 Rituximab Cq C4b C2a A Cytotoxicité dépendante du complément (CDC) C3b C2aC4b C5 C5b-C8 C3 convertase MAC convertase Polymères C9 Anticorps monoclonal chimérique anti-cd20 Indiqué dans les hémopathies à LB Leucémie lymphoïde chronique Lymphome non-hodgkinien CD20 Cellule B C Apoptose CD20 FcγR Rituximab B Cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC) Cellule effectrice

3 Conc (mg/l) Volume tumoral (log-luminescence) PK rituximab et masse antigénique/tumorale Lymphome bas grade (Berinstein et al. Ann Oncol 998) Relation inverse concentrations rituximab - masse tumorale / nb LB Hypothèse : Volume tumoral Exposition au rituximab Effet clinique Concentration (mg/l) Souris xénogreffées de lymphome hcd Temps (jours) Temps (j) Volume tumoral (log-luminescence) Daydé et al. Blood 2009 Pharmacoci Volume tum Etude de l influence de la quantité d antigène cible : essentielle dans la compréhension de variabilité PK du rituximab

4 l Overall Survival Overall Overall Survival Survival Overall Survival Overall Progression-Free Survival Survival Conc. rituximab (mg/l) Progression-Free Progression-Free Survival Progression-Free Survival Survival Surv Progression-Free Survival Volume tumoral métabolique (TMTV 0 ) Temps (semaines) Lymphome diffus à grandes cellules B 0.8 (DLBCL) 0.8 R 2 = 0.4 P = 8.x0-4 cm3 00 cm3 500 cm cm3 Régression logistique Modèles de Cox AUC AUC,cutoff =9400mg.h/L A P =.0 P = A 0.2 P = AUC 0.4 < 9400 mg.h/l 0.80 AUC 9400 mg.h/l 0.4 AUC 9400 mg.h/l AUC < 9400 mg.h/l AUC < 9400 mg.h/l mg.h/l 0 AUC mg.h/l AUCTime 9400 (months) mg.h/l No. at risk 0.4 AUC < 9400 mg.h/l AUC < AUC mg.h/l AUC Time (months) Time (months) No. at risk No. AUC at risk B A < 9400 mg.h/l AUC < AUC 53 AUC < mg.h/l Time (months) No. at risk AUC 9400 AUC P = P 0 3 AUC < AUC B B Time (months) No. at Brisk P =.006 P = AUC < AUC P = AUC 9400 mg.h/l 0.8 B 0.2 AUC 0.2 < 9400 mg.h/l P = AUC0.4 < 9400 mg.h/l AUC < 9400 mg.h/l AUC mg.h/l AUC 9400 mg.h/l AUC < 9400 mg.h/l AUC < mg.h/l AUC mg.h/l AUCTime 9400 (months) mg.h/l Time (months) No. at risk 0.4 No. AUC at risk < 9400 mg.h/l AUC < AUC 53 AUC < mg.h/l AUC AUC Time (months) Time (months) No. at risk No. 0 AUC at risk B < 9400 mg.h/l AUC < AUC 53 AUC < mg.h/l Time 4535 (months) AUC No. at 9400 risk AUC P 0 3= AUC < AUC Time (months) P =

5 Etude CLL 200 FMP (GOELAMS, GCFLLC/MW) R-dense arm Untreated CLL FIT patient No del 7p R R R R FC-R* D0 D D8 D5 D22 FC-R FC-R FC-R FC-R FC-R Standard arm FC-R* FC-R FC-R FC-R FC-R FC-R R Rituximab 500 mg R FC-R Rituximab 2000 mg Rituximab 500 mg/m 2 D * 375 mg/m 2 for D C standard arm Fludarabine Cyclophosphamide Concentrations de rituximab pics + résiduelles à chaque cycle + M9 + M2 (ELISA) CT scan corps entier avec mesures des 6 lésions les plus larges

6 Analyse pharmacocinétique Approche de population (Monolix ) N = 8 pts Modèle PK : FCR Dense FCR Dose (IV) Périphérique (V 2 ) Q Central (V ) CL + k deg k in Progéniteur k tr k tr k tr k tr k out 2 3 Circulation (latent, L)

7 Conc (mg/l) Analyse pharmacocinétique Approche de population (Monolix ) N = 8 pts Modèle PK : P = Dose (IV) Périphérique (V 2 ) Q Central (V ) CL 250 k in Progéniteur + k deg k tr k tr k tr k tr k out 2 3 Circulation (latent, L) CD20 cir min CD20 cir med CD20 cir max Time (days)

Polymorphisme FCGR3A-58V/F Lymphome folliculaire (ttt : Rituximab) Leucémie lymphoïde chronique (Etude CLL 200 FMP, bras dense) Cellule effectrice FcγRIIIA Réponse clinique 2M : P =.

8 Polymorphisme FCGR3A-58V/F Lymphome folliculaire (ttt : Rituximab) Leucémie lymphoïde chronique (Etude CLL 200 FMP, bras dense) Cellule effectrice FcγRIIIA Réponse clinique 2M : P =.03 Réponse biologique : P =.04 FF Rituximab Polymorphisme FCGR3A-58V/F CD20 Cellule B Affinité pour IgG humaines : V > F (Koene et al. Blood 997) VV VV Fx Fx VF VV <90% >90% Lymphocyte depletion after prephase Cartron et al. Blood 2002 Gagez et al. Blood Cancer J 206

9 Conc (mg/l) Polymorphisme FCGR3A-58V/F Dose (IV) Périphérique (V 2 ) Q Central (V ) CL + k deg k in Progéniteur k tr k tr k tr k tr k out 2 3 Circulation (latent, L) P = F carriers VV Time (days)

10 Pas de différence significative dans la réponse/survie entre les 2 bras Répondeurs (A) P =.64 P =.3 P =.82 Non-répondeurs (B) (A) (A) (B) (B) Bras standard Bras dense Bras standard Analyse réponse, survie (Régression logistique, Modèles de Cox) (C) (C) (C) P = 5x0-7 (D) (D) (D) P = 4x0-7 AUC 0-2M AUC 0-2M AUC 0-2M mg.j/l mg.j/l AUC AUC 0-2M AUC> 0-2M 0-2M > mg.j/l mg.j/l mg.j/l AUC 0-2M > mg.j/l AUC 0-2M AUC 0-2M mg.j/l mg.j/l AUC AUC 0-2M AUC> 0-2M 2690 > 2690 mg.j/l mg.j/l 0-2M 2690 mg.j/l AUC 0-2M > 2690 mg.j/l

11 Conclusion Influence masse antigénique et polymorphisme FCGR3A-58V/F sur PK rituximab dans la leucémie lymphoïde chronique CD20 cir Génotype VV Elimination du rituximab médiée par la cible («consommation») Pas d intérêt démontré pour l intensification systématique de la dose Probable intérêt de l individualisation de la dose

12 Merci de votre attention Remerciements CNRS UMR 7292 GICC, Tours Gilles Paintaud David Ternant Nicolas Azzopardi CHU Montpellier Guillaume Cartron Anne-Laure Gagez

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